Cuadernos de Hematología 2008 - leucemiaylinfoma.com · Dra. Gabriela Rodríguez Macías...

Cuadernos de Hematología 2008Directores:

Dr. José María Fernández-Rañada

Servicio de HematologíaHospital QuirónMadrid

Dr. Adrián Alegre Amor

Servicio de HematologíaHospital Universitario de la PrincesaMadrid

Actividad Acreditadapor la Comisión de

Formación Continuada

0,7 Créditos

Mód

ulo 3

Con el aval de:

Índice

Editor asociado:

Dr. Antonio Escudero Soto

Servicio de Hematología y HemoterapiaHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Cuadern

os

de

Hem

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logía

Mód

ulo 3

Indicaciones actuales del trasplante alogénico en LeucemiaAguda Mieloblástica (LAM)

Dra. Gabriela Rodríguez Macías

Indicaciones actuales del trasplante alogénico en LeucemiaAguda Promielocítica

Dr. Jorge Gayoso Cruz

Indicaciones actuales del trasplante alogénico en LeucemiaLinfoide Aguda

Dr. Javier Anguita Velasco y Dra. Ana Pérez Corral

Indicaciones del trasplante alogénico en Leucemia MieloideCrónica en la era del imatinib

Dr. Santiago Osorio Prendes

Indicaciones actuales del trasplante alogénico en LeucemiaLinfoide Crónica

Dr. David Serrano Simonneau

ISBN: 978-84-691-7039-7

DL:

Indicaciones actuales deltrasplante alogénico en

LeucemiaAgudaMieloblástica (LAM)

Cuadernos

deHem

atología Dra. Gabriela Rodríguez Macías

Servicio de Hematología yHemoterapia

Hospital General UniversitarioGregorio Marañón. Madrid

I

El reconocimiento del valor pronóstico de la citogenética ha sido elmayor avance en el tratamiento individualizado, adaptado a lascaracterísticas de la enfermedad, en el paciente con diagnóstico deLAM.

Es imprescindible realizar una estimación del riesgo, para decidir laindicación de un trasplante en pacientes con LMA. No sólo los facto-res de riesgo asociados a la LMA, sino también los factores de ries-go que determinan la mortalidad no relacionada con la recaída.

Pacientes con riesgo intermedio o alto son candidatos a trasplante alo-génico de hermano HLA idéntico en 1.ª RC (en especial en pacientesjóvenes <40 años). Sin embargo, el TPH de DNE debe indicarse cuan-do el riesgo de la mortalidad no relacionada con la recaída, estimadaen función de la edad, comorbilidad y diferencias HLA, no sea superioral 25% en LAM de riesgo intermedio y 30-35% en alto riesgo.

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) Resumen

Los pacientes en 2.ª RC, presentan un muy alto riesgo de recaída,siendo candidatos a trasplante de donantes alternativos: TSCU,TDNE, haploidéntico, en caso de no disponer de donante familiar.

El uso de RIC se asocia a disminución de la mortalidad no relaciona-da con la recaída, especialmente en pacientes mayores y en aquelloscon comorbilidad elevada, pero también se asocia con mayor riesgode recaída. El uso de RIC vs. QT convencional está siendo actual-mente estudiado en pacientes mayores con LMA.

Indicacionesactualesdeltrasplantealogénico

enLeucem

iaAguda

Mieloblástica

(LAM

)

Leucemia Aguda Mieloblástica(LMA). Introducción

La Leucemia Aguda Mieloblástica(LMA) es una enfermedad clonal delos progenitores hematopoyéticos,con pérdida de la capacidad de dife-renciación normal y de respuesta alos reguladores de la proliferación,dando lugar a un grupo heterogéneode entidades con variaciones en lapatogenia molecular, manifestacionesclínicas y respuesta al tratamiento.Los progresos en los últimos 40 añosen el conocimiento de la patogeniade la LAM han dado lugar a mejorasen su tratamiento. Aunque la supervi-vencia global ha aumentado en lospacientes jóvenes (<60 años), losresultados en pacientes >60 años,siguen siendo desalentadores.

Es la leucemia más común en el adul-to, con un aumento exponencial conla edad: incidencia anual de 2,4 x100.000 habitantes hasta los 60

años, alcanzando una incidencia dehasta 16-18 x 100.000 a partir de los70 años 1,4. La edad media de presen-tación está en torno a los 65-68 años.Los principales datos y estudios sonreferidos a los adultos menores de 60(18-60 años), por ser los pacientesque habitualmente son candidatos atratamiento intensivo, y en la actuali-dad en los que se indica el trasplante.

Los signos y síntomas clínicos presen-tes al diagnóstico son inespecíficos ymuy variados, en general directamen-te relacionados con la infiltración leu-cémica de la médula ósea y la citope-nia secundaria, así como clínica, enrelación con posible infiltración leucé-mica de tejidos (hígado, bazo, SistemaNervioso Central, piel o ganglionar).

La clasificación más común de laLAM ha sido la establecida por laFAB (French-American-British) en1976 (tabla I) 2 en base a las caracte-

1

Cuadernos de Hematología - 2008

Tabla I

Clasificación Leucemia Aguda Mieloblástica (FAB-1976)

M0 LMA mínimamente diferenciada 2-3%

M1 LAM sin maduración 15-20%

M2 LAM con maduración de granulocitos 25-30%

M3 Leucemia Aguda Promielocítica* 5-10%

M4 Leucemia Aguda MielomonocíticaM4e:LA Mielomonocítica con eosinofilia

20%5-10%

M5LLeeuucceemmiiaa AAgguuddaa MMoonnoobblláássttiiccaaLeucemia Aguda Monoblástica (M5a)Leucemia Monocítica Aguda (M5b)

2-9%

M6LLeeuucceemmiiaa AAgguuddaa EErriittrrooiiddeeEritroleucemia (M6a), Leucemia Eritroide (M6b) 3-5%

M7 LLeeuucceemmiiaa AAgguuddaa MMeeggaaccaarriioobblláássttiiccaa 5%

2

Indicaciones actuales del trasplante alogénico enLeucemia Aguda Mieloblástica (LAM)


rísticas morfológicas y grado de dife-renciación de las células leucémicas(mieloblastos) en sangre periférica (SP)y médula ósea (MO). Posteriormente,la WHO (World Health OrganizationClassification of Tumours) estableceuna nueva clasificación 3 que integralas características morfológicas, inmu-nofenotípicas, genéticas y clínicas,con la intención de definir entidadesbiológicas más homogéneas y conposible relevancia clínica (tabla II).

En la última década, la validación delas alteraciones citogenéticas 5 pre-sentes al diagnóstico como el mayor

factor pronóstico predictor del riesgoasociado a la enfermedad ha permiti-do establecer el riesgo individual,estratificando los pacientes en 3grandes grupos (tabla III), basándoseen la citogenética, biología moleculary respuesta a la quimioterapia (QT) deinducción. La dificultad de usar lacitogenética radica en que la mayoríade los pacientes están incluidos en elriesgo intermedio (hasta un 40-50%tienen un cariotipo normal), resultan-do un grupo muy heterogéneo. Lainclusión de nuevos marcadoresmoleculares está definiendo nuevasentidades biológicas, tanto de buen

Tabla II

Clasificación WHO

LAM con alteraciones genéticas recurrentes

LAM con t(8;21) (q22;q22)(AML1/ETO)LAM con eosinofilia en MO inv(16)(p13q22) ó t(16;16)(p13;q22)(CBFb/MYH11)LAP (LAM con t(15,17)(q22,q12)(PML/RAR&) y variantesLAM con alteración 11q23 (MLL)

LAM con displasia multilineal

Secundaria a SMD o SMD/SMPSin antecedente de SMD

LAM y SMD secundarios a tratamiento

Secundaria a agentes alquilantesSecundaria a inhibidores de topoisomerasa IIOtros tipos

LAM no incluida en otras categorías

LAM mínimamente diferenciadaLAM sin maduraciónLAM con maduraciónLA mielomonocíticaLA monoblástica y LA monocíiticaLA eritroideLA megacarioblásticaLA basofílicaPanmielosis aguda con mielofibrosisSarcoma mieloide

pronóstico como son la presencia demutaciones en genes como NPM1 oCEBPA, como del mal pronóstico:mutación o sobreexpresión de genesFLT3-ITD, WT1, c-KIT, ERG, MLL,EVT1, BAALC 9,10.

El primer objetivo en el tratamiento dela LMA es alcanzar la remisión com-pleta (RC). Los esquemas de quimio-terapia de inducción para pacientesmenores de 60 años, basados en lacombinación de una antraciclina(daunorubicina o idarubicina) y citara-bina (Ara-C), no han variado práctica-mente en los últimos años, adminis-trándose habitualmente un ciclo ini-cial para inducir a la remisión, y pos-teriormente un 2.º ciclo de consolida-ción con intención de erradicar laenfermedad mínima residual (EMR).Hasta un 60-80% de los adultosalcanzan de esta forma RC 4, perouna vez alcanzada la RC, es necesa-rio la utilización de quimioterapiaintensiva para prevenir la recaída,

planteándose un 2.º objetivo: prolon-gar la supervivencia libre de enferme-dad (SLE) y/o curación.

Tanto altas dosis de QT, trasplanteautólogo o alogénico son opcionesposibles como tratamiento de conso-lidación en la LAM, con una mayorprolongación de la SLE en el caso deltrasplante alogénico, cuando secompara con las otras dos opcionesen 1.ª RC. La toxicidad a corto y largoplazo, del alotrasplante, supone unaalta mortalidad no relacionada con larecaída, comprometiendo el beneficiode reducir la incidencia de recaída,por lo que el aumento de la SLE nose traduce en un aumento de lasupervivencia global.

Los factores que condicionan el trata-miento con quimioterapia o trasplantede progenitores hematopoyéticosson: disponibilidad o no de donante,las características de la LMA, edad ycomorbilidad del paciente (PS).

3


Tabla III

Grupos de riesgo en base a la citogenética

Riesgo Frecuencia SLE 5 años Recaída

BajoCBF t(8;21)Inv16t(16;16)

70% 33%

Intermedio

Normal/no metafases Alteraciones no incluidas en bajo y alto riesgo+8t (9;11)

48% 50%

Alto

Cariotipo complejo-5,-7,5q-,7q-Alteraciones 11q23Inv3t(3;3), t(6;9),t(9;22

15% 78%

4



Quimioterapia a altas dosis en LAM

La quimioterapia en altas dosis concitarabina 3 g/m2/12 horas x 6 dosis,ha demostrado ser efectiva como tra-tamiento de consolidación en pacien-tes que alcanzan RC12,13. La SLE es del44% a los 4 años, sin tener en cuentael grupo de riesgo, con un 5% de mor-talidad relacionada con el tratamiento yun 12% de toxicidad neurológica. Pos-teriores análisis han demostrado lossiguientes resultados en función delgrupo de riesgo13:

• Bajo riesgo: SLE 60%.• Riego intermedio: SLE 30%.• Alto riesgo: SLE 12%.

Trasplante autólogo (auto-TPH) enLMA

Los datos disponibles del tratamientode consolidación con auto-TPH,sugieren que los mejores resultados(en términos de menor incidencia derecaída) se obtienen cuando la colec-ta se realiza tras 2 ó 3 ciclos de QT4,13.

Ventajas del auto-TPH:• No necesidad de disponer dedonante.

• Evita complicaciones como laenfermedad de injerto contra elhuésped.

• Periodo de convalecencia máscorto y simple.

• Reconstitución inmunológica másrápida y completa.

Desventajas del auto-TPH:• La incidencia de recaída mayor,en probable relación con la pér-

dida del efecto inmunológicoque ofrece el trasplante alogéni-co (injerto contra leucemia) y laposible contaminación del injer-to por células leucémicas.

• Posibilidad de colecta insuficiente.• Resultados mínimos en lospacientes con LAM de alto riesgo.

Los resultados han sido constantesen los últimos 10 años, con una dis-minución de la mortalidad relaciona-da con el trasplante, en relación conlas mejoras en el tratamiento desoporte. La SLE es del 40-50% a los3 años 4.

El auto-TPH puede además conse-guir una duradera 2.ª RC hasta en un25-30% de pacientes que recaen yalcanzan una 2.ª RC.

¿Qué porcentaje de pacientestienen la posibilidad de recibir unauto-TPH?

En general no más del 50-60% de lospacientes que son inicialmente inclui-dos en programa de auto-TPH sonrealmente trasplantados, debido fun-damentalmente a recaída precoz ocolecta insuficiente.

Actualmente el auto-TPH se restringea pacientes mayores o pacientesjóvenes sin donante.

Trasplante alogénico (alo-TPH) enLMA

El trasplante alogénico (alo-TPH)tiene una gran relevancia en el trata-miento de la LAM. Es considerado

efectivo como tratamiento de conso-lidación en 1.ª RC o posteriores remi-siones, pero la mortalidad relaciona-da con el trasplante (MRT) puedecomprometer su efecto beneficioso,por ello debe indicarse en pacientescon un alto riesgo de recaída.

El efecto inmunoterápico ofrecido porel alo-TPH (alo-reactividad: reactivi-dad injerto contra leucemia) no hasido hasta ahora superado por otrotratamiento que en RC ofrezca tanfuerte efecto antileucémico 7.

Las complicaciones secundarias altrasplante, en relación con la dispari-dad donante-receptor, edad y la toxi-cidad por las altas dosis de quimio-terapia (QT) y/o radioterapia (RT),suponen un alto precio en términosde morbi-mortalidad. Como resulta-do el alo-TPH produce sólo unaganancia limitada de SG a pesar dereducir el riesgo de recaída, por elloidentificar los pacientes con LAMque se benefician del alo-TPH es unanecesidad.

Factores pronósticos quecondicionan el tratamientoLa LAM en pacientes adultos jóvenes<60 años (18-60 años) puede pre-sentarse como:

• LAM de novo (sin antecedentesprevios), con posterior estratifi-cación según características enuno de los 3 grupos de riesgo.

• LAM secundaria (antecedentehematológico previo o trata-miento QT) que directamente seclasifica dentro del grupo de altoriesgo*.

Establecer los factores pronósticosque ayuden a determinar el riesgo decada paciente es la mejor forma derealizar una indicación de tratamiento.Actualmente la LAM es estratificadaen 3 grandes categorías en base a lacitogenética, marcadores molecularesy respuesta a la QT de inducción (tablaIII). La dificultad que ofrece la utiliza-ción de la citogenética radica en que elgrupo de riesgo intermedio continúasiendo un grupo muy heterogéneo,con pacientes con diferente pronósti-co 9. El estudio molecular continúadefiniendo nuevos grupos biológicos,siendo imprescindible identificar ysituar nuevos factores que ayuden aesclarecer el riesgo en este grupo.

El descubrimiento en los últimos añosde mutaciones adquiridas y alteracio-nes en la expresión de genes en lascélulas leucémicas no sólo ha cam-biado el papel del microscopio en eldiagnóstico sino que también hainfluido en el conocimiento de la posi-ble causa y en el tratamiento aseguir6,9. Las múltiples alteracionesque coexisten en la célula leucémica,reflejan los sucesivos efectos trans-formadores que se acumulan en elclon leucémico, dando lugar a laLMA. Todos estos hallazgos sonimportantes para establecer el signifi-cado pronóstico que tienen las altera-ciones genéticas que progresivamen-te se van identificando e integrar esteconocimiento en las decisiones clíni-cas, dando lugar a algoritmos de tra-


*Los pacientes con LAM secundaria son considera-dos de alto riesgo, excepto aquellos con alteracionescitogenéticas favorables como t(8;21), inv16 13.

5

6



tamiento que incluyan además losmarcadores citogenéticos.

Son múltiples los marcadores molecu-lares hasta ahora identificados, quepor su frecuencia y su posible relevan-cia pronóstica es importante su pro-gresiva integración en la clasificaciónde riesgo leucémico (tabla V). A priorison marcadores de mal pronóstico:

• FLT3-ITD (The FMS-like tyrosine-kinase type 3 gene): 28-33%LAM.

• WT1 (The Wilms tumor gene):10% LAM,

• BAALC (Brain and acute leukae-mia cytoplasmatic gene).

• EVT1 (The ecotropic viral inte-gration site 1 gene).

• MLL (Mixed-lineage leukemiagen) 11q23. 5-11% LAM.

• c-KIT (The Kit protooncogen).En pacientes con Core bindingfactor leukemia (CBF): t (8;21),inv16, t(16;16). 8% LAM.

• ERGE: ETS-related gene. Susobreexpresión confiere mal

pronóstico a pacientes con LMAy cariotipo normal.

Otras alteraciones moleculares (muta-ciones o sobreexpresión de genes)pueden conferir buen pronóstico:

• CEBPA (CCAT/enhancer bin-ding protein family) 4-9%.

• NPM1 (Nucleophosmine gene)25-35 % LAM.

Ver tabla IV.

El papel que ejercen estas alteracio-nes continúa actualmente validándo-se, si bien algunas de ellas, avaladaspor múltiples estudios, comienzan aintegrarse en la clasificación pronósti-ca, tal es el caso de: FLT3-ITD,NPM1, CEBPA y c-KIT 9,10. Su deter-minación puede actualmente influiren nuestra decisión de tratamiento taly como se muestra en la tabla V.

Momento del trasplanteLAM en 1.ª remision completa

En base a la heterogenicidad biológi-ca y clínica de la LAM, confirmadapor el diferente riesgo de recaída en

Tabla IV

Alteraciones genéticas con impacto pronóstico en LAM con cariotipo normal

Alteracion genética Localización Impacto pronóstico

FLT3-ITD 13q12 Desfavorable

ERG overexpression 21q22.3 Desfavorable

BAALC overexpression 8q22.3 Desfavorable

NPM1 mutations 5q35 Favorable

CEBPA mutations 19q13.1 Favorable

los distintos subgrupos, en funciónde la citogenética al diagnóstico, esfundamental, la identificación del ries-go al diagnóstico para tomar unadecisión de tratamiento.

LAM de bajo riesgo

Incluye pacientes con citogenéticafavorable, como Leucemia AgudaPromielocítica (excluida en esta revi-sión por su diferencias clínicas y detratamiento), y pacientes con LAMcon alteración en el CBF (core bin-ding factor leukemia), como son lat(8;21), inv16, t(16;16), que con trata-miento con Ara-C a altas dosis alcan-zan RC hasta en el 93% de loscasos, con una SG y una SLE a los 3años de 58 y 48%, respectivamente.La posibilidad de recaída a los 3 años

es del 19% para la t(8;21) y 48% parala inv16 y t(16,16). La mortalidad rela-cionada con el trasplante (con acon-dicionamiento ablativo) es de un 10-20%. Por esta razón, el alo-TPH noes una indicación rutinaria en estegrupo de pacientes. Debe posponer-se para pacientes de bajo riesgo enrecaída o aquellos que no alcancenRC con QT de inducción.

En 1.ª RC la quimioterapia sola no esinferior al trasplante, pero hay queestar seguros de que el esquemaelegido proporcione al menos unaSLE del 60%.

LAM de intermedio y alto riesgo

Representan la mayoría de los casosde LAM. En los últimos años, el papel

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Tabla V

Clasificación integrada del riesgo

Riesgo Citogenética Alteraciones molecularesRespuesta atratamiento

Bajot(15;17) a

CBF Pos b

Inv(16),t(8;21),t(16;16)

NPM1 positivoCEBPA positivoc-KIT negativo (CBF+)

EMR negativa(post-inducción)

Intermedio

Normal/no metafases+8, t(9;11)Otras anomalías, no incluidasen bajo, alto riesgo

c-KIT positivo (CBF*)CEBPA negativoNPM1 negativo/FLT3 negativo

Alto

Cariotipo complejo (>3)-5,-7, 5q-,7q-Alteraciones del 11q23 c

Inv3t(3;3),t(6;9),t(9;22)

FLT3 (ITD) positivoEn pacientes con LAM concariotipo normal

RC Morfológica (> 1 ciclo)EMR positiva d

(tras consolidación)

a. t(15;17): La Leucemia Aguda Promielocítica por sus características y tratamiento es revisada en un capítuloaparte

b. CBF: Core binding factor leukemiac. 11q23* (excepto cuando se asocia a t[9;11], incluida en riesgo intermedio)d. EMR: Enfermedad mínima residual. Detección por citometría de EMR tras consolidación, confiere mal pronóstico

8



del trasplante en estos 2 grupos seha confirmado, con ensayos clínicos,con diseño similar, en los que lascomparaciones se hacen en base ala disponibilidad o no de donante 11.

LAM de riesgo intermedio (40-50%)El alo-TPH representa la mejor opciónsi dispone de donante familiar HLAidéntico. Cuando no está disponible elauto-TPH es igualmente una opciónposible (si bien esta opción puedemejorar en la medida que lo hagan losresultados del TDNE 11 y TSCU ohaploidéntico), si bien en los pacien-tes <55 años, con posibilidad de Tras-plante en 2.ª RC se pueden tratar conaltas dosis de QT y realizar búsquedade donante en caso de recaída. Enlos pacientes <40 años, con undonante no emparentando 8/8,puede plantearse el TDNE en 1.ª RC.

LAM de alto riesgoPacientes con alteraciones citogené-ticas de alto riesgo o con enfermedadmínima residual por citometría trasQT de consolidación deben ser plani-ficados para trasplante rápidamente,iniciándose de forma precoz búsque-da de donante (en ausencia dedonante familiar). Estos pacientesson candidatos incluso a trasplantealternativo como SCU y haploidénti-co, en caso de no existir DNE, puesrepresenta la única probabilidad desupervivencia.

Por ello la identificación temprana depacientes con alto riesgo es muyimportante, ya que es crucial el tiem-po hasta el trasplante para la supervi-vencia del paciente.

Fracaso tras inducciónUn 20-30% de los pacientes conLAM no alcanzan RC tras 2 ciclos deinducción y/o dosis altas de citarabi-na. Generalmente suelen ser pacien-tes con LAM 2.ª o con alteracionescitogenéticas de alto riesgo. Real-mente no existen estudios quedemuestren el papel del alo-trasplan-te (alo-TPH) en fracaso tras la induc-ción; tan sólo pequeñas series depacientes, con características muyheterogéneas, han sido reportadas,siendo el alo-TPH la única posibilidadcon opción curativa en torno a un30% de pacientes (habitualmenteaquellos con mejor performance sta-tus al trasplante). Son pacientes can-didatos a TDNE o trasplantes alterna-tivos en caso de no disponer dedonante familiar 8.

Ejemplo de estas series es el reporta-do por el CIBMTR, en el que 88pacientes con estas características,presentaban a los 3 años una morta-lidad relacionada con el trasplante44%, con un riesgo de recaída 63% ysupervivencia libre de enfermedad21%.

LAM en recaídaDebido al potente efecto antileucémi-co del trasplante, es el tratamiento deelección para los pacientes con LMAen recaída. Algunos consiguen denuevo alcanzar RC con dosis intensi-vas de quimioterapia. La única opciónpotencialmente curativa, en especialen pacientes jóvenes es el alo-TPH,con una SLE del 30-40%8. Existe evi-dencia de que el alo-TPH puede rea-lizarse con o sin quimioterapia previa,

con resultados similares, si bien, laadministración de quimioterapia pre-via, proporciona un mejor control de laenfermedad y tiempo suficiente paraorganizar el trasplante.

Al igual que en los pacientes conLAM en 1.ª RC, las característicascitogenéticas en la recaída represen-tan el factor pronóstico más impor-tante para alcanzar una 2.ª RC (otrosfactores: edad y duración de la 1.ªremisión). Ver tabla VI.

Tipo de donante/acondicionamientoActualmente existen más 10.000.000de donantes voluntarios con tipajeHLA, en los más de 50 registros inter-nacionales, que aparecen en el BoneMarrow Donors Worlwide (BMDW:www.bmdw.org). Con una alta proba-bilidad (70-80%) de encontrar undonante con identidad HLA-A,-B yDR, para pacientes de raza caucasia-na. La probabilidad de encontrar un

donante idéntico para HLA-A,-B,-C,-DR y –DQ es mucho menor (35-40%).

El riesgo de EICH, fracaso del injertoy mortalidad se incrementa progresi-vamente con el número de diferen-cias HLA. Siendo imprescindible eltipaje de alta resolución para la selec-ción de un donante con no más deuna diferencia alélica (7/8).

Trasplante familiar HLA idénticoEs la referencia estándar para los otrostrasplantes, con confirmada mejoríaen los resultados al inicio de los años90, en comparación con los datosprevios y con evidencia de mejoríacontinua en los últimos años4,13.

Resultados en pacientes trasplanta-dos en 1.ª RC muestran una SLEentre el 45-70%. El registro del EBMTmuestra en los últimos 5-7 años unaSLE de hasta 55-60%. La incidenciade recaída continúa siendo aproxi-

9


Tabla VI

Propuesta de trasplante en adultos con LMA: 2005

Enfermedad Situación clínicaDonantefamiliar

DNE idénticoDiferencia 1 Ag

DNE >1 dif. Autólogo

LMA RC1(Bajo riesgo) OC D NR OC

RC1 (Intermedio-alto riesgo) S OC D S

RC2 S OC D S

RC3/Recaídaincipiente S OC D NR

S: tratamiento estándar o recomendado en pacientes; OC: opción clínica, puede ser realizado tras sopesar ries-go/beneficio; D: en desarrollo, son necesarios ensayos clínicos; NR: no recomendado; DNE: donante no empa-rentado; Ag: antígeno; RC1: 1.ª remisión completa; RC2: 2.ª remisión completa; RC3: 3.ª remisión completa

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madamente un 20-25% para pacien-tes con LAM de riesgo intermedio 4.

Trasplante no relacionado (TDNE)

Múltiples estudios en la actualidadhan demostrado que los resultadosdel TDNE pueden acercarse a los deltrasplante familiar idéntico (en espe-cial en pacientes jóvenes <40 años)11.A ello ha contribuido sin duda la con-tinua mejora en el tipaje HLA, con unamejor selección del donante (a pesarde disminuir el número de posiblesdonantes) ya que el riesgo de EICH,fracaso del injerto y mortalidad seincrementa progresivamente a mayornúmero de diferencias HLA.

Hasta hace poco tiempo, la búsque-da de DNE se limitaba a pacientesjóvenes, en recaída ó 2.ª RC, en losque sólo el mal pronóstico de laenfermedad justificaba la alta mortali-dad relacionada con el trasplante. Enla actualidad, y como consecuenciade la mejora continua en el procedi-miento, dicha mortalidad se ha idoreduciendo y en la última décadaesta modalidad de trasplante es tam-bién ofertada a pacientes en 1.ª RC(alto riesgo), incluso hasta los 55años de edad.

Mientras que el TDNE se asocia auna mayor MRT, el efecto antileucé-mico podría verse también potencia-do como consecuencia de la mayordisparidad HLA con respecto aldonante familiar HLA idéntico 8.

Aunque el tiempo desde el inicio de labúsqueda también se ha acortado

(2-3 meses), en general los pacientescandidatos a trasplante con LAM dis-ponen de un corto espacio de tiempopara su programación, motivo por loque otros trasplantes alternativoscomo la utilización de sangre de cor-dón umbilical (SCU) o trasplanteshaploidénticos van en aumento.

Trasplante de sangre de cordónumbilical (TSCU)

Se han realizado >8.000 trasplantesde cordón en todo el mundo, existien-do claras ventajas, como son: rápidadisponibilidad, ausencia de riesgopara el donante, bajo riesgo de trans-misión de infecciones (CMV), si bienhay que continuar superando las des-ventajas, como son: retraso/fracasodel injerto o reconstitución inmune tar-día y deficiente con múltiples compli-caciones.

Existe una gran tolerancia en lo quese refiere a disparidad HLA, con almenos la misma incidencia y severi-dad de EICH en comparación con elTDNE y un efecto antileucémico tam-bién comparable con éste 17,18. Lacelularidad infundida y el grado dedisparidad HLA son los factoresdeterminantes en el prendimiento, lamortalidad relacionada con la toxici-dad y los resultados del trasplante.

Estudios recientes han demostradoque el impacto negativo de las dife-rencias de tipaje HLA puede parcial-mente compensarse aumentando lacelularidad infundida. La celularidadmínima a infundir para asegurar eléxito del TSCU debe superar las

siguientes cifras: CNT (células nuclea-das totales) 2,5 x 107/kg de peso dereceptor y CD34 1,7 x 105/kg. Actual-mente se trabaja para superar estalimitación de distintas formas: infu-sión de 2 unidades, coinfusión decélulas CD34 haploidénticas dedonante, expansión in vivo e inyec-ción intramedular de los progenitores.El grupo de Wagner (Minnesota) hademostrado que el injerto, la toxicidadrelacionada con el procedimiento ylos resultados tras el trasplante de 2unidades de SCU son comparables altrasplante de una única unidad utili-zando una celularidad adecuada19. Laincidencia de EICH es similar, siendoel riesgo de recaída menor tras eldoble cordón comparado con unaúnica unidad. Como curiosidad, unade las 2 unidades predomina en eltiempo en la mayoría de los pacien-tes, fenómeno todavía desconocido.

La posibilidad de utilizar esquemasde intensidad reducida supone ade-más reducir la MRT, que es aproxi-madamente de un 20%, con unasupervivencia global del 40-50%,cuando la celularidad infundida esaceptable.

Existen múltiples estudios que indi-can que el tipaje de alta resoluciónpodría mejorar los resultados delTSCU.

Se puede decir que el TSCU se con-firma como una opción más de tras-plante con efecto antileucémico ypuede ser considerado en pacientescon LAM candidatos a trasplante, queno dispongan de donante familiar o

DNE, pero queda mucho camino porrecorrer para mejorar los resultados.

Trasplante haploidéntico

Un elevado porcentaje de pacientescon LAM, candidatos a alo-TPH, nodisponen de donante no familiar HLAidéntico, ni SCU compatible, peropueden beneficiarse de un trasplantefamiliar no HLA idéntico.

El grupo italiano de Perugia, conexperiencia en este tipo de trasplan-te, ha obtenido unos resultadosaceptables en pacientes en remisión,que de otra forma no se podríanbeneficiar del TPH, demostrando unaalta incidencia de injerto, con unaincidencia de EICH (grados 3-4) y unaSLE del 40-50%.

El efecto antileucémico se basa tantoen el esquema de acondicionamientocomo del efecto secundario a la alo-reactividad de las células natural killer(NK), en sentido donante contrareceptor. Sus resultados indican queel efecto injerto contra leucemiapuede exacerbarse con donantesfamiliares con diferencias KIR 15.

Otros grupos americanos22 han publi-cado recientemente sus resultados,utilizando altas dosis de ciclofosfami-da postinfusión como profilaxis deEICH y con médula ósea como fuen-te de progenitores hematopoyéticos,con una incidencia aceptable deEICH aguda y crónica.

Tanto el TPH-SCU como el TPHhaploidéntico tienen la ventaja de unarápida disponibilidad.

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Tipo de acondicionamiento/trasplante de intensidad reducida(RIC-T)La intención del esquema de acondi-cionamiento es la erradicación máxi-ma de la enfermedad, con una mor-bilidad aceptable, sin mortalidad aso-ciada al tratamiento y con efectoinmunosupresor suficiente en el casodel trasplante alogénico para prevenirel rechazo del injerto. Existen múlti-ples esquemas de acondicionamien-to en pacientes con LMA, con muypocos estudios randomizados queatribuyan superioridad a un esquemau otro. Puede asociarse QT y RT osólo QT. Los esquemas más utliza-dos como acondicionamiento en laLAM son:

CCyy//TTBBII (ciclofosfamida/radioterapiacorporal total),BBuuCCyy (busulfán/ciclofosfamida) y BBuuxxFFlluu (busulfán/fludarabina) y enfunción de la intensidad clasificar-se como: •• AAccoonnddiicciioonnaammiieennttoo ccoonnvveenncciioo--nnaall//mmiieellooaabbllaattiivvoo

Debe ser el esquema de elec-ción en pacientes jóvenes sincomorbilidad, mientras no exis-tan resultados de ensayos clíni-cos prospectivos controlados.En la actualiadad debe ser eltipo de acondicionamiento ofer-tado a pacientes hasta 40-50años, en los que la MRT debeser baja, en base al índice decomorbilidad.

•• AAccoonnddiicciioonnaammiieennttoo ddee iinntteennssiiddaaddrreedduucciiddaa ((RRIICC))//nnoo mmiieellooaabbllaattiivvooEstos esquemas pueden utili-zarse en trasplante alogénico

con la intención de cambiar elbalance entre el riesgo asociadoa la mortalidad relacionada conel trasplante (MRT) y el riesgode recaída, pudiendo ser oferta-dos a pacientes mayores (edad>50-55 años, con límite supe-rior hasta 65-70 según centros)o con gran comorbilidad. Eldesarrollo de estos esquemasse basa en aprovechar el efectoinmunoterapéutico del injertocontra la leucemia promovidapor las células T y NK deldonante, para erradicar lascélulas leucémicas residuales.Existe evidencia clínica de quela incidencia de recaída enpacientes que no desarrollanenfermedad de injerto contra elhuésped (EICH) es superior aaquellos que desarrollan EICHgrados 2-4 o EICH crónico 21.

Factores de riesgo asociados altrasplante

Son múltiples los factores de riesgoasociados a los resultados del tras-plante, son además sumativos ydeben ser integrados para establecerel riesgo individual del paciente a lahora de indicar el trasplante. De ellosson relevantes: edad, estado y/ogrupo de riesgo de la enfermedad;intervalo diagnóstico al trasplante;compatibilidad HLA. En general, lamortalidad relacionada con el tras-plante aumenta con disminución dela supervivencia en: edad avanzada(progresivamente a partir de los 40años); enfermedad avanzada; mayortiempo desde el diagnóstico hasta la

realización del trasplante; mayor dis-paridad HLA.

Recientemente, el grupo de Seattle14

ha demostrado y validado la impor-tancia de definir índices de comorbili-dad, con capacidad de predecir losresultados en pacientes sometidos atrasplante: The Haematopoietic cellTransplantation (HCT) comorbidityindex (CI: índice de comorbilidad),basándose en el estudio de numero-sas comorbilidades en más de 700pacientes sometidos a trasplante yvalidado en 346 pacientes. Un altoíndice de comorbilidad (>3 ó 4), impli-ca una mortalidad no relacionada conla recaída del 40-43%. Dicho índiceha sido posteriormente validado en 2cohortes de pacientes con diagnósti-co de LAM, trasplantados en 2 cen-tros (Fred Hutchison Cancer Rese-arch Center y MD Anderson CancerCenter), confirmando en ambos queel índice de comorbilidad puede pre-decir la mortalidad no relacionadacon la recaída y demuestra su corre-lación con la edad del trasplante 14,15.

Enfermedad de injerto contrahuésped (EICH)La EICH origina una alta morbimorta-lidad tras el trasplante alogénico.Múltiples factores de riesgo han sidohasta ahora identificados en el des-arrollo de EICH como son: disparidadHLA, edad del donante y del recep-tor, sexo del donante y receptor (asícomo paridad del donante en casode las mujeres), aumento en la dosisde la irradiación corportal total (ICT),intensidad del esquema de acondi-cionamiento, profilaxis de EICH

agudo, enfermedad de base, incom-patibilidad ABO, esplenectomía, expo-sición previa a virus del grupo her-pes, o descontaminación antibióticadel intestino. Pero la mayoría deestos factores de riesgo han sidoidentificados por pequeños grupos yhabitualmente en un solo centro. Elúltimo gran registro que analizó losfactores de riesgo asociados al des-arrollo de EICH en pacientes conLAM o aplasia medular fue llevado acabo por el IBMTS y publicado en1987. Recientemente, el IBMTR(International Blood and MarrowTransplant Research) ha publicado 20

los factores de riesgo asociados aldesarrollo de EICH agudo en 1.960pacientes (con diagnóstico: LAM,LMC; LLA) trasplantados en 260centros internacionales entre 1995 y2002. Los resultados confirmanmuchos de los factores de riesgoconocidos, pero descarta otros pre-viamente identificados, así comoidentifica otros previamente noreportados. Quizás los factores deriesgo puedan estar cambiando enbase a las nuevas técnicas y avan-ces en el trasplante hematopoyético.Estos nuevos datos pueden facilitarla estimación del riesgo individualiza-do y plantear nuevas cuestiones enrelación con la biología del trasplan-te. En este estudio, la incidencia acu-mulada de EICH agudo grados 2-4fue del 35%. En el análisis multiva-riante, los factores de riesgo para eldesarrollo de EICH grados 2-4 quehan resultado significativos son:

• Ciclofosfamida-ICT/busulfán-ciclofosfamida: RR 1,4.

13


14



• Sangre periférica / médula ósea(edad 18-39 años): RR 1,43.

• Edad >40 / edad 18-39 años(receptores de MO): RR 1,44.

• LMC/LMA o LLA: RR 1,35.

• Raza blanca-negra / raza asiáti-ca-hispana: RR 1,54.

• Karnofsky: PS <90/PS 90-100:RR 1,27.

• Serología negativa para CMV enD y R/serología positiva de cual-quiera de los dos: RR 1,20.

Esclarecer los factores de riesgopuede ayudarnos a realizar una apro-ximación individualizada del riesgo de

EICH agudo en cada paciente,pudiendo ser determinante tanto enla selección del donante como en lasmedidas terapéuticas a adoptar.

Son múltiples los factores que deter-minan el éxito de un trasplante y múl-tiples son las áreas que requieren serrevisadas en la LAM del adulto.

Conclusión

El riego leucémico debe estar esta-blecido en todos los pacientes; deforma paralela se debe establecer elriesgo del trasplante, en base a lascaracterísticas del paciente y deldonante.

Bibliografía

1. Löwemberg B, Downing JR, Burnett A et al. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 1999;341:1051-1062.

2. Bennet JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification of the acute leukemias.French-American-Bristish (FAB) co-operative group. British Journal of Haematology 1976;33(4):451-458.

3. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. World Health Organization Classification of neoplasticdiseases of the haematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committeemeeting Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17 (12):3835-3849.

4. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook 5.ª edition (2008).

5. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcomein AML: analysis of 1612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical ResearchCouncil Adult and Children´s Leukemia Working Parties. Blood 1998;92:2322-2333.

6. Lövemberg B. Diagnosis and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia-The Art of Distinction. NEngl J Med 2008;358:1960-62.

7. Cornelissen JJ and Löwemberg B. Role of Allogeneic Stem Cell Transplantation in currentTreatment of Acute myeloid Leukemia. American Society of Hematology Education ProgramBook 2005.

8. Lodewyck T, Cornelissen JJ. Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia:A Risk-Adapted Approach. Blood Rev 2008 Nov 1;22(6):293-302.

9. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al. Clinical relevance of mutations and gene-expressionchanges in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for aprognostically prioritized molecular classification? Blood 2007;109:431-448.

15


10. Renneville A, Roumier C, Biggio V et al. Cooperating gene mutations in acute myeloidleukemia: a review of literature. Leukemia 2008; 22:915-931.

11. Cornelissen JJ et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis ofmyeloablative HLA identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloidleukemia in young and middle aged adults: benefits for whom? Blood 2007;109:3658-66.

12. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR et al. A randomized investigation of high dose versusstandard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreatedacute myeloid leukemia: A Southwest Oncology Group Study. Blood 1996;88:2841-2851.

13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. NCCN 2009(http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/aml.pdf).

14. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Comorbidity and disease status based riskstratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasiareceiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 2007;25:4246-54.

15. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM et al. Hematopoietic cell transplantation-specificcomorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in firstremission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 2007;100:4606-4613.

16. Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M et al. Donor natural killer cell allo recognition of missing selffin haploidetical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challengitspredictive value. Blood 2007;110: 433-40.

17. Rocha V, Labopin M, Sanz G et al. Transplants of umbilical-cord blood or bone marrow fromunrelated donors in adult with acute leukemia. N Engl JMed 2004;35 :2276-85.

18. Laughlin MJ, Eapen M, Rubinstein P et al. Outcomes after transplantation of cord blood orbone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N. Engl J Med 2004; 351: 2265-75.

19. Brunstein CG, Aker KS, Wagner JE. Umbilical cord blood transplantation for myeloidmalignancies. Curr Opin Hematol 2007;14(57):162-9.

20. Hahn T, McCarthy PL, Zhang MJ et al. Risk factors for acute graft versus host disease afterhuman leucocyte antigen identical sibling transplants for adults with leukemia. J Clin Oncol2008;26.

21. Martino R, Caballero MD, Pérez Simón JA et al for the AML and alloPBSCT subcommitteesof the Spanish Group for Haematopoietic Transplantation (GETH) Evidence for a Graft-versus-leukemia effect after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. Blood2002;100:2243-5.

22. Luznik L, O`Donnell PV, Symons HJ et al. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantationfor Hematologic Malignances Using Nonmyeloablative Conditioning and High-dose,Posttransplantation Cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14.641-650.

¿Cuál de las siguientes es una indicación estándar de trasplantealogénico?

Varón 25 años, con LAM-M1, t (16;16), en 1.ª RC, tras induc-ción, con hermana HLA idéntica

Mujer 45 años, LAM-M2 con cariotipo normal, FLT3 negati-vo/NPM negativo, en 1.ª RC, no donante familiar idéntico, conDNE 8/8

Mujer 40 años, LAM-M4 con inv 16, c-KIT positiva, en 1.ª RC,tras inducción y hermano HLA idéntico

Varón 33 años, LAM-M4 con t (8;21), c-KIT negativo, en 1.ª RC,con hermano HLA idéntico

¿Cuál es la probabilidad de recaída tras alo-TPH en pacientes conLAM de riesgo intermedio, tras alcanzar 1.ª RC?

10-15%

25-30%

20-25%

15-20%

¿Cuál de las siguientes cifras se considera en la actualidad la celulari-dad mínima a infundir cuando se utiliza la SCU como fuente de proge-nitores hematopoyéticos para garantizar el éxito del trasplante?

CNT 2,5 x 107 y CD34 1,7 x 105/kg

CNT 2 x 107 y CD34 1,5 x 105/kg

CNT 1,5 x 107 y CD34 1,5 x 105/kg

CNT 1,5 x 107 y CD34 2 x 105/kg

Cuestionario

EvaluaciónIndicaciones actuales del

trasplante alogénico en LeucemiaAguda Mieloblástica (LAM)

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

¿Cuál de los siguientes marcadores moleculares confiere buen pro-nóstico a la LAM con cariotipo normal?

NPM1 negativo

FLT3 positivo

CEBPA positivo

Ninguno de los anteriores

¿Cuál es la probabilidad de encontrar un donante idéntico para HLA-A,-B,-C,-DR y DQ (al ampliar el tipaje de alta resolución)?

45-60%

35-40%

20-30%

60-70%


4a

b

c

d

a

b

c

d

5

CuestionarioRespuestascorrectas:1.c2.c3.a4.c5.b


Leucemia AgudaPromielocítica

Cuadernos

deHem

atología Dr. Jorge Gayoso Cruz



II

La LPA es la LMA de mejor pronóstico en adultos en la actualidad.

El ATRA y el ATO son la base del tratamiento diferenciador en la LPA.

La combinación de ATRA y quimioterapia es la base del tratamientoinicial.

Entre el 5 y el 30% de LPA recaen y precisan tratamiento de rescate.

El ATO es el rescate de los pacientes recaídos tras tratamiento conATRA.

Los pacientes en segunda remisión molecular se benefician de auto-trasplante.

En pacientes con persistencia molecular es preferible el alotrasplante.

Indi

caci

ones

actu

ales

delt

rasp

lant

eal

ogén

ico

enLe

ucem

iaA

guda

Prom

ielo

cític

a

Resumen

En pacientes sin posibilidad de trasplante, las combinaciones deATRA, ATO y nuevos agentes permiten control prolongado de laenfermedad.

Son necesarios estudios prospectivos que definan mejor las estrate-gias de rescate en las fases avanzadas de la LPA.


enLeucem

iaAguda

Promielocítica

Introducción

La Leucemia Aguda Promielocítica(LPA) es un subtipo característicodentro de las leucemias mieloblásti-cas (LMA), con morfología diferencia-da (M3 de la clasificación FAB) y conun marcador genético diferencial: latraslocación recíproca entre los cro-mosomas 15 y 17 ó t(15;17) (q22;q21), que origina el gen de fusiónPML-RARa por la yuxtaposición delgen de la leucemia promielocítica(PML) con el del receptor alfa delácido retinoico (RARa), con excep-cionales variantes como las t(11;17) yt(5;17) 1. Supone el 10-15% de lasLMA del adulto y con frecuencia aso-cia coagulopatía de consumo conmanifestaciones hemorrágicas otrombóticas de las que deriva lamayor parte de su morbimortalidadinicial. Es el paradigma del tratamien-to diferenciador específico en lasLMA desde el descubrimiento delpapel del ácido transretinoico (ATRA)por el grupo de Shangai en la décadade los 80 y posteriormente el papeldel trióxido de arsénico (ATO) desdemediados de los 90. En la historia deltratamiento de la LPA se distinguenasí 4 periodos:1) la era pre-ATRA, desde los años50 a 1985, cuando era conside-rada una enfermedad fatal y seconoció su sensibilidad a la qui-mioterapia, en especial las antra-ciclinas;

2) la introducción del ATRA, desde1985 a finales de los 90, dondese inició y optimizó la incorpora-ción del ATRA en el tratamientodiferenciador de la LPA;

3) la introducción del ATO desdemediados de los 90, y

4) el desarrollo de los esquemas decombinación de ATRA y ATO,junto a nuevos agentes en losúltimos años (gemtuzumab ozo-gamicina, inhibidores de FLT3) 1.

Tratamiento de primera línea enLPA

El tratamiento de inducción de la LPAes altamente eficaz, especialmentecuando se manejan apropiadamentelas complicaciones específicas 2. Elgrupo español PETHEMA ha sidouno de los más activos en el desarro-llo de los esquemas de tratamientoen la LPA, con cuyos esquemas sehan alcanzado excelentes resultados,comparables o superiores a los deotros grupos internacionales (tabla I).El tratamiento de inducción habitualen la LPA consiste en ATRA combi-nado con antraciclinas, con lo que enla actualidad se obtenienen tasas deremisión de la enfermedad en torno al90%, con excepcionales casos derefractariedad y algo menos de un10% de mortalidad tóxica 3,4 derivadade las manifestaciones hemorrági-cas, infecciosas o del síndrome dediferenciación o síndrome del ATRA(tabla II) 5. Tras la inducción, se realizaun tratamiento de consolidaciónadaptado al riesgo en función de lascifras de leucocitos y plaquetas aldiagnóstico (tabla III) donde se suce-den ciclos de quimioterapia conantraciclinas y Ara-C combinadoscon ATRA y posteriormente lospacientes en situación de remisiónmolecular realizan tratamiento de

1


2

Indicaciones actuales del trasplante alogénico enLeucemia Aguda Promielocítica


Tabla I

Resultados del tratamiento de primera línea en LPA(Modificado de Wang ZY, Chen Z. Blood 2008;111(5):2505-15)

Año País Autor n RC% SLE% SG%

2002 EE.UU. Tallman y cols. 350 ATRA 70; DA 73 69 (5a); 29 (5a) 69 (5a); 45 (5a)

2003 Francia Bourgeois y cols. 576 92,5 77-84 (5a)

2002 Italia Avissati y cols. 807 94,3 EFS (n=268): 70 (5a

2004 España Sanz y cols. 426 90 81 (3a, LPA96),90 (3a, LPA99)

2007 Japón Asou y cols. 283 94 68,5 (6a) 83,9 (6a)

2008 España Sanz y cols. 560 91 84 (5a, LPA99) 82 (5a, LPA99)

Grupo de riesgo aldiagnóstico

Bajo Intermedio Alto

Leucocitos <10.000/µl <10.000/µl ≥10.000/µl

Plaquetas ≥40.000/µl <40.000/µl Indiferente

Tabla II

Causas de mortalidad en inducción(Modificado de: De la Serna y cols. Blood 2008;111(7):3395-3402)

Variablessignificativas

Riesgo de muerte eninducción (Odds

Ratio)

Causa de muerte

Hemorragia Infección S. diferenciación

Creatinina elevada 23,8 24,3 - -

Leucocitos ≥10.000/µl 2,2 - - -

Blastos en SP ≥30.000/µl 3,3 4,4 - -

Edad ≥60 años 4,4 - 11,0 -

Sexo varón 2,8 - 5,1 -

Coagulopatía (Sí vs. No), - 3,3 - -

Fiebre (Sí vs. No) - - 3,9 -

ECOG ≥2 - - - 4,5

Albúmina baja - - - 4,1

Tabla III

Estratificación de riesgo en la LPA (Grupo PETHEMA)

RC: indica remisión completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global; EFS: super-vivencia libre de evento; n: número de pacientes; a: años de seguimiento.

mantenimiento alternante con meto-trexato y 6-mercaptopurina combi-nados con ATRA durante un periodode 2 años. Con este esquema elgrupo español PETHEMA acaba depublicar los resultados actualizadosdel protocolo LPA99 en una ampliaserie de 560 pacientes 4, donde latasa de remisión completa fue del91%, la incidencia de recaída a 5años fue del 11% y la supervivencialibre de enfermedad (SLE) alcanzó el84% con un seguimiento medio de65 meses. Estos resultados sonsuperiores a los del estudio previoLPA96 3 y confirman la alta eficaciaantileucémica, baja toxicidad y altogrado de cumplimiento de la estrate-gia ajustada al riesgo propuesta porel grupo 4.

Monitorizacion molecular de laenfermedad residualEn la LPA, el seguimiento molecularmediante técnicas de PCR a tiemporeal (RT-PCR) de PML-RARa es bási-co para predecir y anticipar la recidi-va hematológica. Diferentes series 6-9

han demostrado que la persistenciade PML-RARa por RT-PCR en mues-tras de seguimiento tras completar lafase de consolidación predice la reci-diva de la enfermedad de formainequívoca, no así tras la fase deinducción, donde la persistenciamolecular de la enfermedad no hamostrado trascendencia pronóstica 9.Adicionalmente, el tratamiento pre-coz de las situaciones de persisten-cia o recidiva molecular parece sermejor que tras la recidiva hematológi-ca. Así, en la serie del grupo PETHE-MA 6 sobre 52 casos analizados, el

88% de pacientes tratados en situa-ción de recidiva molecular alcanzaronuna segunda remisión molecular fren-te al 58% de respuestas molecularesde los pacientes tratados tras la reci-diva hematológica y los pacientes tra-tados en remisión molecular tuvieronuna mayor supervivencia global a 5años (64% vs. 24%) y una menorincidencia de recaídas a 5 años (30%vs. 64%) que los tratados en recidivahematológica.

Tratamiento de rescate

Globalmente, alrededor del 20% delos pacientes con LPA van a recaertras una etapa inicial de control de laenfermedad 10. Tras documentar lapersistencia de enfermedad molecu-lar o en las situaciones de recidivahematológica o molecular, el trata-miento de rescate de la LPA se basaen el trióxido de arsénico (ATO), soloo en combinación con ATRA 10,11. Laadministración de un ciclo de induc-ción con ATO induce remisionesmoleculares en el 45-50% de lospacientes, que se amplían al 80-85%tras 1-2 ciclos de consolidación, conbaja toxicidad y menor mielotoxici-dad que con los esquemas de ATRAcon quimioterapia 10. De esta mane-ra, un gran número de pacientes conLPA en recidiva pueden ser rescata-dos para un eventual esquema deintensificación, ya sea con trasplantealogénico o autólogo, en función,respectivamente, de la persistencia ono de enfermedad molecular, por loque desde hace años se considera alATO como un “puente” hacia el tras-plante 11.

3


Papel del trasplante en la LPA:auto vs. alo

El papel del trasplante en la LPA, enespecial el alogénico, ha cambiadodrásticamente en los últimos años12-15

debido a la eficacia de los tratamien-tos de rescate: es discutido en pri-mera remisión y se suele restringir alos pacientes en situación de segun-da remisión o sucesivas. Sólo excep-cionalmente, en pacientes jóvenescon persistencia molecular de laenfermedad tras la fase de consolida-ción y con donante hermano HLAidéntico, se contempla la posibilidadde realizar un trasplante alogénico ensituación de primera remisión. Estehecho deriva de la controversia entrefavorecer el efecto de injerto contraleucemia frente al riesgo de mortali-dad relacionada con el procedimien-to, como ahora vamos a desarrollar.No existen estudios prospectivos quecomparen el trasplante autólogo fren-te al alogénico en LPA, como tampo-co existen series que valoren la efica-cia de los acondicionamientos sub-mieloablativos o “mini-trasplantes”.Un reciente estudio retrospectivoeuropeo 13 compara la evolución delos pacientes que recibieron un tras-plante autólogo o alogénico ensegunda remisión. Entre 122 pacien-tes que recayeron en diferentes ensa-yos, 73 (60%) recibieron un trasplan-te, autólogo en 50 y alogénico en 23.La supervivencia global a 7 años fuemejor en el grupo de trasplante autó-logo frente el alogénico (59,8% vs.51,9%), mientras que las diferenciasen supervivencia libre de recaída ylibre de evento no fueron significati-vas (79,4% vs. 92,3% y 60,6% vs.

52,2%, respectivamente). Esto sedebió fundamentalmente a unamayor mortalidad relacionada con elprocedimiento en el alogénico res-pecto al autólogo (39% vs. 6%). Lospacientes no trasplantados alcanza-ron supervivencias libres de recaída,evento y global a 7 años (38, 30,4 y39,5%, respectivamente) inferiores aambos grupos de trasplante, con loque se concluye en este trabajo queel trasplante autólogo es muy eficazen LPA si se realiza en remisión mole-cular y el alogénico produce pocasrecaídas pero se acompaña demayor toxicidad. La mayor seriepublicada es un estudio retrospectivodel EBMT 14 donde se analizan losresultados de 624 casos de LPA tras-plantados después de 1993 en pri-mera o segunda remisión completacon auto o alotrasplante. En primeraremisión, la SLE alcanzó el 69% parael trasplante autólogo y el 68% parael trasplante alogénico, compensán-dose una mayor incidencia de recaí-das tras el autólogo (21% vs. 12%)con la mayor mortalidad relacionadacon el alogénico (10% vs. 20). Ensegunda remisión, la SLE fue del51% para el autólogo frente al 59%del alogénico. Entre los autólogos enprimera remisión, la mayor incidenciade recaídas se asoció a un menortiempo entre el diagnóstico y el tras-plante (<7,6 meses) y la mortalidadse incrementó entre los pacientesmayores (>47 años), mientras que enlos realizados en segunda remisión,un mayor tiempo entre el diagnósticoy el trasplante (>18 meses) se asociócon mejor SLE y menor incidencia derecaídas. En los alogénicos en prime-

4



ra remisión, los pacientes jóvenes(<33 años) tuvieron una mejor SLE(78%) y una menor mortalidad relacio-nada con el trasplante (10%), mien-tras que en los casos trasplantadosen segunda remisión el uso de sangreperiférica se asoció a menor mortali-dad relacionada con el procedimientoy las mujeres como receptoras, lasparejas mujer donante-paciente varóny los casos trasplantados antes de1997 se asociaron con menor inci-dencia de recaídas14. Otros grupos,como el de Nagoya, han revisadorecientemente su casuística de formaretrospectiva en pacientes trasplanta-dos en segunda o tercera remisión,tratando de comparar los resultadosdel autotrasplante con el alotrasplan-te15. Entre los 28 casos analizados (15autólogos y 13 alogénicos), la SLE alos 4 años alcanzó el 69% en losautólogos frente al 46% en los alogé-nicos, con supervivencia global tam-bién favorable al autólogo (75,8% vs.46,2%) aunque las diferencias noresultaron significativas debido a locorta de la serie. Finalmente, cabe

destacar el papel del trasplante alogé-nico en los pacientes pediátricos, enlos que diferentes grupos 16,17 reco-miendan su realización en segundaremisión debido a la baja toxicidad yeficacia a largo plazo en el control dela enfermedad.

Las recomendaciones más actualespublicadas 18,19 contemplan incluso laposibilidad de administrar tratamien-tos de rescate sucesivos (ATO, gem-tuzumab ozogamicina o combinacio-nes) en aquellos casos que no dis-pongan de un donante, no alcancenuna remisión molecular previa a lacolecta de progenitores o en pacien-tes no candidatos a trasplante. Sinembargo, la opción de un trasplanteautólogo en situación de remisiónmolecular constituye una posibilidadaccesible a gran número de pacien-tes con baja toxicidad. En este con-texto se hacen necesarios estudiosprospectivos que comparen la efica-cia y resultados de estas distintasestrategias en el manejo de las fasesavanzadas de la LPA.

5


Tabla IV

Recomendaciones de tratamiento en LPA en recaída

INDUCCIÓN: ATO (0,15 mg/kg/día hasta RC ó 50 días)

CONSOLIDACIÓN: 1-2 ciclos ATO (0,15 mg/kg/día, días 1-5 x 5 semanas)

TRAS CONSOLIDACIÓN:

• Si PCR negativo y elegible para TPH: auto o alotrasplante

• Si PCR negativo y no elegible para TPH: ATO + ATRA

• Si PCR positivo y donante disponible: alotrasplante (familiar o DNE)

• Si PCR positivo y no elegible para TPH: ATO + ATRA o ensayo (gemtuzumab ozogamicina, inhibidoresde FLT3)

ConclusionesEn los últimos 20 años, la LPA hapasado a ser la leucemia aguda demejor pronóstico en los adultos conla introducción sucesiva del ATRA y elATO en los tratamientos de induc-ción, consolidación y rescate. La altaeficacia de estos agentes ha coloca-do al trasplante como una herramien-ta terapéutica a emplear en etapas

avanzadas de la enfermedad, habi-tualmente en una minoría de pacien-tes respecto a otras LMA. El desarro-llo de esquemas de combinación ynuevos agentes (gemtuzumab ozo-gamicina, inhibidores de FLT3) eneste contexto hace necesario realizarestudios prospectivos que comparenla eficacia y resultados de las diferen-tes estrategias.

6



Bibliografía

1. Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood2008;111(5):2505-15.

2. MA Sanz, MS Tallman and F Lo-Coco. Tricks of the trade for the appropiate management ofnewly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 2005;105(8):3019-3024.

3. Sanz MA, Martín G, González M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocyticleukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenterstudy by the PETHEMA group. Blood 2004;103(4):1237-43.

4. Sanz MA, Montesinos P, Vellenga E et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocyticleukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcomeof the LPA99 multicenter study by the PETHEMA Group. Blood 2008;112(8):3130-4.

5. de la Serna J, Montesinos P, Vellenga E et al. Causes and prognostic factors of remissioninduction failures of patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoicacid and idarubicine. Blood 2008;111(7):3395-3402.

6. Esteve J, Escoda L, Martín G et al. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemiafailing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-basedchemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): Benefit of an early intervention.Leukemia 2007;21:446-452.

7. Grimwade D, Lo Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of moleculardiagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloidleukemia. Leukemia 2002;16(10):1959-73.

8. Grimwade D. The significance of minimal residual disease in patients with t(15;17). Best PractRes Clin Haematol 2002;15(1):137-58.

9. Santamaría C, Chillón MC, Fernández C et al. Using quantification of the PML-RARalphatranscript to stratify the risk of relapse in patients with acute promyelocytic leukemia.Haematologica 2007;92(3):315-22.

10. Sanz MA, Fenaux P, Lo Coco F. European APL Group of Experts. Arsenic trioxide in thetreatment of acute promyelocytic leukemia. A review of current evidence. Haematologica2005;90(9):1231-5.

11. Leoni F, Gianfaldoni G, Annunziata M, Fanci R, Ciolli S, Nozzoli C, Ferrara F. Arsenic trioxidetherapy for relapsed acute promyelocytic leukemia: a bridge to transplantation. Haematologica2002;87(5):485-9.

7


12. Nabhan C, Mehta J, Tallman MS. The role of bone marrow transplantation in acutepromyelocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 2001;28(3):219-26.

13. de Botton S, Fawaz A, Chevret S et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantationas salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoicacid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J ClinOncol 2005;23(1):120-6.

14. Sanz MA, Labopin M, Gorin NC et al. Hematopoietic stem cell transplantation for adults withacute promyelocytic leukemia in the ATRA era: a survey of the European Cooperative Groupfor Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2007;39(8):461-9.

15. Kohno A, Morishita Y, Iida H et al. Hematopoietic stem cell transplantation for acutepromyelocytic leukemia in second or third complete remission: a retrospective analysis in theNagoya Blood and Marrow Transplantation Group. Int J Hematol 2008;87(2):210-6.

16. Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D et al. Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stemcell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. BoneMarrow Transplant 2004 Nov;34(9):795-8.

17. Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV et al. Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acutepromyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2008 Jul;14(7):824-30.

18. Tallman MS. Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Best Pract ResClin Haematol 2007;20(1):57-65.

19. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al. Guidelines on the management of acutepromyelocytic leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the EuropeanLeukemiaNet. Blood 2008 Sep 23.

Las causas fundamentales del fracaso en el tratamiento de inducciónde la LPA son:

Las infecciones

Las hemorragias

El síndrome de diferenciación o síndrome del ATRA

Todas las anteriores

Respecto al ATRA y su utilidad en la LPA, es cierto que:

Su uso en LPA se desarrolló en Shangai

Ha convertido a la LPA en la LMA de mejor pronóstico

Corrige la coagulopatía asociada a LPA en 48-72 horas


Respecto al trasplante alogénico en la LPA, es cierto que:

La SG es mayor que con el autólogo

En la LPA no existe efecto injerto contra leucemia

La mortalidad tóxica es mayor que con el autólogo


Cuestionario


trasplante alogénico en LeucemiaAguda Promielocítica

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

El trasplante autólogo en la LPA en segunda remisión se recomiendaen:

Pacientes jóvenes en remisión molecular

Pacientes mayores con persistencia molecular

Pacientes jóvenes con persistencia molecular

Ninguno de los anteriores

El trasplante alogénico en la LPA debe considerarse en todos lossiguientes casos excepto en:

Primera remisión en pacientes jóvenes sin remisión molecular

Cualquier paciente con donante sin remisión molecular trasATO

Pacientes mayores en remisión molecular

Pacientes pediátricos sin remisión molecular

Indicaciones actuales del trasplante alogénicoen Leucemia Aguda Promielocítica

4a

b

c

d

a

b

c

d

5

CuestionarioRespuestascorrectas:1.d2.d3.c4.a5.c


Leucemia Linfoide Aguda

Cuadernos

deHem

atología Dr. Javier Anguita Velasco

Dra. Ana Pérez Corral



III

En la actualidad, el progreso en el tratamiento de la LLA se ha dirigi-do hacia tratamientos más específicos adaptados a la edad y a losfactores clínico-biológicos propios de la enfermedad, lo que se deno-mina tratamiento adaptado al riesgo.

La LLA es una enfermedad heterogénea y su pronóstico varía tenien-do en cuenta la edad del enfermo y las diferentes características clí-nicas, inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en la LLA,Philadelphia negativa, en 1.ª remisión completa está indicado en lospacientes de alto riesgo y en los de riesgo estándar, pero con enfer-medad residual mínima positiva en algún momento después del tra-tamiento de inducción.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en la LLAPhiladelphia positiva se considera una opción terapéutica de primeralínea junto con el empleo de inhibidores de la tirosinquinasas.

El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos no ha mos-trado ventajas sobre la quimioterapia intensiva actual en la mayoría delos grandes estudios prospectivos y metaanálisis.

Indi

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Resumen

La leucemia linfoide aguda de células B maduras, L3 de la FAB o tipoBurkitt tratada con los protocolos específicos actuales no se benefi-cia del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos almenos en 1.ª RC.

Los escasos estudios disponibles demuestran similares resultadosentre los trasplantes alogénicos de progenitores hematopoyéticos dedonante emparentado y no emparentado HLA idéntico, en el con-texto de la LLA.

El trasplante de acondicionamiento reducido es una opción razona-ble en aquellos pacientes mayores o con contraindicación de tras-plante mieloablativo. Los trasplantes alogénicos de donantes alter-nativos, progenitores de la sangre de cordón umbilical y haploidénti-cos, no han sido evaluados en grandes estudios prospectivos, aun-que los datos publicados muestran su factibilidad y algunos resulta-dos favorables cuando no se dispone de donante HLA idénticoemparentado o no.

Es posible que un futuro cercano los resultados del tratamiento de laLLA en los adultos jóvenes mejoren gracias a la aplicación de los pro-tocolos utilizados en la población pediátrica.


enLeucem

iaLinfoideA

guda

Introducción

La Leucemia Linfoblástica Aguda(LLA) está caracterizada por una pro-liferación clonal, acumulación e infil-tración en diferentes órganos porparte de células linfoides inmadurasen distintos estados madurativos dela médula ósea. La LLA representa laleucemia más frecuente de la pobla-ción pediátrica y en los adultos tienesu mayor incidencia a los 50 años,con un incremento progresivo con laedad.

La LLA ha servido como modelo deenfermedad neoplásica curable conquimioterapia durante las últimasdécadas (sobre todo en la poblacióninfantil), la supervivencia global a los 5años en la población adulta oscilabaentre un 30 y un 40% en la décadade los 90. Los progresos en los por-centajes de curación obtenidosdurante los últimos años se han debi-do a un diagnóstico más correcto, elempleo de regímenes de poliquimio-terapia intensivos, especial atenciónal tratamiento de los santuarios comoel Sistema Nervioso Central y, alempleo en el momento apropiado deltrasplante alogénico de progenitoreshematopoyéticos (alo-TPH). En laactualidad el tratamiento de la LLA seha dirigido hacia tratamientos másespecíficos adaptados a la edad y alos factores biológicos propios de laenfermedad, a lo que se denominatratamiento adaptado al riesgo. Estasestrategias terapéuticas dirigidas hanconseguido incrementar las tasas desupervivencia global a los 5 años, lle-gando hasta el 50-60% en algunosestudios. Este progreso refleja que la

LLA es una enfermedad heterogé-nea, y que su pronóstico varía tenien-do en cuenta la edad del enfermo ylas diferentes características clínicas,inmunofenotípicas, citogenéticas ymoleculares.

Factores pronósticos

De forma clásica y general se hanconsiderado factores de mal pronós-tico de la LLA una edad mayor desesenta años, leucocitosis mayor de30.000/µl (en línea B) y mayor de100.000/µl, en línea T, ausencia demasa mediastínica, infiltración delSistema Nervioso Central, ciertosinmunofenotipos al diagnóstico comoel pro-B o el pro-T y T madura, pobreestado general al diagnóstico, y alte-raciones citogenéticas como el cro-mosoma Philadelphia positivo, lat(4;11) o la t(1;19). Adicionalmentetambién confieren mal pronósticoaquellos pacientes que requierenmás de 4 semanas para conseguir laremisión o que presentan una enfer-medad residual mínima positivademostrada por citometría de flujo opor estudios moleculares después dela inducción o de la consolidación. Enla tabla I se exponen los factores pro-nósticos actuales más importantes.

De los resultados de los grandesestudios multicéntricos aleatorizadosse han generado los protocolosespecíficos actuales adaptados alriesgo y al tipo de enfermedad clini-cobiológica. Así, la LLA tipo Burkitt(fenotipo B maduro, t[8;14]) se tratacon protocolos cortos e intensivos depoliquimioterapia a los que reciente-mente se ha añadido rituximab,

1


2

Indicaciones actuales del trasplante alogénico enLeucemia Linfoide AgudaDr. Javier Anguita Velasco y Dra. Ana Pérez Corral

Tabla I

Factores pronósticos de la LLA

Factor Favorable Desfavorable

Edad 15-30 años >50 años

Leucocitos (x µl) <25-30.000 >30.000 LLA-B>100.000 LLA-T

Fenotipo* Pro-B, Pro-T, T-madura

Citogenética Hiperdiploidía >50 cromosomas,del 9p

Hipodiploidía, t(4;11), t(9;22), cariotipocomplejo, t(1;19), -7/+8

Respuesta altratamiento Rápida objetivada en día +14 Lenta en el día +14 y a las 4 semanas de la

inducción

Enfermedad residualmínima

Negativa después de la induccióny consolidación

Positiva tras la inducción o en cualquier puntoposterior

* Pierde su significación en los análisis multivariantes

alcanzando tasas de remisión com-pleta (RC) cercanas al 80-90% y unasupervivencia (SG) del 70%. De igualforma, la LLA con cromosoma Phila-delfia positivo, con la combinación deimatinib más poliquimioterapia y alo-TPH ha pasado de tasas de supervi-vencia libre de enfermedad (SLE)inferiores al 20% a un 50%. Fuera deestos dos subtipos queda la LLA deriesgo estándar o intermedio y la deriesgo alto. Aunque pueden variarsegún los estudios, de los análisismultivariantes se reconocen comoenfermos de riesgo alto al diagnósti-co aquellos mayores de 30 años, leu-cocitos mayores de 25-30.000/µl, yalteraciones citogenéticas en 11q23(MLL) o demostración del reordena-miento ALL1/AF4. Los factores pro-nósticos que definen riesgo alto rela-cionados con la respuesta al trata-miento son la existencia de más deun 10% de blastos en la médula del

día 14 (se incluyen los pacientes deriesgo estándar) y persistencia deniveles de enfermedad residual míni-ma al final de la inducción y la conso-lidación1. Estudios recientes pendien-tes de confirmar en series más gran-des de forma prospectiva han identi-ficado un grupo de enfermos forma-do por los adultos jóvenes (entre 15 y30 años) que obtienen tasas de SGdel orden del 60-70% cuando se tra-tan con los protocolos de basepediátrica 2,3.

LLA del adulto. Riesgo estándar

La quimioterapia convencional alcan-za en este grupo de riesgo tasas deremisión completa de alrededor del80% y de SLE de 60-70%2.

La quimioterapia estándar incluyenormalmente una fase de induccióncon glucocorticoides, vincristina y

antraciclinas. La L-asparaginasa seutiliza también dentro de algunosprotocolos de inducción, aunquedebe tenerse en cuenta su posibletoxicidad hepática y la producción dehipofibrinogenemia, sobre todo al serusada en combinación con esteroi-des. La ciclofosfamida parece ser útiladministrada de forma previa. En lafase de consolidación se combinanvarios fármacos entre los que seencuentran el metotrexato a altasdosis, la citarabina a altas dosis, fár-macos utilizados en la inducción,como antraciclinas, y otros como elVP-16. Los protocolos pediátricosincluían siempre L-asparaginasa en lafase de consolidación, lo que ha sidoadaptado a algunos protocolos deadultos como el del grupo españolPETHEMA. Durante este periodo, laL-asparaginasa suele tener menortoxicidad. En adultos se sigue reco-mendando continuar con una fase demantenimiento, que normalmente sealarga hasta los dos años de dura-

ción completa del tratamiento. Algu-nos esquemas realizan tambiéndurante este periodo reinduccionescon drogas como vincristina y predni-sona. Todos los intentos de omitir lafase de mantenimiento han empeora-do los resultados de (SLE) hasta un18-28%1, aunque algún grupo valoraen sus estudios en marcha la posibi-lidad de utilizar el estudio de enfer-medad residual mínima para decidirsobre él (GMALL).

En general, en este grupo de riesgono se recomienda en la actualidadrealizar un trasplante alogénico deprogenitores hematopoyéticos en pri-mera RC (ver tabla II).

Para que el alo-TPH en primera RCen LLA mejore la supervivencia globalfrente a la quimioterapia convencionalse debe mantener un balance ade-cuado entre la disminución del riesgode recaída que proporciona y la mor-talidad relacionada con el propio tras-

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Riesgo Indicaciones de trasplante alogénico

LLA riesgo estándar2 RCRefractariedadEMR positiva

LLA alto riesgo1 RC2 RC y siguientesRefractariedad

LLA Philadelphia+1 RC2 RC y siguientesRefractariedad

Tabla II

Indicaciones del trasplante alogénico adaptadas al riesgo

LLA: leucemia linfoide aguda; 1 RC: primera remisión completa; 2 RC: segunda remisión completa;EMR: enfermedad mínima residual

plante. En general, se debería realizarun alo-TPH en primera remisión com-pleta en todos aquellos subgruposde LLA con supervivencia global (SG)menor del 40% con quimioterapiaconvencional y no sería recomenda-ble su indicación si la SG es mayor de50% 1. En general, aquellos estudiosprospectivos llevados a cabo con laindicación de alo-TPH en primera RCen todos aquellos pacientes condonante familiar no han conseguidodemostrar de forma global (en todoslos grupos de riesgo) la superioridadfrente a la quimioterapia convencio-nal, con SG similar a los estudios rea-lizados sólo con quimioterapia, pro-bablemente por el insuficiente impac-to de la escasa proporción depacientes a los que se les pudo reali-zar el trasplante (11-38%) 4,5. Aun así,la evolución de los pacientes tras-plantados parecía algo mejor que lade los no trasplantados.

En cuanto al autotrasplante, variosestudios aleatorizados no encuentrandiferencias significativas entre la reali-zación de autotrasplante en primeraRC y el tratamiento con quimioterapiaconvencional, tanto en riesgo están-dar como en alto riesgo4-6. A la vista deestos datos, la única ventaja que ésteofrecería a los pacientes es la menorduración global del tratamiento.

Sin embargo, el último gran estudioprospectivo, que analiza 1.913pacientes7, demuestra de forma esta-dísticamente significativa, mejor SG(62% vs. 52%) en aquellos pacientesde riesgo estándar trasplantados enprimera RC con donante familiar

idéntico que en aquellos tratados conquimioterapia por ausencia de donan-te familiar. Este grupo considerabapacientes de riesgo estándar aquelloscon menos de 35 años, ausencia dehiperleucocitosis y Philadelphia nega-tivos. Este mismo estudio, en contrade los anteriores, también obtienepeor SG con el autotrasplante quecon la quimioterapia convencional.

Aquellos pacientes con enfermedadresidual mínima positiva en puntosclave como postinducción y/o post-consolidación según los protocolos ocon positivización en cualquiermomento del tratamiento, pasarían aser considerados de alto riesgo.

LLA del adulto. Riesgo alto

Varios estudios aleatorizados handemostrado la superioridad del alo-TPH frente a la quimioterapia conven-cional y el autotrasplante en estegrupo de riesgo 4,5. Otros, como elúltimo estudio publicado por los gru-pos inglés y americano 7, no alcanzansignificación estadística, aunque síobservan mejor SG con el trasplante(41% vs. 35%), y menor tasa de reca-ída (37% vs. 63%).

Tanto una revisión como un metaaná-lisis, ambos realizados en el 2006 8,9,recomiendan, basándose en la evi-dencia publicada, el alo-TPH en pri-mera RC en los pacientes de altoriesgo (ver tabla II). Se han publicadoSLE de hasta 40-60% en estospacientes trasplantados en primeraRC 10. La mortalidad relacionada conel trasplante en los estudios multicén-tricos oscila entre 9 y 29%.

4


En general, los datos de los registrosinternacionales (IMBTR) y de los últi-mos estudios prospectivos realiza-dos publican supervivencias simila-res (40-50%) entre los trasplantes dedonantes emparentados y no empa-rentados 1.

Los regímenes de acondicionamientosuelen basarse en el uso de irradia-ción corporal total (ICT) y ciclofosfa-mida (Cy). La sustitución de la ICTpor busulfán (Bu) ha demostrado serfactible y útil en éstos pacientes, sibien el registro IBMTR arroja datos demejor SLE con Cy-ICT (55%) que conBuCy (40%), con similar riesgo derecaída. El uso de busulfán intraveno-so, con menor toxicidad, podría elimi-nar esta ventaja. Algunos grupos hansustituido la Cy-ICT por etopósido(VP)-ICT con buenos resultados, conmortalidad relacionada con el tras-plante superponible, igualdad en tér-minos de recaída, SG y SLE en pri-mera RC y cierta ventaja del VP ensegunda RC 10.

LLA del adulto Philadelphia+En los últimos años, la introducción delos inhibidores de tirosinquinasa, imati-nib, en la inducción y consolidación enestos pacientes ha demostrado mejo-rar las tasas de RC frente a controleshistóricos 11. Además aumentan elnúmero de pacientes que llegan a rea-lizarse un alo-TPH. También puedenser útiles en el periodo postrasplante,sobre todo en aquellos pacientes conenfermedad residual positiva.

El dasatinib, inhibidor de segundageneración, tiene además actividad

frente a la familia de quinasas Src,que también intervienen en la patoge-nia de la enfermedad. Con él se con-siguen respuestas hematológicas enun 42% en aquellos pacientes refrac-tarios a imatinib 11.

La mayoría de los grupos internacio-nales recomiendan realizar un alo-TPH en primera RC en este grupo depacientes (tabla II). En los estudiospublicados, con el alo-TPH en prime-ra RC se obtienen SG mejores quelas esperadas sólo con quimioterapiaconvencional (10-20%), desde un27% hasta un 65% 11,12. Dombret ycols. 13, demuestra una menor tasa derecaída con alo-TPH en primera RC(50% vs. 90%), y aportan la evidenciade que la existencia de un donantepredice de forma independiente enéstos pacientes la duración de laremisión. Al igual que en el apartadoanterior, hay que tener en cuenta quela supervivencia de los trasplantes dedonante emparentado y no emparen-tado es similar también en este grupode pacientes 1,13.

Sin embargo, a pesar de que la reco-mendación de realizar un alo-TPH enestos pacientes es clara, la alta morta-lidad de este tipo de procedimientosen pacientes mayores puede reducir elbeneficio en la SG. No está claro cuáles el límite de edad en el que esto seproduce, pero extrapolando datossobre la LLA no Philadelphia, podríaser tan bajo como 35 ó 40 años 11.

En cuanto a los acondicionamientos,la evidencia publicada sugiere queaquellos basados en TBI combinada

5


con ciclofosfamida o etopósido sonla mejor opción en pacientes jóvenesPhiladelphia positivos en primeraRC11.

Segunda RC y refractariedad altratamientoEn leucemias refractarias y segundaRC la evidencia publicada es que elalo-TPH es superior a la quimiotera-pia convencional, con resultadossimilares entre donante emparentadoy no emparentado. El autotrasplanteno ofrece mejoría respecto a la qui-mioterapia 8.

La LLA es refractaria en un 10-15%de los casos. El alo-TPH alcanzaremisión completa y control a largoplazo de la enfermedad en el 20%,con recaída de hasta el 70%10.

Tras una recaída, se pueden obtenerremisiones con esquemas de rein-ducción similares a los de primeralínea o con otros basados en citarabi-na a altas dosis, antraciclinas o dro-gas nuevas como la clofarabina; sinembargo, estas remisiones son decorta duración. El IBMTR publica SLEde un 35-40% con alo-TPH dedonante emparentado en segundaRC, y sólo de un 10-20% si no se haalcanzado remisión tras la recaída.

En pacientes Philadelphia positivos,la SLE a los 2 años tras un alo-TPHen segunda o tercera RC y en refrac-tariedad, es tan baja como un 17 y5%, respectivamente (12). Los inhibi-dores tirosinquinasa de segundageneración pueden ser otra opciónen esta situación.

De observaciones como la menorrecaída en presencia de enfermedadinjerto contra huésped, o en alo-TPHfrente a un trasplante singénico, o lamayor tasa de recidivas en trasplan-tes con injertos desprovistos de linfo-citos T, se deduce que el efecto injer-to contra tumor parece ser activo enesta enfermedad. Sin embargo, larespuesta a las infusiones de linfoci-tos del donante tras la recaída esescasa, requiriendo citorreducciónprevia sin buenos resultados 10.

Alo-TPH con acondicionamientode intensidad reducida

Hay pocos datos sobre el trasplantede intensidad reducida en pacientescon LLA. Los estudios publicadosincluyen pocos pacientes, aunquealgunos demuestran una ligera mejo-ría en la supervivencia con respecto ala quimioterapia. El grupo europeoEBMT ha publicado recientementecon 97 pacientes una SLE de 42%en primera RC14. En conjunto, el tras-plante de intensidad reducida es unaalternativa razonable en aquellospacientes con enfermedades de altoriesgo de recaída y en los que seprevé una mortalidad relacionada conel trasplante (MRT) demasiado eleva-da por razones de edad o estadogeneral (ver tabla III).

Alo-TPH de donante alternativo

En general, no hay evidencias sufi-cientes para recomendar el uso defuentes alternativas para el alo-TPHen pacientes con LLA en la prácticaclínica habitual 11.

6


En adultos, la sangre de cordónumbilical (SCU) tiene limitacionesderivadas de la baja celularidad delas unidades respecto al peso delpaciente, aunque diferentes estrate-gias para superar estas dificultadescomo el trasplante con 2 unidades decordón está obteniendo buenosresultados. Se han publicado dosgrandes estudios multicéntricoscomparando el trasplante de SCU enpacientes adultos con LLA con eltrasplante alogénico de donante noemparentado (DNE), con resultadoscontradictorios. El IBMTR 15 obtienemejor SG con DNE versus SCU (35%vs. 26%), mientras que el EBMTobtiene similares SG, MRT y recaídacon ambas fuentes 16. Estudios japo-neses 17, sin embargo, han publicadomejor evolución con trasplante de

SCU frente a DNE. Un metaanálisis 18

concluye que ambas fuentes tendríansimilar SLE estimada. Por tanto, eltrasplante de SCU es un procedi-miento a valorar en pacientes conindicación de trasplante, teniendo encuenta el peso, el riesgo de recaída yagresividad de la enfermedad y,sobre todo, la experiencia del centrotrasplantador 19.

El trasplante haploidéntico tiene lasprincipales ventajas de que práctica-mente el 100% de los pacientes dis-ponen de un donante de estas carac-terísticas y además de forma inme-diata. Las mejores supervivenciaspublicadas en pacientes con LLA ytrasplante haploidéntico en RC es de28% 20. Aunque hay pocos casospublicados, diferentes grupos han

7


Tabla III

Edad recomendada para cada modalidad de trasplante alogénico

Tipo de trasplante Indicación según edad

Trasplante de DE mieloablativo <50 años sin comorbilidad que contraindique trasplante*

Trasplante de DNE mieloablativo <50 años sin comorbilidad que contraindique trasplante yausencia de DE*

Trasplante de intensidad reducida

Valorar si indicación de trasplante y:• 50-55 años• <50 con comorbilidades que contraindiquen trasplanteablativo*

Trasplante de SCU/haploidéntico

Valorar si indicación de trasplante y siempre según experienciadel centro, si:• <50 años y ausencia de DE/DNE*• <50 años si urgencia del trasplante no permite esperarbúsqueda de DNE*

DE: donante emparentado; DNE: donante no emparentado; SCU: sangre de cordón umbilical. *La edad límitepara trasplante alogénico es variable según los centros trasplantadores, siendo en algunos tan baja como de40 años y llegando en otros hasta los 55 años.

demostrado que este tipo de tras-plantes son factibles. Las mayorescomplicaciones son la enfermedadinjerto contra huésped en aquellosgrupos que hacen trasplante conproductos no manipulados, y la lentareconstitución inmune en trasplantescon depleción de células T. En estetipo de trasplante, la alorreactividadNK en dirección donante contrareceptor mejora el efecto injerto con-tra leucemia, mejora el prendimiento,y previene la enfermedad injerto con-tra huésped.

LLA tipo Burkitt

Este subtipo de enfermedad requiereun tratamiento basado en el uso deregímenes de quimioterapia cortos eintensivos, que incluyen las mismasdrogas usadas en el resto de subtipos

de LLA (ciclofosfamida, vincristina,antraciclinas, altas dosis de metotre-xato y citarabina, y otras como etopó-sido o ifosfamida). El uso del anticuer-po monoclonal anti-CD20 en combi-nación con la quimioterapia haaumentado las tasas de SG el 80-89%21,22. Algunos estudios han explo-rado el papel del trasplante autólogoen primera RC en estos pacientes,demostrando resultados comparableso sólo discretamente mejores encuanto a la supervivencia respecto alos regímenes basados sólo en qui-mioterapia 22. Los resultados del alo-TPH sólo se han revisado en seriesretrospectivas, mostrando bajas tasasde recaída pero mayor mortalidadderivada del propio trasplante. Dehecho, la existencia de efecto injertocontra leucemia en estos pacientesaún no está aclarada 22.

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Bibliografía

1. Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology AmSoc Hematol Educ Program 2006:133-41.

2. Ribera JM, Oriol A, Sanz MA, Tormo M, Fernández-Abellán P, del Potro E et al. Comparisonof the results of the treatment of adolescents and young adults with standard-risk acutelymphoblastic leukemia with the Programa Español de Tratamiento en Hematología pediatric-based protocol ALL-96. J Clin Oncol 2008;26:1843-9.

3. Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, Stevenson K, Loh ML, Asselin BL et al. Favorable outcomefor adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana Farber Cancer InstituteAcute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocols. J Clin Oncol 2007;25:813-9.

4. Thiebaut A, Vernant JP, Degos L, Huguet FR, Reiffers J, Sebban C et al. Adult acutelymphocytic leukemia study testing chemotherapy and autologous and allogeneictransplantation. A follow-up report of the French protocol LALA 87. Hematol Oncol Clin NorthAm 2000;14:1353-66.

5. Labar B, Suciu S, Zittoun R, Muus P, Marie JP, Fillet G et al. Allogeneic stem celltransplantation in acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma for patients<or=50 years old in first complete remission: results of the EORTC ALL-3 trial. Haematologica2004;89:809-17.

6. Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C, Parody R, Hernández-Rivas JM, Moreno MJ et al.Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as

9


post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia.Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica 2005;90:1346-56.

7. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, Tallman MS, Buck G, Fielding AK et al. In adultswith standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from amatched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologoustransplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy inall patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood2008;111:1827-33.

8. Hahn T, Wall D, Camitta B, Davies S, Dillon H, Gaynon P et al. The role of cytotoxic therapywith hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia inadults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:1-30.

9. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, Naoe T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation aspart of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acutelymphoblastic leukemia: a metaanalysis. Cancer 2006;106:2657-63.

10. Stein A, Forman SJ. Allogeneic transplantation for ALL in adults. Bone Marrow Transplant2008;41:439-46.

11. Fielding AK, Goldstone AH. Allogeneic haematopoietic stem cell transplant in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia. Bone Marrow Transplant 2008;41:447-53.

12. Ottmann OG, Wassmann B. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acutelymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:118-22.

13. Dombret H, Gabert J, Boiron JM, Rigal-Huguet F, Blaise D, Thomas X et al. Outcome oftreatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia-results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood 2002;100:2357-66.

14. Mohty M, Labopin M, Tabrizzi R, Theorin N, Fauser AA, Rambaldi A et al. Reduced intensityconditioning allogeneic stem cell transplantation for adult patients with acute lymphoblasticleukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and MarrowTransplantation. Haematologica 2008;93:303-6.

15. Cornetta K, Laughlin M, Carter S, Wall D, Weinthal J, Delaney C et al. Biol Blood MarrowTransplant 2005;11:149-60.

16. Rocha V, Labopin M, Sanz G, Arcese W, Schwerdtfeger R, Bosi A et al J. Transplants ofumbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with acute leukemia. NEngl J Med 2004;351:2276-85.

17. Takahashi S, Iseki T, Ooi J, Tomonari A, Takasugi K, Shimohakamada Y et al. Single-institutecomparative analysis of unrelated bone marrow transplantation and cord bloodtransplantation for adult patients with hematologic malignancies. Blood 2004;104:3813-20.

18. Hwang WY, Samuel M, Tan D, Koh LP, Lim W, Linn YC. A meta-analysis of unrelated donorumbilical cord blood transplantation versus unrelated donor bone marrow transplantation inadult and pediatric patients. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13:444-53.

19. Bachanova V, Weisdorf D. Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acutelymphoblastic leukemia: a review. Bone Marrow Transplant 2008;41:455-64.

20. Aversa F. Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for acute leukaemia in adults:experience in Europe and the United States. Bone Marrow Transplant 2008;41:473-81.

21. Oriol A, Ribera JM, Bergua J, Giménez Mesa E, Grande C, Esteve J et al. High-dosechemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma: comparison of results in humanimmunodeficiency virus-infected and noninfected patients. Cancer 2008;113:117-25.

22. Yustein JT, Dang CV. Biology and treatment of Burkitt's lymphoma. Curr Opin Hematol 2007;14:375-81.

Los protocolos actuales para el tratamiento de la LLA se consideranadaptados al riesgo por:

Porque son mucho más intensivos según los factores pronósti-cos al diagnóstico

Porque sólo tienen en cuenta los factores pronósticos al diag-nóstico

La respuesta al tratamiento no es tenida en cuenta en losmodernos protocolos utilizados actualmente

El tratamiento actual está dirigido a factores pronósticos al diag-nóstico, biológicos propios de la enfermedad y de respuesta altratamiento

Las tasas de SG actuales, considerando los tratamientos actualesdirigidos según las características clínico-biológicas de los enfermoscon LLA, están próximas a:

En torno a un 50-60% de SG




¿Cuál de los siguientes factores de riesgo no hamostrado significaciónestadística en la mayoría de los análisis multivariantes de los principa-les estudios aleatorizados?

La edad mayor de 30 años

Leucocitos mayores de 25-30.000/µl

Perfil inmunofenotípico

Alteraciones citogenéticas como el reordenamiento ALL1/AF4

Cuestionario


trasplante alogénico enLeucemia Linfoide Aguda

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

bc

d

d

En relación con los pacientes con LLA de riesgo estándar

No se recomienda en general realizar un alo-TPH en 1.ª RC

El alo-TPH estaría indicado en los casos de enfermedad resi-dual mínima positiva después de la consolidación

En adultos jóvenes, el uso de regímenes de base pediátricaparece mejorar las de supervivencia

Todas las anteriores son ciertas

Con respecto al trasplante de acondicionamiento reducido en lospacientes con LLA:

Está demostrado que no existe efecto injerto contra leucemiaen esta enfermedad, por lo que no son útiles en ningún caso

Es una opción razonable en aquellos pacientes mayores ocon contraindicación de trasplante mieloablativo

No existen datos publicados sobre las tasas de supervivenciacon trasplante no mieloablativo en LLA

No es cierta ninguna de las anteriores

Indicaciones actuales del trasplante alogénicoen Leucemia Linfoide Aguda

4 a

b

c

d

a

b

c

d

5

CuestionarioRespuestascorrectas:1.d2.a3.c4.d5.b

Indicaciones deltrasplante alogénico en

Leucemia Mieloide Crónicaen la era del imatinib

Cuadernos

deHem

atología Dr. Santiago Osorio Prendes



IV

Los excelentes resultados de imatinib han desplazado al trasplantealogénico en primera línea de tratamiento de la LMC casi por com-pleto.

En primera línea de tratamiento, el trasplante alogénico debe realizar-se en enfermos que debutan en crisis blástica y en parte de los enfer-mos con fase acelerada.

En algunos países se sigue optando por alogénico en primera línea,en pacientes candidatos a ello, por consideraciones económicas.

En enfermos resistentes a imatinib existen nuevas opciones de trata-miento con nuevos inhibidores con resultados muy aceptables.

En resistencia citogenética a imatinib existen ya algunos datos queparecen indicar que la supervivencia es mejor con inhibidores de 2.ªgeneración que con trasplante alogénico.

No obstante, si existe resistencia o recaída a nivel hematológico, ymás aún si hay evolución a fase avanzada, se debe realizar trasplan-te alogénico si es factible, porque el pronóstico es malo.In

dica

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Resumen

Cuando fallan 2 inhibidores de la tirosinquinasa puede haber algunasrespuestas a un tercero pero las probabilidades de que ésta seaduradera son malas y se debe considerar el trasplante.

En pacientes jóvenes, con bajo riesgo para el trasplante, con resis-tencia a imatinib y más aún si ésta está mediada por mutaciones delp-loop se debe valorar individualmente la posibilidad de trasplante,aunque un tratamiento médico de 2.ª línea puede ser razonable.

La mutación T315I confiere resistencia a todos los inhibidores de latirosinquinasa disponibles fuera de ensayo clínico, y los pacientesque la presenten deben recibir trasplante alogénico si son candida-tos a ello

A pesar de la alta resistencia de la T315I, si se presenta en fase cró-nica no tiene por qué ser más agresiva que un clon bcr-abl no muta-do, lo que puede permitir supervivencias largas, y esto se debe con-siderar en la toma de decisiones.

Indicacionesdeltrasplantealogénico

enLeucem

iaM

ieloideCrónica

enla

eradelim

atinib

Introducción

La Leucemia Mieloide Crónica (LMC)es una enfermedad mieloproliferativacaracterizada por una expansión clo-nal iniciada en células madre pluri-potenciales y provocada por la pre-sencia de una translocación recíprocaentre los brazos largos de los cromo-somas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11). Estatranslocación provoca la aparición, enla mayoría de los casos, de un cro-mosoma 22 anormal conocido comocromosoma Philadelphia 1. Desde elpunto de vista molecular la transloca-ción determina la formación un gende fusión denominado bcr-abl, que asu vez produce una proteína con acti-vidad tirosinquinasa directamenterelacionada con la proliferación anor-mal del clon 2.

Clásicamente, la enfermedad cursacon leucocitosis, presencia de for-mas granulocíticas inmaduras ensangre periférica, basofilia y espleno-megalia. Ocasionalmente proliferantambién otras líneas mieloides, y laalteración molecular es tambiéndetectable en parte de la poblaciónlinfoide.

La enfermedad suele presentar unafase crónica (FC) inicial, estable, perosegún evoluciona con activación devías proliferativas y antiapoptóticasadicionales a bcr-abl, tiende a volver-se inestable con progresión a lasdenominadas fase acelerada (FA) ycrisis blástica (CB), más agresivas ycomplejas fisio-patológicamente 3.

La LMC constituye un 15-20% de lasleucemias del adulto, con una inci-

dencia aproximada de 1-2 casos/100.000 habitantes, y un discretopredominio masculino. El pico máxi-mo de incidencia se produce en la5.ª-6.ª décadas de la vida, aunquepuede ocurrir a cualquier edad 4.

Se han desarrollado distintos scorespronósticos para intentar predecir laevolución y la respuesta al tratamien-to. De todos ellos el más utilizado esel score de Sokal, descrito en 1984 5,pero que continúa siendo predictivoen el contexto de las terapias actua-les. Incluye la cifra de plaquetas, laedad, la esplenomegalia y la cifra deblastos en sangre. La fórmula escompleja para su cálculo manualpero existen calculadores automáti-cos on line:(www.roc.se/sokal.asp)

Papel del trasplante alogénicoen la época pre-imatinibEl tratamiento de la LMC clásicamen-te se realizó con fármacos citorreduc-tores como alquilantes o hidroxiurea,que si bien eran efectivos para elcontrol hematológico de la enferme-dad de forma temporal no alterabansu historia natural. En la década delos 80’s surge el interferón-a, queconstituye el primer fármaco capazde inducir respuestas citogenéticascompletas (aunque sólo en aproxi-madamente un 10% de los casos) yprolongar la duración de la fase cró-nica 6.

También existe experiencia con tras-plante autólogo tanto en 1.ª fase cró-nica como en fases avanzadas paraconseguir una 2.ª fase crónica, con

1


algunos resultados favorables enambas indicaciones, pero en generalsin grandes ventajas en supervivenciay con efectos transitorios en fasesavanzadas 7. Considerando esto,aunque tuvo un cierto auge a finalesde los años 90, su papel exacto en eltratamiento nunca ha estado clara-mente establecido, y se ha ido aban-donando progresivamente. Aún puedemantener algunas indicaciones pun-tuales.

Por otro lado, en 1979 surge la pri-mera comunicación de trasplante alo-génico exitoso de gemelo idéntico en4 pacientes con LMC7. Desde enton-ces, el uso del trasplante alogénico dedistintas fuentes en LMC se extendió,y se estableció como la única terapiacon potencial curativo, comunicándo-se excelentes resultados, aunquevariables según la fase de la enferme-dad. En la década de los años 90, entorno, a un 25% de los trasplantesalogénicos realizados en los principa-les registros internacionales se lleva-ban a cabo en enfermos con LMC,

siendo ésta la 1.ª indicación de alogé-nico a nivel mundial 8. En cuanto a losresultados, el grupo de Seattle comu-nicó en 1996 una supervivencia globalen enfermos en fase crónica, condonante familiar, del 75% a 5 años(80% a 8 años en enfermos trasplan-tados en el primer año del diagnósti-co). En FA la cifra baja a un 40-45%,y en CB a un 15-20%, aunque podíaser de hasta un 60% en enfermos queiban al trasplante en buena remisión 9.El Internacional Bone Marrow Trans-plant Registry comunicó a su vezsupervivencias libres de progresión a3 años de un 57, 41, y 18% en FC, FAy CB, respectivamente 10. También sepublicó en 1998 el EBMT risk score 11

que permitía estratificar el riesgo demorbimortalidad asociada al trasplan-te considerando las variables edad,tipo de donante, fase de la enferme-dad, sexo de donante y receptor, ytiempo desde el diagnóstico (tabla I).De este modo, cuanto menor era elvalor de éste score y mayor el riesgode la enfermedad más indicado esta-ría el trasplante.

2

Indicaciones del trasplante alogénico en LeucemiaMieloide Crónica en la era del imatinib


Tabla I

Score de riesgo para trasplante alogénico en LMC del EBMT 11

Tipo de donante Idéntico: 0. No relacionado: 1

Fase de la enfermedad FC: 0, FA: 1, CB: 2

Edad <20: 0, 20-40 :1, >40 :

Sexo donante y receptor Receptor hombre y donante mujer: 1Resto de supuestos: 0

Tiempo desde eldiagnóstico <12 m: 0, >12 m: 1

Supervivencia a 5 años: O-72%, 1-70%, 2-62%, 3-48%, 4-40%, 5-18%, 6-22%Mortalidad relacionada con trasplante: O-20%, 1-23% 2-31%,3-46%, 4-51% 5-71%, 6-73%

Más recientemente se ha comunica-do la experiencia del EBMT con tras-plante alogénico en LMC desde 1980a 200312. El número de alogénicos enLMC aumentó por tres de 1990 a1999, aunque luego se redujo un50% desde 1999 a 2004 tras la apa-rición de imatinib, como luego discu-tiremos. En cuanto a los resultados,la supervivencia global a 2 años en elgrupo de tratamiento más recienteera de un 61%, con una mortalidadrelacionada con trasplante del 30%.El EBMT risk score era claramentepredictor de la evolución con supervi-vencias globales a 2 años del 80% enpacientes con valores de 0-1.

Con todos estos resultados de alqui-lantes, hidroxiurea, interferón y tras-plante se estableció la indicación glo-balmente aceptada de realizar tras-

plante alogénico en todo pacientecon LMC con donante familiar y ries-go para el trasplante aceptable. Estaindicación se extendió posteriormen-te a donantes no emparentados conindicaciones algo más restringidas, ysurgieron guías de manejo 13 y algorit-mos de tratamiento como el que serefleja en la figura 1 14.

Papel del trasplante en la épocadel imatinib

Todo lo mencionado previamente seviene abajo gradualmente con la apa-rición de imatinib, que es aprobadopor la FDA en octubre de 2001, y enEuropa en el 2002.

Desde las primeras publicaciones delya famoso estudio IRIS en 2003 15,comparando IFN con imatinib, con un

3


<20% >20%

Alogénico

Interferón

¿Donante familiar HLA idéntico?

LMC fase crónica

Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la LMC en la era pre-imatinib. Adaptado derecomendaciones MD Anderson año 2000 14

SÍ NO

Calcular riesgo mortalidadprecoz del trasplante

87% de respuestas citogenéticasmayores (RCM) en el brazo de imati-nib, quedó claro que el tratamiento dela LMC iba a cambiar radicalmente.

No obstante, inicialmente, hasta quelos resultados estuvieron más madu-ros, los centros trasplantadorestuvieron una cierta, y razonable,resistencia al cambio, aunque el tras-plante se fue restringiendo cada vezmás a enfermos más jóvenes conmenor riesgo. Actualmente los datosde eficacia de imatinib ya están muymaduros y los datos de seguimientodel estudio IRIS a 6 años muestranque el 63% de los enfermos continúancon imatinib, que un 82% de losenfermos alcanzan remisión citoge-nética completa (RCC) en algúnmomento del tratamiento, que el93% están libres de progresión a FAo CB y que la mortalidad asociada aLMC es algo inferior al 5%. Además,no hay datos preocupantes de segu-ridad a largo plazo, y la evoluciónnatural de la enfermedad parecehaber cambiado puesto que el riesgode evolucionar a CB o FA disminuyecon los años y en el 6.º año es de un0%16. Estos datos son ya incontesta-bles con ninguna otra terapia para laLMC, incluyendo el trasplante alogé-nico, y el imatinib se ha establecidocomo el tratamiento de primera líneapara casi todos los enfermos.

Aunque estos datos son ya bastanteclaros por sí mismos, disponemosademás de un estudio randomizadoentre terapia médica (al inicio del estu-dio INF y posteriormente imatinib) yalogénico que muestra mejor supervi-

vencia, principalmente en los 8 prime-ros años, con la terapia médica 17.

Y con toda esta información, ¿quéqueda para el alogénico en primeralínea?

Indicaciones de trasplantealogénico en primera línea detratamiento

Crisis blástica

Continúa siendo la peor situaciónposible dentro de la evolución de laLMC, con una altísima mortalidad yuna alta resistencia al tratamiento.Aquí, aunque imatinib ha demostradoefectividad inicial con un 52% de res-puestas hematológicas, y un 16% derespuestas citogenéticas, la supervi-vencia media está en torno a 7meses17, y la supervivencia global a66 meses es del 8% 18. Los inhibido-res de la tirosinquinasa de 2.ª genera-ción o las combinaciones inhibidor-quimioterapia parece que pueden sermás efectivas a corto plazo, peroposiblemente no producen una dife-rencia sustancial a largo plazo 19.

En este contexto, el trasplante alogé-nico sí ha demostrado potencial cura-tivo. No obstante, debido a la altamortalidad relacionada con el tras-plante, y al significativo riesgo derecaída, el plateau de las curvas de lasprincipales series (que se podría asi-milar aproximadamente a la cifra depacientes curados) se alcanza entorno a un 15-20% de los enfermos8-10.La cifra es sensiblemente mejor si losenfermos van al trasplante en buenaremisión 9, y también hay series más

4



recientes que muestran mejores resul-tados si el alogénico se hace tras tra-tamiento con imatinib, pero incluyenaún pocos enfermos 20.

Con toda esta información, a día dehoy el debut en crisis blástica es indi-cación de trasplante alogénico en pri-mera línea, tras tratamiento de induc-ción, si el paciente cumple los requi-sitos habituales.

Fase acelerada

En esta fase es mucho más difícilhacer recomendaciones globalesporque ni siquiera los criterios de faseacelerada están universalmenteaceptados, y en cualquier caso, aquíse incluye un grupo de pacientesmuy heterogéneo, con pronósticosmuy variables, que van desdepacientes muy similares a una FC dealto riesgo hasta pacientes muysuperponibles a una CB.

En la experiencia del MD Anderson lasupevivencia a largo plazo en FA essuperior con imatinib, que con tras-plante alogénico (comparación históri-ca no randomizada), con superviven-cias a 4 años del 53% con imatinib, ydel 25-30% a 5 años con alogénico 21.Quedaría por saber cuáles serían losresultados si el trasplante se hace trasbuena respuesta a imatinib, porqueprobablemente serían mejores que loshistóricos, pero quizás no mejoresque los de imatinib solo.

En esta fase de la enfermedad, laindicación de alogénico en primeralínea debe ser individualizada y esmás razonable cuanto más parecida

sea la FA a una CB. En la mayoría decasos, sin embargo, puede ser prefe-rible probar imatinib (dosis al menosde 600 mg) y replantear el alogénicosegún respuesta.

Niños, adolescentes, preferenciasdel enfermo

En casos pediátricos o adolescentescon score de bajo riego para el tras-plante, y con cierta incertidumbre aúnsobre la evolución con tratamientomédico a tan largo plazo, la indicaciónde trasplante puede ser todavía razo-nable, y se mantiene en algunos cen-tros. No obstante, incluso en estosenfermos cada vez más equiposoptan por imatinib como primera línea.

También, ocasionalmente, enfermosjóvenes bien informados de los pros ycontras de cada terapia pueden tenerpreferencia personal por un intento detratamiento curativo asumiendo los ries-gos que esto implica, y esto se debeconsiderar en la toma de decisiones.

Motivos socio-económicos

El trasplante alogénico resulta másbarato que un tratamiento con imati-nib mantenido de por vida. Por estemotivo, en algunos países con meno-res recursos económicos se sigueoptando por el trasplante alogénicocomo primera línea en enfermos conlas características necesarias.

Indicaciones de trasplantealogénico en resistencia ointolerancia a imatinib

A pesar de los espectaculares resul-tados de imatinib, de los principales

5


ensayos descritos con el fármaco, sedesprende que en torno a un 15-20% de los enfermos pueden des-arrollar resistencia al mismo y entorno a un 5% suspenderlo por into-lerancia 16. Un reciente estudio obser-vacional europeo con 1.551 enfer-mos describe porcentajes de resis-tencia e intolerancia del 16 y 39%,respectivamente (la cifra de intoleran-cia es excesiva y refleja los enfermosque sufrieron cambios de tratamientopor toxicidad, pero no la cifra de sus-pensiones definitivas) 22.

La definición de resistencia o fallo aimatinib y la de respuesta subóptimafue consensuada en las ya famosasrecomendaciones de la EuropeanLeukemia Net de 2006 (tabla II) 23.

Incluso para estos enfermos, la apari-ción de inhibidores de segunda genera-

ción, de los que actualmente están dis-ponibles dasatinib y nilotinib, ha permi-tido que sea posible continuar con tra-tamientomédico en gran parte de ellos.

Dasatinib y nilotinib muestran unosporcentajes de respuestas citogené-ticas parciales + completas en enfer-mos resistentes o intolerantes en FCde un 62 y un 57%, respectivamen-te23,24. Estos resultados han hechoque muchos centros opten por untratamiento médico de 2.ª línea entodos los enfermos intolerantes y engran parte de los resistentes en FC,excepto en situaciones especialescomo la presencia de mutacionesaltamente resistentes, particularmen-te la mutación de los llamados pun-tos de contacto, T315I que confiereresistencia a todos los inhibidores dela tirosinquinasa actualmente disponi-bles fuera de ensayo clínico.

6



Tabla II

Definiciones de respuesta y fallo a imatinib de la EuropeanLeukemia Net 2006

RH: respuesta hematológica, RHC: respuesta hematológica completa, RCg: respuesta citogenética,RCP: respuesta citogenética parcial, RCC: respuesta citogenética completa, RMM: respuesta molecular mayor,ACA: alteraciones cromosómicas adicionales.

Tiempo desde diagnóstico Fallo Respuesta subóptima

3 meses No RH No RHC

6 meses No RCg No RCP

12 meses No RCP No RCC

18 meses No RCC No RMM

Cualquier momento Pérdida de RH o RCg,mutaciones de alta resistencia

Pérdida de RMM, mutaciones debaja resistencia, ACA en clon Ph+

Disponemos ya de alguna informaciónsobre cuál puede ser la evolución deenfermos resistentes o intolerantes aimatinib. Así, en un estudio del MDAnderson con 574 pacientes conestas características, los enfermosresistentes pero que seguían en FC tie-nen una supervivencia global (SG) a los3 años del 72%. Si progresaban a o enFA esta cifra es del 30% y si progresa-ban a o en CB bajaba a un 7%. La SGa 3 años para intolerantes es del 75%.Los enfermos con progresión en FCtenían mejor SG si se trataban en 2.ªlínea con dasatinib o nilotinib (SG 2años: 100%) que si recibían alogénico( SG 2 años: 72%) p=0,00125. En FA lasupervivencia era similar independien-temente del tratamiento recibido, y enCB existía tendencia a mejor respues-ta con alogénico aunque sin significa-ción estadística. La resistencia o recaí-da hematológica era de mal pronósti-co, especialmente si se acompañabade esplenomegalia.

También disponemos ya de algunosdatos con evolución con tratamientocon inhibidores de tirosinquinasa de2.ª generación tras fallo a imatinib,que muestran que los enfermos queno hacen algún grado de respuestacitogenética tras 3-6 meses rara vezalcanzan RCM, por lo que debenconsiderarse para tratamientos alter-nativos, incluyendo alogénico. Tam-bién los enfermos sin RCM al año vanclaramente peor que los que sí laalcanzan 26.

T315IEsta mutación confiere resistencia atodos los inhibidores de la tirosinqui-

nasa disponibles, aunque algunosinhibidores nuevos en fase de investi-gación han mostrado una cierta acti-vidad. Por este motivo, los pacientescon esta mutación deben ser consi-derados para trasplante alogénico.De todas maneras, no conviene con-fundir resistencia con agresividad, yasí sabemos por estudios in vitro quelos clones con esta mutación no tie-nen ventaja proliferativa respecto aclones no mutados en ausencia deun inhibidor de la tirosinquinasa 28, yque cuando esta mutación se pre-senta en FC, aunque confiere resis-tencia, puede permitir aun así super-vivencias largas 29, y esto se debeconsiderar en la toma de decisiones.

Indicaciones actuales alogénicoen resistenciaCon toda esta información propone-mos las siguientes indicaciones paratrasplante alogénico en resistencia:

• Resistencia hematológica y reca-ída hematológica, sobre todo sise asocia a esplenomegalia, yprogresión a fases avanzadas.

• Resistencia debida a mutaciónT315I.

• Fallo a 2 inhidores de la tirosin-quinasa: aunque en esta situa-ción un tercer inhibidor puedetener cierta actividad, el porcen-taje de respuestas no es muyalto y la duración de la respues-ta puede ser corta, por lo que sedebe considerar trasplante.

Indicaciones más dudosas serían:

• Resistencia citogenética secun-daria a mutación del p-loop en

7


paciente con score de bajo ries-go: sería indicación para tras-plante en algunos centros, peroquizás es razonable intentar uninhibidor de segunda genera-ción, preferentemente dasatinib,y considerar trasplante segúnrespuesta.

• Resistencia a imatinib enpaciente joven con score debajo riesgo: En estos casos sedebe valorar cada caso indivi-dualmente, pero como en cual-quier caso sería convenienteañadir un inhidor de 2.ª línea

previo al trasplante, la respuestaal mismo puede indicarnos elcamino a seguir.

Por último, y brevemente, comentarque existen diversos estudios quemuestran que el trasplante alogénicode intensidad reducida puede ser unaalternativa al mieloablativo en pacien-tes mayores o con comorbilidades,con menor toxicidad, aunque conmayor riesgo de recaída. Sus posi-bles beneficios en pacientes jóvenesno están por el momento bien esta-blecidos.

8



Tabla III

Indicaciones actuales de trasplante alogénico en LMC

Primera línea

Indicaciones claras*

• Crisis blástica y fase acelerada (esta última valorar individualmente)

• Motivos socio-económicos

Indicaciones posibles#

• Niños y adolescentes

• Preferencias del enfermo en jóvenes con score del EBMT de bajo riesgo

Resistencia

Indicaciones claras

• Resistencia hematológica, recaída hematológica o progresión a fases avanzadas

• Mutación T315I

• Fallo a un 2.º inhibidor de la tirosinquinasa

Indicaciones posibles

• Resistencia por mutación del p-loop con alta resistencia a imatinib en enfermo de bajo riesgo para eltrasplante

• Criterio de fallo a imatinib en enfermo joven con bajo riesgo para el trasplante

* Indicaciones claras: consenso general para el trasplante.# Indicaciones posibles: la mayoría de centros y autores se inclinan por tratamiento médico, pero se debe indivi-dualizar.

9


Bibliografía

1. WHO classification of tumours. Tumours of haematopoietic and lymphoid tisues. IARC Press.Lyon 2001.

2. Heisterkamp N, Stam K, Groffen J, de Klein A, Grosveld G. Structural organization of the bcr-gene and its role in the ph´translocation. Nature 1985;315:758-61.

3. Calabretta B, Perrotti D .The biology of CML blast crisis. Blood 2004. Jun 1;103(11):4010-22.

4. Gunz FW: the epidemiology and genetics of the chronic leucemias. Clin Haematol 6:3,1977.

5. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al: prognostic discrimination in “good-risk” chronicgranulocytic leukemia. Blood 63:789-99,1984.

6. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronicmyeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. N EnglJ Med 1994 Mar 24;330(12):820-825.

7. Olavarria E. Autologous stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Semin Hematol2007 Oct;44(4):252-8.

8. Fefer A, Cheever MA, Thomas ED. Disappearance of Ph1-positive cells in four patients withchronic granulocytic leukemia after chemotherapy, irradiation and marrow transplantation froman identical twin. N Eng J Med 1979;300:33-337.

9. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B et al. Current trends in hematopoietic stem celltransplantation in Europe. Blood. 2002 Oct 1;100(7):2374-86.

10. Clift RA, Storb R. Marrow transplantation for CML: the Seattle experience. Bone MarrowTransplantation 1996 May;17 Suppl 3:S1-3.

11. Horowitz MM, PA Rowlings, Passweg JR. Allogeneic bone marrow transplantation for CML: areport from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplantation1996 May;17 Suppl 3:S5-6.

12. Gratwohl A, hermans J, Goldman J M el al. Risk assessment for patients with chronic myeloidleukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia WorkingParty of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998 Oct 3;352(9134):1087-92.

13. Gratwohl A, Brand R, Apperley J et al. Transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the ChronicLeukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT). Haematologica 2006 Apr;91(4):513-21.

14. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R et al. An evidence-based analysis of the effect of busulfan,hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronicphase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood1999 Sep 1;94(5):1517-36.

15. Kantargian HM, Giles FJ, O´Brien S et al. Therapeutic choices in younger patients with chronicmyelogenous leukemia. Cancer 2000 Oct 15;89(8):1647-58.

16. O´Brien S, Guilhot F, Richard A et al. Imatinib compared with interferon and low-dosecytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2003Mar 13;348(11):994-1004.

17. Hochhaus A et al. Abstract 25. ASH 2007. Blood 2007;110,11.

18. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 2007 Jun 1;109(11):4686-92.

10



19. Kantargian HM, Cortes J, O´Brien S et al. Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphiachromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 2002 May 15;99(10):3547-53.

20. Palandri F, Castagnetti F, Testoni N. Chronic myeloid leukemia in blast crisis treated withimatinib 600 mg: outcome of the patients alive after a 6-year follow-up. Haematologica 2008Oct 6.

21. Gambacorti C, Cortes J, Dong-Wook K et al. Efficacy and Safety of Dasatinib in Patients withChronic Myeloid Leukemia in Blast Phase Whose Disease Is Resistant or Intolerant to Imatinib:2-Year Follow-Up Data from the START Program. Blood 2007;110,11. Abstract 472. ASH2007.

22. Wang Y, Wu D, Sun A et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patientswith chronic myeloid leukemia in second chronic phase attained by imatinib after onset ofblast crisis. Int J Hematol 2008 Mar;87(2):167-71.

23. Kantargian HM, Talpaz M, O´Brien S et al. Survival benefit with imatinib mesylate therapy inpatients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia-comparison with historicexperience. Cancer 2005 May 15;103(10):2099-108.

24. Michallet M, Morra E, Steegmann JL et al. Imatinib Resistance and/or Intolerance in ClinicalPractice in Europe: The Unmet Needs in CML and Ph+ALL (UNIC) Study. Blood 2007;110,11,Abstract 1951. ASH 2007.

25. Baccarani M, Saglio G, Goldman J et al. Evolving concepts in the management of chronicmyeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the EuropeanLeukemia Net. Blood 2006 Sep 15;108(6):1809-20.

26. Stone RM, Kantarjian HM, Baccarani M. Efficacy of Dasatinib in Patients with Chronic-PhaseChronic Myelogenous Leukemia with Resistance or Intolerance to Imatinib: 2-Year Follow-UpData from START-C (CA180-013). Blood 2007;110,11. Abstract 734. ASH 2007 .

27. Kantarjian HM, Hochhaus A, Cortes J. Nilotinib Is Highly Active and Safe in Chronic PhaseChronic Myelogenous Leukemia (CML-CP) Patients with Imatinib-Resistance or Intolerance.Blood 2007;110,11. Abstract 735. ASH 2007.

28. Kantarjian HM, O´Brien S, Talpaz M et al. Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 2007 Apr 15;109(8):1556-60.

29. Tam S, Kantarjian HM, García-Manero G. Failure to achieve a major cytogenetic response by12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as secondor subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 2008 Aug 1;112(3):516-8.

30. Miething C, Feihl S, Mugler C et al. The Bcr-Abl mutations T315I and Y253H do not confer agrowth advantage in the absence of imatinib. Leukaemia 2006 Apr;20(4):650-7.

31. Jabbour E, Kantargian H, Jones D et al. Characteristics and outcomes of patients with chronicmyeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood2008 Jul 1;112(1):53-5.

El score de riesgo del EBMT para trasplante alogénico no incluye:

Edad del paciente

Serología de CMV de donante y receptor

Fase de la enfermedad

Tipo de donante relacionado/no relacionado

Es criterio de fallo a imatinib

No tener RHC a los 3 meses

No tener RCC a los 12 meses

No tener RMM a los 18 meses

No tener algún grado de respuesta citogenética a los 6 meses

¿Cuándo realizaría un trasplante alogénico en primera línea, suponien-do que el paciente cumple los requerimientos necesarios para el pro-cedimiento?

Paciente adulto joven con bajo riesgo para el trasplante

Paciente adolescente en FC con Sokal de alto riesgo

Debut en crisis blástica en paciente de 49 años, sin donante fami-liar pero con donante no emparentado idéntico

Paciente de 32 años con FC con mielofibrosis 1/3 asociada

Cuestionario

EvaluaciónIndicaciones del trasplante

alogénico en Leucemia MieloideCrónica en la era del imatinib

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

bc

d

d

Respecto al trasplante en resistencia, ¿qué le parece cierto?

Tenemos ya datos que sugieren que en enfermos con fallo aimatinib por resistencia a nivel citogenético, pero con res-puesta hematológica, el tratamiento con inhibidores de 2.ªlinea puede ofrecer mejor supervivencia que el trasplante alo-génico

En un paciente con resistencia hematológica primaria a imati-nib el tratamiento de elección sería un 2.º inhibidor, aunque elpaciente tenga donante y sea apto para trasplante alogénico

La resistencia por mutación T315I responde mejor a dasati-nib que a nilotinib

En un paciente con progresión a FA en el seno de tratamien-to a imatinib, los inhibidores de 2.ª generación ofrecen bue-nos resultados y el trasplante no es necesario

¿Cuál de los siguientes enunciados le parece falso?

El trasplante autólogo ha mostrado eficacia para conseguir 2.ªFC tras progresión a fases avanzadas, pero con respuestasfrecuentemente poco duraderas

El trasplante alogénico es el tratamiento de elección de la CBy la supervivencia estimable a los 5 años está en torno al 40-60% en la mayoría de las series

El trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidadreducida tiene menor toxicidad, pero mayor riesgo de recaídaque el mieloablativo

Imatinib en crisis blásticas produce un porcentaje de res-puestas apreciables pero en general poco duraderas

Indicaciones del trasplante alogénico enLeucemia Mieloide Crónica en la era del imatinib

4 a

b

c

d

a

b

c

d

5

CuestionarioRespuestascorrectas:1.b2.d3.c4.a5.b


Leucemia Linfoide Crónica

Cuadernos

deHem

atología Dr. David Serrano Simonneau



V

La LLC sigue siendo una enfermedad incurable con QT estándar yauto-TPH.

El auto-TPH puede prolongar la supervivencia en pacientes seleccio-nados.

El alo-TPH puede alcanzar remisiones mantenidas en más del 50%de pacientes, incluidos pacientes de mal pronóstico.

El alo-TPH es probablemente la mejor opción para pacientes conLLC y características de mal pronóstico como:

• No respuesta o recidiva precoz (dentro de los 12 meses) a lostratamientos que contienen fludarabina.

• Recidiva dentro de los 24 meses postratamiento con trasplanteautólogo, o quimioterapia con fludarabina.

• Presencia de la mutación de p53 (del 17p) que requiere trata-miento.

Indi

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Resumen

No está definido aún el papel del alo-TPH en pacientes con otros fac-tores de mal pronóstico

El alo-TPH, una vez indicado, se debería hacer pronto, evitando toxi-cidades innecesarias

La elección del tipo de donante, fuente de progenitores y régimen deacondicionamiento se deben realizar según características de cadapaciente.


enLeucem

iaLinfoide

Crónica

Introducción

La Leucemia Linfoide Crónica (LLC)se caracteriza por la proliferación yacumulación de linfocitos monoclo-nales, de pequeño tamaño, aspectomaduro y de estirpe B. Es la leucemiamás frecuentemente diagnosticadaen los países occidentales, dondepuede representar hasta el 30% detodas las leucemias frente a menosdel 5% en los países orientales. Tieneuna edad de presentación elevada,con una mediana de edad entre 65-70 años, con menos del 15% de lospacientes de edad menor de 50años. Este último porcentaje se estáincrementando, sin embargo, por lamayor utilización de estudios analíti-cos en la población general, condiagnósticos en estados relativamen-te precoces de la enfermedad.

El diagnóstico se realiza demostran-do linfocitosis absoluta superior a 5 x109/l, mantenidos al menos durante 3meses, con unas característicasfenotípicas celulares bien definidas yque son clave a la hora de realizar undiagnóstico diferencial con otrasenfermedades linfoproliferativas 1,2.

La población típica de la LLC mues-tra un patrón fenotípico B(CD19+) yT(CD5+) que permiten diferenciaresta patología de otros procesos lin-foproliferativos CD5 negativos comopueden ser el linfoma folicular, el linfo-ma de la zona marginal y la tricoleu-cemia. Otros marcadores fenotípicosnos ayudarán a diferenciar la LLC dellinfoma del manto (CD19 y CD5 posi-tivos) como son la presencia deCD23 positivo, la menor expresión de

otros marcadores de estirpe B comoson CD79b, CD20, CD22, FMC7 y lamenor intensidad de cadenas ligerasde inmunoglobulina, kappa o lamb-da, en la superficie celular. En ocasio-nes, la enfermedad se circunscribeexclusivamente al ganglio linfático sinpresencia en sangre periférica nimédula ósea. En estos casos, deno-minados linfomas de linfocitos peque-ños, los hallazgos inmunofenotípicose histológicos son similares a los des-critos para la LLC. Por debajo de lacifra de linfocitos establecida para eldiagnóstico, sin adenopatías ni orga-nomegalias, se pueden observar aúnlinfocitosis monoclonales, que pue-den evolucionar a una franca expre-sión leucémica en una tasa aproxi-mada de 1-2% anual 1,2.

La evolución de la enfermedad esmuy variable, con pacientes conexpectativas de vida no diferentes ala de la población general, pero conotros que presentan un curso rápido,con mala respuesta a los tratamien-tos habituales y desenlace fatal en unbreve espacio de tiempo.

Por tanto, el tratamiento de estospacientes se debe realizar teniendoen cuenta factores pronósticos clíni-cos, bien conocidos y de demostra-da utilidad, así como marcadoresbiológicos recientes que añadeninformación en el pronóstico de losdiferentes estados clínicos

Factores pronósticos

Aproximadamente un tercio de lospacientes diagnosticados de LLCnunca necesitarán tratamiento, otro

1


tercio se diagnostican en una faseindolente con posterior progresión dela enfermedad. Finalmente, un terciose presentan con enfermedad agresi-va de inicio y necesitan tratamientotras el diagnóstico. Los estadios clíni-cos clásicos de Rai y de Binet hansido y siguen siendo los parámetrosesenciales en el diseño del tratamien-to de los pacientes diagnosticadosde LLC. Ambos sistemas de estadia-je han permitido diferenciar a lospacientes en tres grupos pronósti-cos, bajo (mediana de supervivenciade 15 años), intermedio (5-7 años) yalto riesgo (3-4 años). Esto ha permi-tido a los clínicos diseñar diferentesestrategias de seguimiento y trata-miento de los pacientes. Sin embar-go, ninguno de los dos sistemas pre-dice qué pacientes en grupos de bajoriesgo presentarán progresión de laenfermedad, y tampoco predicen larespuesta al tratamiento en aquellosque lo necesitan.

Más recientemente se han descritouna serie de parámetros biológicos,con características pronósticas quecomplementan a los estadios clínicosdescritos. El tiempo de doblaje de lin-focitos, niveles de beta2 microglobu-lina, y concentración de CD23 solu-ble como indicadores de masa tumo-ral y tasa de progresión. Se han lle-gado a detectar alteraciones en losestudios genéticos hasta en el 80%de los pacientes. Los más frecuentesson la deleción del brazo largo delcromosoma 13, deleción o trisomía12, deleciones del brazo largo delcromosoma 11 y deleción del brazocorto del cromosoma 17. Confiriendo

estas dos últimas un claro peor pro-nóstico. La expresión por parte de lascélulas leucémicas de los marcado-res CD38 y ZAP70 se correlacionacon la expresión no mutada de losgenes de la porción variable de lacadena pesada de la inmunoglobuli-na (NM-VIgH) y en conjunto predicentambién peor pronóstico. Estos mar-cadores moleculares, aunque aña-den información pronóstica a losestadios clínicos, no han sido aúnincorporados a la rutina de estadiajey estrategia de tratamiento 1-3.

Indicaciones de tratamiento

De acuerdo a las guías publicadas porel grupo de trabajo de la LLC delInstituto Nacional del Cáncer 1 lospacientes deberían recibir tratamientoen estadios intermedios o avanzadosde la enfermedad. Además, en pre-sencia de síntomas generales; incre-mento de anemia y/o trombopeniadebida a infiltración tumoral de lamédula ósea; adenopatías mayoresde 10 cm o aumento progresivo deltamaño de las mismas; esplenome-galia mayor de 6 cm o aumento de sutamaño de forma progresiva; citope-nias autoinmunes que no respondenal tratamiento esteroideo, y linfocitosisque progresa con incrementos mayo-res al 50% a los dos meses o dupli-cación de los mismos en 6 meses.

Tratamiento estándar

Para aquellos pacientes que precisantratamiento la fludarabina, sobre todoen combinación con ciclofosfamida,ha mostrado un mayor número derespuestas, incluyendo remisiones

2

Indicaciones actuales del trasplante alogénico enLeucemia Linfoide Crónica


completas (RC) y superiores tasas desupervivencia libre de progresión dela enfermedad (SLPE) 4. La asociacióncon rituximab parece que puedemejorar estos resultados5. Sin embar-go, hace falta un mayor seguimientode estos pacientes para poder deter-minar su influencia real en la supervi-vencia global (SG). A pesar de lamejora de los resultados con los nue-vos esquemas de tratamiento, la LLCsigue siendo incurable con tratamien-tos estándar.

Aunque se han mejorado las tasas deremisión y SLPE, hay una proporciónde pacientes que no responden altratamiento de primera línea, progre-san durante el tratamiento, o pierdenla respuesta durante el primer osegundo año de tratamiento. El pro-nóstico de estos pacientes es pobrecon supervivencias menores delaño6,7. Para este grupo de pacientesse han diseñado estrategias de trata-miento con quimioterapia intensiva yrescate con progenitores hemopoyé-ticos (PH).

Trasplante autólogo de progenito-res hemopoyéticos (auto-TPH)Si las tasas de remisión en la LLC hanmejorado con la utilización de quimio-terapias convencionales (QTc) másintensivas, parece razonable intentaresquemas de tratamiento con QT enaltas dosis seguida de rescate con PHdel mismo paciente (Auto-TPH). No sehan hecho estudios prospectivos quecomparen la eficacia de esta línea detratamiento frente a la QTc. Sinembargo, el grupo alemán realizó unestudio retrospectivo comparando 66

pacientes sometidos a auto-TPH con291 pacientes tratados con QTc8. Lospacientes fueron apareados teniendoen cuenta 4 variables: edad, estadiode Binet, número de linfocitos y esta-do de la mutación de VIgH. Se pudoencontrar 44 pares de pacientes, queademás mostraron característicassimilares en cuanto a expresión deCD38+ y anomalías citogenéticas. Elbeneficio del trasplante (SG) fue esta-dísticamente significativo tras unamediana de seguimiento superior alos 70 meses. Dos estudios publica-dos en 20059,10 con un número impor-tante de pacientes trasplantados, 117(multicéntrico) y 137 (centro único),respectivamente, presentaron tasasde mortalidad relacionada con el tras-plante (MRT) menores al 5% en losprimeros 100 días, con SG de 77 y58% y SLPE de 52 y 30% a los 5 y 6años, respectivamente. La mortalidadtardía en ambos grupos, debida aldesarrollo de síndromes mielodisplási-cos (SMD), fue de 8 y 9%, respectiva-mente. En ninguno de los estudios seobservó la presencia de un plateau enlas curvas de supervivencia.

De los resultados de estos estudios yotros publicados podemos estable-cer algunos puntos en común:• Hay una clara dificultad para lacolecta adecuada de PH en estospacientes (inferior al 70%) debidaa la utilización de diversas líneasde quimioterapia previas y sobretodo tras la utilización de fludara-bina, aconsejándose en estoscasos establecer un periodo míni-mo de tres meses entre esta QT yla movilización / colecta de PH.

3


• La presencia de enfermedad resi-dual mínima (ERM) es muy fre-cuente en estos pacientes, por loque el producto de la colecta seve contaminado con frecuencia.Está por definir el papel del pur-gado in vivo, pre auto-TPH, conrituximab o alemtuzumab redu-ciendo el grado de contamina-ción de la colecta, y del purgadoin vitro con anticuerpos frente a lapoblación B en el producto de lacolecta de PH.

• La MRT es escasa, inferior al 5%.Aunque se pueden alcanzar remi-siones, con SLPE superiores al50% a más de 5 años, el auto-TPH no es un tratamiento curati-vo y los pacientes progresan a lolargo del tiempo, sin llegar a esta-blecerse una curva plana mante-nida en la supervivencia. La pre-sencia de EMR positiva post-auto-TPH es un indicador de laprogresión posterior.

• Aunque el auto-TPH no cura, sinembargo, puede aumentar lasupervivencia en pacientes selec-cionados: aquellos que han alcan-zado RC, con EMR negativa, sinfactores pronósticos molecularesadversos, realizado relativamentepronto en el curso de la enferme-dad, y con pocas líneas de trata-miento recibidas previamente.

• El auto-TPH, no obstante, hamostrado una toxicidad tardíacomo es el desarrollo de síndro-mes mielodisplásicos/LMA secun-darios a la quimioterapia intensiva,pudiendo llegar a tasas de 10% alos 5 años 11. La utilización de irra-

diación corporal total y ciclofosfa-mida como acondicionamientodel trasplante, asociada al efectoleucemógeno de la fludarabinaprevia, parece jugar un papel fun-damental en el origen de estacomplicación. Aunque es bienconocida la mayor tendencia adesarrollar otros tumores en lapoblación con LLC, la experienciade segundos tumores postras-plante en pacientes con auto-TPH es claramente superior a laque se observa en pacientes conLLC no trasplantados.

Trasplante alogénico (alo-TPH)El alo-TPH es la única terapia quepuede inducir respuestas duraderas,incluso en pacientes con enfermedadrefractaria. En los primeros estudiospublicados se observó que cerca dela mitad de los pacientes trasplanta-dos mantenían la respuesta a loscinco años 12.

El efecto injerto frente a la leucemiase ha hecho patente al compararlos resultados del alo-TPH, tantocon acondicionamientos mieloabla-tivos (AMAB) como de intensidadreducida (AIR), frente a los obteni-dos con el auto-TPH. Además, seha observado una mayor tasa derespuestas en presencia de enfer-medad injerto contra huésped(EICH), un mayor porcentaje de reci-divas en pacientes trasplantadoscon depleción linfoide T, y respues-tas tras la infusión de linfocitos deldonante para aquellos pacientescon recaída 10,13.

4



Sin embargo, los primeros resulta-dos con este procedimiento mostra-ron una MRT alta (45%) debidageneralmente a EICH e infecciones.La edad y la presencia de comorbili-dades en el paciente, el estado de laenfermedad al trasplante, el tiempodesde el diagnóstico al trasplante ylas líneas de tratamiento recibidaspreviamente se asociaron a un peorpronóstico. El régimen de acondicio-namiento (RA) y el grado de compa-tibilidad HLA igualmente se relacio-naban con la MRT.

Recientemente se han presentadotres estudios en ASH-08 que reco-gen la experiencia del alo-TPH entres grupos numerosos de pacientes.

El primer estudio, presentado por M.Michallet, recoge el análisis de 374pacientes trasplantados dentro delgrupo europeo de trasplantes(EBMT)14. La mediana de edad fue de53 años (24-69). El intervalo entre eldiagnóstico y el trasplante fue de 53meses (3-308). El 12% habían recibi-do auto-TPH previamente. En elmomento del trasplante el 29% pre-sentaban enfermedad en progresión;292 pacientes recibieron AMAB y 82AIR. Mayoritariamente, 84%, recibie-ron PH obtenidos de sangre periféri-ca (SP), en el 54% de hermano idén-tico (DF) y en el 46% de donante nofamiliar (DNE). En conjunto hubo un4% de fracasos de injerto. El 56%presentó EICHa, siendo más fre-cuente con AMAB y DNE. El 42%presentó EICHc con mayor porcen-taje en el grupo con AMAB (30% vs.18%).

En conjunto, la MRT al año fue del24%, mayor en AMAB, la tasa demortalidad relacionada con la recidiva(MRR) al año fue 15%, mayor en AIR.Con un seguimiento de 38 meses laSG y SLPE a los 3 años es de 56 y47,4% y de 49 y 42% a los 5 años. Elfactor más importante para la super-vivencia a los 5 años es el estado dela enfermedad al trasplante, con RCde 73%, RP de 57%, y tasa de pro-gresión de 35%. Sin diferencias en eltipo de acondicionamiento, 52%(AIR) y 47% (MAB) ni con el tipo dedonante utilizado (tabla I).

En el segundo estudio, presentadoen ASH-08 por P. Dreger, el grupoalemán GCLLSG en su estudioCLL3X, realizado entre 2001 y 200715

muestra los resultados en 113pacientes de menos de 65 años demal pronóstico, definidos comoenfermedad progresiva y presenciadel gen no mutado de la VIgH;refractarios a fludarabina o que habí-an recidivado a un auto-TPH.

El alo-TPH pudo realizarse finalmenteen 90 pacientes, que habían recibidouna media de 4 líneas de tratamiento(1-11). El 55% presentaba un carioti-po desfavorable (con11q- en el 37%y 17p- en el 18%). El 47% eranrefractarios a fludarabina, con sólo24% con enfermedad en progresión,y 31% habían recibido un auto-TPHprevio. Con una mediana de segui-miento de 28 meses (6-80) la MRT alos tres años fue de 23%, las recidi-vas del 42%, y SLPE y SG de 42 y66%, respectivamente. Los factoresde riesgo asociados con peor pro-

5


nóstico fueron únicamente la enfer-medad refractaria en el momento deltrasplante y la depleción T. De hecho,para aquellos pacientes con enfer-medad quimiosensible y en los queno se realizó depleción T, la SLPE fuede 57%. Sólo se ha observado unarecaída en 25 pacientes con EMRnegativa a los 12 meses del TASPE, y15 de 16 que viven más de tres añosmuestran EMR neg.

Brown presentó en ASH-08 los resul-tados obtenidos en el Dana Farber,Boston, en 88 pacientes trasplanta-dos entre los años 1998 y 2007 16. ElRA fue AMAB en 26 pacientes y AIRen 62, con un 31% de depleción T enablativos y ninguno en AIR. El por-centaje de trasplantes realizados apartir del año 2002 fue diferente conun 50% con AMAB y 90% con AIR.Hubo más DNE en el grupo de AIR,66% frente a 42% en AMAB. La fuen-te de progenitores fue mayoritaria-mente sangre periférica en AIR (98%)y la mitad en AMAB (54%).

La tasa de EICHa (II-IV) no fue diferen-te entre ambos RA, (34% AIR vs. 48%AMAB; p=0,23). Tampoco observa-ron diferencias significativas en la pre-sentación de EICHc a pesar de unamayor utilización de PH de sangreperiférica en AIR (72% AIR, 55%AMAB).

La SG y SLPE de los pacientes conAIR a los tres años fue de 65 y 54%respectivamente. El grupo con AMABcon un seguimiento mayor, 5 años,presentó SG y SLPE de 50 y 38%respectivamente. Diferencias no sig-nificativas cuando se estratifican lospacientes según el año del trasplanteantes o después de 2002. La MRT esclaramente diferente con un 54% enlos pacientes con AMAB frente a15% en AIR; sin embargo, esta dife-rencia se invierte al analizar la tasa derecidivas, 8 y 30%, respectivamente.El estado de la enfermedad al tras-plante fue la única variable con valorpronóstico para supervivencia global.La situación de la enfermedad al tras-plante y el RA fueron valores pronós-

6



Tabla I

Resultados del estudio EBMT (Michallet, ASH-08)

AMAB / DF AMAB / DNE AIR / DF AIR / DNE

EICHa III-IV 12% 22% 11% 14%

MRT 1 año 23% 36% 18.4% 24%

MRR 1 año 6% 4% 13% 16%

SG 5 años 51% 60% 56% 40%

ticos para MRT. Y sólo el RA fue pro-nóstico para la recidiva.

Recientemente, ML Sorror ha publica-do los resultados obtenidos en 82pacientes sometidos a alo-TPH conAIR, 52 recibieron PH de DNE 17. Conun seguimiento de cinco años la MRTfue de 23%, la progresión de enferme-dad del 38%, con una SG de 50% ySLPE de 39%. Entre las variables quemuestran un efecto pronóstico sobrela supervivencia encuentran el índicede comorbilidad en el paciente y lapresencia de adenopatías de tamañoigual o superior a 5 cm. Es interesantedestacar que las alteraciones citoge-néticas no son variables con significa-do pronóstico en alo-TPH.

Indicaciones del trasplantealogénico en la LLCEn el año 2007 se publicaron las indi-caciones para el trasplante alogénicode PH en la LLC realizadas por elGrupo de Trabajo de la LLC dentrodel EBMT 18. Un procedimiento comoalo-TPH, con una toxicidad importan-te, debe restringirse a pacientes conuna supervivencia reducida.

Pacientes con refractariedad a trata-mientos convencionales que incluyanfludarabina, aunque pueden ser res-catados con quimioterapia y auto-TPH presentan respuestas inferioresal 40%, con supervivencias menoresdel 20% a los 4 años.

También pacientes con la alteracióncitogenética 17p-, que precisen tra-tamiento, serían candidatos a recibiralo-TPH de forma precoz en el curso

de su enfermedad, dada la refracta-riedad de estos pacientes a la fluda-rabina 19.

Es pronto aún para indicar el tras-plante en presencia exclusiva deotros factores biológicos de mal pro-nóstico (11q-, ZAP70+, CD38+, NM-VIgH) ya que no conocemos exacta-mente los resultados con QTc intensi-va más reciente. Sin embargo, el alo-TPH induce supervivencias libres deenfermedad en pacientes tanto conNM-VIgH como con expresión deZAP70+ 20.

Pacientes que muestran recaída de laenfermedad antes de los dos añospostrasplante autólogo serían igual-mente candidatos para la realizaciónde alo-TPH.

Momento del trasplante

Dado el aumento de toxicidad obser-vado en pacientes trasplantados enrelación con tratamientos previos dequimioterapia, parece razonable pro-gramar el alo-TPH tan pronto como elpaciente cumpla criterios de enfer-medad agresiva y pocas expectativasde respuesta a los tratamientos con-vencionales.

La elección de la fuente deprogenitores

No se ha demostrado una mayorsupervivencia con MO frente a SP. Laelección de la fuente de PH puedehacerse teniendo en cuenta la mayorprobabilidad de EICHc con PH de SPfrente a PH de MO, que puede mejo-rar el resultado en cuanto a enferme-

7


dad libre de progresión, pero puedeser un hándicap en cuanto a toxici-dad a largo plazo en el paciente.

Régimen de acondicionamientoLa enfermedad se diagnostica en unapoblación mayoritariamente mayorde 60 años, lo que hace imposibleutilizar este procedimiento conAMAB. La MRT puede alcanzar coneste RA el 40%. La introducción deAIR ha permitido la realización deltrasplante en pacientes de edadavanzada, o con comorbilidades aso-ciadas, con una reducción significati-va en la MRT (15-22%). Sin embargo,el grado de recidivas es mayor conAIR. La utilización de anticuerposmonoclonales (rituximab, alemtuzu-mab) en el RA, con actividad antileu-cémica y con intención de reducir laEICH, aunque con resultados prome-tedores en algunos estudios, aún noha demostrado una clara mejoría enlos resultados finales.

Por tanto, la elección óptima del RAdependerá de factores individuales.La edad superior a 50 años, la pre-sencia de comorbilidades, y enferme-dad quimiosensible pretrasplantepueden hacer que el AIR sea másapropiado. En pacientes jóvenes, conbuen estado general y enfermedadrefractaria, la utlización de mayorintensidad en el RA puede ser la deci-sión más adecuada.

Elección del donanteNo hay diferencias en cuanto a la rea-lización del trasplante con donantesfamiliares compatibles cuando secomparan con donantes no familiarescon compatibilidad HLA 8/8. En losdonantes familiares es importantedescartar la presencia de enferme-dad linfoproliferativa dado el grado deincidencia más alto de esta enferme-dad en familiares del paciente.

Por tanto, el alo-TPH es una razona-ble opción para pacientes con LLC ycaracterísticas de mal pronósticocomo:

• No respuesta o recidiva precoz(dentro de los 12 meses) a lostratamientos que contienen flu-darabina.

• Recidiva dentro de los 24meses postratamiento conauto-TPH o quimioterapia confludarabina.

• Mutación de p53 (del 17p) querequiere tratamiento.

Se debería realizar pronto, evitandotoxicidades innecesarias.

La elección del tipo de donante, fuen-te de progenitores y régimen deacondicionamiento, se deben realizarsegún características de cadapaciente.

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Bibliografía

1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Capio F, Dighiero G, Döhner H et al. Guidelinesfor the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from theInternational Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National CancerInstitute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-56.

2. Dighiero G, Hambling TJ. Chronic lymphocytic leukemia. Lancet 2008;371:1017-29.

3. Shanafelt TD, Kay NE. Comprehensive Manegement of the CLL Patient: A Holistic Approach.Hematology/The Education Program of the American Society of Hematology 2007:324-331.

4. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Stenbrecher C et al. Fludarabineplus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients withchronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107:885-91.

5. Byrd JC, Rai K, Bercedis L, Peterson L, Appelbaum FR, Morrison VA et al. Addition ofrituximab to fludarabine may prolong progression-free survival and overall survival in patientswith previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospectivecomparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105 :49-53.

6. Rai K, Chiorazzi. Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocyticleukemia. N Engl J Med 2003;348:1797-99.

7. Keating MJ, O´Brien S, Kontoyiannis D, Plunkett W, Koller C, Beran M et al. Results of firstsalvage therapy of patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocyticleukemia. Leuk Lymphoma 2002;43:1755-62.

8. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, Ritgen M, Krober A, Kneba M et al. The prognostic impactof autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia: a isk-matched analysis based on the VH gene mutational status. Blood 2004;103:2850-58.

9. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, Davies F, Matutes E, Fegan C et al. Results of theMRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia issafe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 2005;105:397-404.

10. Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, Bartlett-Pandite L, Alyea EP, Fisher DC et al. Autologousand allogeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood2005;106:4389-96.

11. Milligan DW, Kochethu G, Dearden C, Matutes E, MacConkey C, Catovsky D. High incidenceof myelodysplasia and secondary leukemia in the UK Medical Research Council ofautografting in chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol 2006;133:173-75.

12. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, Champlin RE. Long-term follow-up of patients with CLLtreated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 2002;4:217-221.

13. Ritgen M, Battcher S, Stilgenbauer S, Bunjes D, Schubert J, Cohen S et al. Quantitative MRDmonitoring identifies distinct GVL response patterns after allogeneic stem cell transplantationfor chronic lymphocytic leukemia: results from the GCLLSG CLLX3 trial. Leukemia 2008;22:1377-86.

14. Michallet M, Le QH, Dreger P, Sobh M, Niederwieser D, Koza V et al. Standard and ReducedIntensity Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantations (HSCT) from Related andUnrelated Donors for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). a Long-Term Follow-up (10 years)Study from the EBMT Registry. (CLL Sub-Committee on Behalf of EBMT CLWP). Blood (ASHAnnual Meeting Abstracts), Nov 2008;112:566.

10



15. Dreger P, Stilgenbauer S, Boettcher S, Ritgen M, Dietrich S, Bunjes D et al. Prognostic Factorsfor Outcome of Nonmyeloablative Allogeneic Stem Cell Transplantation in poor-Risk ChronicLymphocytic Leukemia (CLL): Final Results fron a prospective Multicenter Trial (GCLLSGCLL3X study). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008;112:565.

16. Brown J, Stevenson K, Kim H, Armand P, Cutler C, Fisher DC et al. Comparative Outcome ofMyeloablative and reduced Intensity Allogeneic Stem Cell Transplantation for ChronicLymphocytic Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008;112:972.

17. Sorror M, Storer B, Sandmaier B, Maris M, Shirizu J, Maziarz R et al. Five Year Follow-UP ofPatients With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With AllogeneicHematopoietic Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning. J Clin Oncol2008;26:4912-20.

18. Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milligan D, Schetelig J et al. Indications forallogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplantconsensus. Leukemia 2007;21:12-17.

19. Schtelig J, V Biezen A, Brand R, Caballero D, Martino R, Itala M et al. AllogeneicHematopoietic Stem-Cell Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia With 17pDeletion: A Retrospective European Group, for Blood and Marrow transplantation Analysis. JClin Oncol 2008; 26: 5094-5100.

20. Moreno C, Villamor N, Colomer D, Esteve J, Martino R, Nomdedeu J, et al. Allogeneic Stem-Cell Transplantation May Overcome the Adverse Prognosis of Unmutated VH Gene in PatientsWith Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2005;23:3433-38.

Acerca del tratamiento en la LLC, ¿cuál de las siguientes afirmacio-nes es correcta?

La LLC es una enfermedad que precisa tratamiento en elmomento del diagnóstico

La LLC precisa tratamiento al diagnóstico en más del 80% yaque sólo una minoría presentan características de buen pronós-tico

La LLC precisa tratamiento al diagnóstico en un tercio de lospacientes al diagnóstico

Todos los pacientes con LLC pueden esperar un tiempo deobservación antes de iniciar tratamiento

¿Es posible la curación de la LLC?

La LLC es una enfermedad curable con quimioterapia convencional

La LLC es una enfermedad curable con quimioterapia, y si se con-solida, con auto-TPH

La LLC es una enfermedad potencialmente curable con alo-TPH

La LLC no tiene tratamiento curativo

¿Cuál de las siguientes afirmaciones en el trasplante autólogo de PHen la LLC es correcta?

El auto-TPH tiene una alta tasa de mortalidad en los primeroscien días

El auto-TPH produce remisiones mantenidas, alcanzando faseplateau

El auto-TPH es el tratamiento esencial tras quimioterapia con-vencional

El auto-TPH puede producir toxicidades a largo plazo comoSMD

Cuestionario


trasplante alogénico enLeucemia Linfoide Crónica

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

Con respecto al trasplante alogénico en la LLC, ¿cuál de estas afir-maciones es correcta?

El alo-TPH está indicado en primera línea en la LLC que pre-cisa tratamiento

El alo-TPH está indicado en todos los pacientes con la alte-ración cromosómica 17p-, aunque estén en estadios preco-ces de la enfermedad

EL alo-TPH produce remisiones duraderas, incluso enpacientes de alto riesgo

El alo-TPH no está indicado por la alta toxicidad del procedi-miento

Elija la afirmación que mejor se ajuste al trasplante alogénico en laLLC

La elección de la fuente de progenitores es esencial en el alo-TPH

El mejor régimen de acondicionamiento en el alo-TPH es el deintensidad reducida por su menor toxicidad precoz

La utilización de anticuerpos monoclonales es esencial en elrégimen de acondicionamiento

El régimen de acondicionamiento y la fuente de progenitoresdebe ajustarse a las características de cada paciente

Indicaciones actuales del trasplantealogénico en Leucemia Linfoide Crónica

4a

b

c

d

a

b

c

d

5

CuestionarioRespuestascorrectas:1.c2.c3.d4.c5.d

Cuadernos de Hematología 2008 - leucemiaylinfoma.com · Dra. Gabriela Rodríguez Macías...

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