Parte 3 Efectos Biológicos Conferencia 2: Altas Dosis en Radioterapia

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OIEA Material de Entrenamiento en Protección Radiológica en Radioterapia

PROTECCIÓN RADIOLÓGICA EN RADIOTERAPIA

Parte 3

Efectos BiológicosConferencia 2: Altas Dosis en

Radioterapia

IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 2

Generalidades

La radiobiología es de gran importancia para la radioterapia. Permite la optimización del plan radioterapéutico para cada paciente con respecto a

• La dosis total y cantidad de fracciones

• Tiempo total del tratamiento radioterapéutico

• Probabilidad de control del tumor (TCP) y probabilidad de complicación de tejido normal (NTCP)


Objetivos

• Comprender los antecedentes radiobiológicos de la radioterapia

• Lograr familiarización con los conceptos de probabilidad de control del tumor y de probabilidad de complicación de tejido normal

• Conocer de la existencia de modelos radiobiológicos básicos que se pueden emplear para describir los efectos de la dosis de radiación y de su fraccionamiento


Contenido

1. Radiobiología básica

2. El modelo cuadrático lineal

3. Las cuatro ‘R’s de la radioterapia

4. Tiempo y fraccionamiento


• El objetivo de la radioterapia es matar las células tumorales sin dañar los tejidos normales

• Tanto en la irradiación externa como en braquiterapia, inevitablemente, el tejido normal también recibe cierta dosis

1. Radiobiología básica

PacienteTumor

Haz 3Haz 2

Haz 1

Fuentes de braquiterapia


Radiobiología básica: blanco

• El objetivo de la radioterapia es matar células tumorales – estas pueden estar en un volumen tumoral, en nódulos linfáticos drenantes, y/o en pequeñas diseminaciones microscópicas.

• La radiobiología del tumor es compleja – la respuesta depende no solo de la dosis sino también de la radiosensibilidad individual, de la intervención oportuna y del factor tiempo, de la magnitud de cada fracción, de otros elementos que se presentan al unísono (ej. quimioterapia), …

• Existen varias vías para la esterilización del tumor [ej. muerte celular mitótica, apoptosis (= muerte celular programada), …]


Curvas de supervivencia


Radiobiología: tumor

• La irradiación mata células

• Existen diferentes mecanismos para matar las células

• Diferentes tumores tienen diferente radiosensibilidad

• La reducción de sus dimensiones hace al tumor– Mejor oxigenado

– Crecer más rápido


Radiobiología: micrometástasis

• Los tumores se pueden difundir primero a través de tejidos adyacentes y nódulos linfáticos vecinos

• Necesario irradiar tempranamente pequeños depósitos de células clonogénicas

• Se requiere menor dosis puesto que cada fracción de radiación reduce la cantidad de células por un determinado factor


El blanco en radioterapia

• El volumen tumoral– Puede resultar posible distinguir

diferentes partes del tumor en términos de radiosensibilidad y de actividad clonogénica

• Confirmada propagación del tumor

• Potencial propagación del tumor


Recordatorio

• Tumor palpable (1cm3) = 109células !!!• Gran masa (1kg) = 1012 células – necesita

una eliminación celular mayor en tres órdenes de magnitud

• Tumor microscópico, micrometástasis = aprox. 106 células - necesita menos dosis


Radiobiología: tejidos normales

• No afectar los tejidos normales es esencial para un buen resultado de la radioterapia

• La radiobiología de los tejidos normales puede ser aún más compleja que la de los tumores:– Los diferentes órganos responden de forma

diferente– La respuesta es en sí de un conglomerado de

células y no de las células individualmente– En general lo más importante es la reparación del

daño


Diferentes tipos de tejido

• Órganos seriados (ej. col. vertebral)

• Órganos paralelos (ej. pulmones)


Diferentes tipos de tejido

• Órganos seriados (ej. col. vertebral)

• Órganos paralelos (ej. pulmones)

Los efectos de la radiación en el órgano son diferentes


Efectos de volumen

• Mientras más tejido normal sea irradiado en órganos paralelos– Mayor será el dolor del paciente

– Mayor probabilidad de fallo total de un órgano

• Regla práctica – mientras mayor el volumen menor ha de ser la dosis

• En órganos seriados incluso un pequeño volumen que sea irradiado por encima de un umbral puede provocar fallo total del órgano (ej. médula espinal)


Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales

Reacciones tempranas o agudas

• Incluyen– Enrojecimiento de la

piel, eritema

– Náuseas

– Vómitos

– Cansancio

• Por lo general ocurren durante el curso de la RT o en un intervalo de 3 meses

Reacciones tardías

• Incluyen– Telangectasia

– Daño a la médula espinal, parálisis

– Fibrosis

– Fístulas

• Se presentan a partir de 6 meses después de la irradiación


Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales

• Reacciones tempranas o agudas

• Reacciones tardías

Los efectos tardíos pueden ser un resultado de reacciones tempranas severas:

heridas por radiación con trascendencia


Efectos tardíos

• Con frecuencia se les denomina complicaciones (consultar ICRP report 86)• Pueden aparecer muchos años después del tratamiento• Pueden ser clasificados – los grados inferiores serían los más frecuentes


Comentarios sobre la vascularization

• Los vasos sanguíneos desempeñan un rol muy importante en la determinación de los efectos de las radiaciones tanto en los tumores como en los tejidos normales

• La vascularización determina la oxigenación y por tanto la radiosensibilidad

• Los efectos tardíos pueden estar relacionados con daño vascular


Resumen de los efectos de las radiaciones

• El blanco en la radioterapia es el volumen tumoral y su propagación confirmada y/o sospechada

• Es necesario conocer tanto los efectos sobre el tumor como sobre los tejidos normales

• Los tejidos normales deben ser considerados como todo un órgano

• Los efectos de las radiaciones son complejos – la discusión detallada de los efectos de las radiaciones no está en el alcance de este curso

• Se emplean modelos para reducir la complejidad y permitir la predicción de los efectos...


Existe una considerable experiencia clínica con la radioterapia, sin embargo, se desarrollan nuevas técnicas y la radioterapia no siempre se administra de la misma manera.

Los modelos radiobiológicos pueden ayudar a predecir los resultados clínicos cuando los parámetros del tratamiento son modificados (incluso si resultan demasiado rústicos para describir la realidad con exactitud)


Modelos radiobiológicos

• Existen muchos modelos• Se basan en la experiencia clínica, en

experimentos a nivel celular o simplemente en la maravilla o simplicidad de las matemáticas

• Uno de los modelos más simples y más empleados es el llamado “cuadrático lineal” o modelo “alfa/beta” desarrollado y modificado por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos otros.


2. El modelo cuadrático lineal

• Supervivencia celular:fracción única: S = exp(-(αD + βD2))

(n fracciones de tamaño d: S = exp(- n (αd + βd2))

• Efecto biológico:E = - ln S = αD + βD2

E = n (αd + βd2) = nd (α + βd) = D (α + βd)


Efectividad biológica

E/α = BED = (1 + d / (α/β)) • D = RE • D

donde– BED = dosis efectiva biológicamente, la dosis que

sería requerida para obtener un cierto efecto a una tasa de dosis infinitesimalmente pequeña (sin matanzas beta)

– RE = eficacia relativa


Pregunta rápida

¿En qué unidades físicas se da la relación a/b?


BED resulta útil para comparar el efecto de diferentes planes de fraccionamiento

• Se necesita para conocer el cociente a/b de los tejidos involucrados.

• a/b por lo general para tejidos normales es menor que para tumores


El modelo cuadrático lineal

0.001

0.01

0.1

1

0 2 4 6 8 10

Dose (Gy)

Pro

bab

ility

of

cell

surv

ival

cell kill (low a/b)

cell kill (high a/b)


El modelo cuadrático lineal

0.001

0.01

0.1

1

0 2 4 6 8 10

Dose (Gy)

Pro

bab

ility

of

cell

surv

ival

cell kill (low a/b)


Alfa determinala pendiente inicial

Beta determinala curvatura


Regla práctica para los cocientes a/b

Cocientes a/b grandes Cocientes a/b pequeños

a/b = 10 a 20 a/b = 2

Reacciones tempranas o agudas en los tejidos

Reacciones tardías en los tejidos, ej. médula espinal

La mayoría tumoresPotencialidad de cáncer de próstata


El efecto del fraccionamiento

0.001

0.01

0.1

1

0 2 4 6 8 10

Dose (Gy)

Pro

bab

ility

of

cell

surv

ival

cell kill (low a/b)


fractionated (low a/b)

fractionated (low a/b)


Fraccionamiento

• Tiende a evitar reacciones tardías en los tejidos normales – mientras menor el tamaño de la fracción se salvarían más tejidos con a/b bajo

• Prolonga el tratamiento


Precauciones

• Esto es solo un modelo

• Se necesita conocer los datos radiobiológicos de los pacientes

• Suposiciones importantes:– Que entre dos fracciones hay reparación total

– Que no hay proliferación de células tumorales – que el tiempo total de tratamiento no influye en nada


3. Las 4 Rs de la radioterapia

R Withers (1975)

• Reoxigenación

• Redistribución

• Reparación

• Repoblación (o Regeneración)


Reoxigenación

• El oxigeno constituye un refuerzo importante para la aparición de efectos de las radiaciones (“Cociente de Refuerzo por Oxígeno” / “Oxygen Enhancement Ratio”)

• El tumor puede presentar hipoxia (en especial en su centro, que puede tener un deficiente suministro de sangre)

• Se debe permitir la reoxigenación del tumor, lo cual por lo general ocurre un par de días después de la primera irradiación


Redistribución

• Las células tienen diferentes sensibilidades a las radiaciones en las diferentes fases del ciclo celular

• La mayor sensibilidad a las radiaciones es al comienzo de la fase S y a finales de la fase G2/M del ciclo celular

G1

G1

S (síntesis)

M (mitosis)G2


Redistribución

• Por lo general no se puede tener influencia sobre la distribución de las células en las diferentes fases del ciclo – sin embargo las radiaciones por sí mismas provocan un bloqueo celular en la fase G2, que conduce a una sincronización

• Se debe tener esto en cuenta cuando se irradien células, con intervalos de pocas horas.


Reparación

• Todas las células reparan los daños por radiaciones

• Esto forma parte de la reparación normal de daños en el ADN

• La reparación es muy eficaz porque el ADN se daña mucho más debido a otras influencias ‘normales’ (ej. temperatura, compuestos químicos) que debido a las radiaciones (¡por un factor de 1000!)

• El tiempo medio para las reparaciones, tr, es del orden de minutos a horas.


Reparación

• Es esencial permitir que los tejidos normales reparen todos los daños por radiación posibles, antes de proseguir con otra fracción de radiación.

• Esto implica un intervalo mínimo entre fracciones de seis horas.

• La médula espinal muestra tener una reparación especialmente lenta – por tanto los intervalos entre fracciones cuando ésta se irradia han de ser de 8 horas al menos.


Repoblación

• La población de células también aumenta durante la radioterapia

• En el caso de las células tumorales, esta repoblación contrarresta parcialmente la muerte celular por efecto de la radioterapia

• El tiempo potencial de duplicación de los tumores, Tp (ej. tumores de cabeza y cuello; o cáncer de cuello del útero) puede ser tan breve como 2 días – por tanto, a medida que avanza el tratamiento de radioterapia, se pierde hasta el equivalente a 1 Gy, en muertes celulares


Repoblación

• El tiempo de repoblación de las células tumorales aparentemente varía durante la radioterapia – al inicio puede ser lento (ej. debido a hipoxia), sin embargo, un cierto tiempo después de la primera fracción de radioterapia (con frecuencia llamado “kick-off time”, Tk) la repoblación se acelera.

• La repoblación ha de ser tenida en cuenta si se prolonga/pospone la irradiación ej. debido a interrupciones planificadas (o no planificadas), tales como días feriados.


Repoblación / Regeneración

• También el tejido normal se regenera – esto es un mecanismo importante para reducir los efectos secundarios de, por ej., la irradiación de la piel o de la mucosa

• Los planes de irradiación han de permitir un tiempo de regeneración suficiente teniendo en cuenta los tejidos que reaccionan de forma aguda


Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T

Reoxigenación Necesidad T mínimo

Redistribución Necesidad t mínimo

ReparaciónNecesidad de un t mínimo para tejidos normales

Repoblación(o Regeneración)

Necesidad de reducir el T del tumor


Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T

Reoxigenación Necesidad T mínimo

Redistribución Necesidad t mínimo

ReparaciónNecesidad de un t mínimo para tejidos normales

Repoblación(o Regeneración)

Necesidad de reducir el T del tumor

No se puede lograr todo de

una vez - optimizar el plan para

las circunstancias de cada caso


4. Tiempo, dosis y fraccionamiento

• Necesidad de optimizar el plan de fraccionamiento para las condiciones específicas

• Parámetros:– Dosis total

– Dosis por fracción

– Tiempo entre fracciones

– Tiempo total de tratamiento


Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo:

E = - ln S = n • d (α + βd) - γT

• γ se iguala a ln2/Tp siendo Tp el tiempo potencial de duplicación

• nótese que el término γT tiene signo opuesto al término α + βd indicando crecimiento del tumor en lugar de muerte celular


El tiempo potencial de duplicación

• El menor tiempo en el cual un tumor puede duplicar su volumen

• Depende del tipo de células y puede ser del orden de los 2 días en caso de tumores de crecimiento rápido

• Se puede determinar con experimentos biológicos a nivel celular

• Requiere condiciones optimas a favor del tumor y es la peor variante de resultados


Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo:

E = - ln S = n • d (α + βd) - γT

Incluyendo Tk (“kick off time” / “tiempo de inicio”) que tiene en cuenta un intervalo de tiempo antes de que el tumor adquiera la máxima

velocidad de repoblación:

BED = (1 + d / (α/β)) • nd - (ln2 (T - Tk)) / αTp


Evidencias del “kick off time”


Empleo del modelo cuadrático lineal en la radioterapia con haz externo

• Determinar esquemas ‘equivalentes’ de fraccionamiento

• Determinar parámetros radiobiológicos

• Determinar el efecto de los intervalos en el tratamiento– ej. ¿Es necesario aplicar dosis adicionales

debido al intervalo largo de fin de semana?


Determinación de esquemas equivalentes de fraccionamiento

• Suponer que dos esquemas de fraccionamiento son idénticos en efectos biológicos si producen el mismo BED:

BED = (1+d1/(α/β))n1d1 = (1+d2/(α/β))n2d2

Esto obviamente solo es válido para un tipo tejido/tumor con un conjunto de valores de alfa, beta y gamma

• Ver ejemplo al final de la conferencia


Braquiterapia

Por lo general no implica una distribución homogénea de dosis

• Permite tratamiento a bajas tasas de dosis• Los tratamientos con altas tasas de dosis

por lo general son dados con fracciones mayores que las de radioterapia con haz externo

• En algún punto intermedio; tasa de dosis pulsante


El modelo cuadrático lineal se puede extender a la braquiterapia

• Respecto a las HDR con fracciones breves de altas dosis se puede proceder de manera muy similar a la radioterapia con haz externo

• Sin embargo, las heterogeneidades en las dosis, inherentes a la braquiterapia (véanse las partes 6 y 11 de este curso), hacen que resulte difícil efectuar buenos cálculos


Braquiterapia de LDR

• Es una extensión del modelo cuadrático lineal para abarcar las bajas tasas de dosis que logran una reparación significativa durante el tratamiento

• La Matemática fue desarrollada por R Dale (1985)

• Demasiado compleja para el presente curso…


Braquiterapia

• El modelo LQ permite el cálculo de BED para la braquiterapia– Es posible la comparación entre haz externo

y braquiterapia– Es posible la adición de dosis biológicamente

eficaces

• La braquiterapia tiene el potencial de minimizar la dosis a las estructuras normales – probablemente, el factor más importante aún resulta la buena geometría de los implantes


Sin embargo, tener precaución

• Todos los modelos son eso: modelos

• Los parámetros radiobiológicos no son bien conocidos

• Parámetros para una población de pacientes pueden no ser aplicables para un paciente en específico


Observaciones sobre las características de las radiaciones

No solo en protección radiológica existe una eficacia diferente de los diversos tipos de radiaciones – sin embargo:

– El efecto preocupante es diferente

– La Eficacia Biológica Relativa (valores de la RBE; Relative Biological Effectiveness) es diferente - ej. para los neutrones en terapia RBE es aprox. 3

– El efecto del fraccionamiento puede ser muy diferente


Adaptada de Marco Zaider (2000)


Comparación de la respuesta a dosis de neutrones y de fotones

neutrones

fotones


Resumen

• La radiobiología es esencial para comprender los efectos de la radioterapia

• También es importante para la protección radiológica del paciente puesto que permite minimizar los efectos de las radiaciones en los tejidos saludables

• Existen modelos que permiten estimar los efectos de un determinado plan de radioterapia

• La precaución es necesaria al aplicar un modelo a cada paciente como individuo, - no se debería ignorar el criterio clínico


¿Dónde obtener más información?

• En otras sesiones

• Referencias:– Steel G (ed): Radiobiology, 2nd ed. 1997

– Hall E: Radiobiology for the radiologist, 3rd ed. Lippincott, Philadelphia 1988

– Withers R. The four Rs of radiotherapy. Adv. Radiat. Biol. 5: 241-271; 1975


¿Preguntas?


Pregunta

Por favor; determinar la dosis por fracción en un tratamiento de cinco fracciones de una radioterapia paliativa que resulta en la misma dosis biológicamente efectiva al tumor que una sola fracción de 8Gy [asumir a/b = 20Gy (tumor) o 2Gy (médula espinal)].


Respuesta (parte 1)

• Asumiendo que no hay efectos en función del tiempo (es decir, que el tiempo entre fracciones es suficientemente largo para permitir la reparación total; y que el tiempo total del tratamiento es lo suficientemente corto para evitar una repoblación significativa durante el tratamiento) la dosis biológicamente eficaz [biologically effective dose (BED)] de los planes de tratamiento se puede calcular como:

• BED = nd (1 + d/(a/b)) siendo n el número de fracciones, d la dosis por fracción y a/b el cociente alfa-beta

• BED (tumor, una sola fracción) = 1 • 8 (1 + 8/20) = 11.2Gy


Respuesta (parte 2)

• Para obtener una BED similar en cinco fracciones para el tumor; se necesita administrar 2Gy por fracción (BED = 11Gy)

• BED (médula espinal, una sola fracción) = 1 • 8 (1 + 8/2) = 40Gy

• Para obtener una BED similar en cinco fracciones para la médula espinal; se necesita administrar 3.1Gy por fracción (BED = 39.5Gy)

• Este ejemplo ilustra cuanto más sensible al fraccionamiento resulta el tejido normal de reacción tardía. La dosis única de 8Gy es casi 4 veces más tóxica para la médula espinal que para un tumor.

Parte 3 Efectos Biológicos Conferencia 2: Altas Dosis en Radioterapia

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