CONTROL DE LA SÍNTESIS DE LOS ESTRÓGENOS (II): …

Biocáncer 2, 2004

CONTROL DE LA SÍNTESIS DE LOS ESTRÓGENOS (II):

AGENTES ANTIAROMATASA

Bonifacio Nicolás Díaz Chico

Catedrático de FisiologíaDepartamento de Bioquímica y FisiologíaUniversidad de Las Palmas de Gran [email protected]

Instituto Canario de Investigación del Cáncer

ÍNDICE:

1. INTRODUCCIÓN: AGENTES ANTI-AROMATASA

2. SISTEMA DE LA MONOOXIGENASA DEPENDIENTE DEL CITOCROMO P450

3. BIOLOGÍA DE LA AROMATASA

4. SÍNTESIS DE ESTRÓGENOS OVÁRICA Y EXTRAOVÁRICA

5. SÍNTESIS LOCAL DE ESTRÓGENOS EN CÁNCER DE MAMA

6. DESARROLLO HISTÓRICO DE LOS AGENTES ANTI-AROMATASA (AAA)

7. CLASIFICACIÓN DE LOS NUEVOS AGENTES ANTI-AROMATASA

8. INHIBIDORES DE TIPO I (SUICIDAS) DE LA AROMATASA

9. INHIBIDORES DE TIPO II (COMPETITIVOS) DE LA AROMATASA

10. AGENTES ANTI-AROMATASA COMO PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO

11. PERSPECTIVAS FUTURAS DE LOS INHIBIDORES DE AROMATASA

12. BIBLIOGRAFÍA

Animaciones: La mayoría de las secciones llevan asociadas animaciones que simplificanla comprensión del texto escrito. Cada animación se corresponde con la figura queincorpore este símbolo.


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1. INTRODUCCIÓN: AGENTES ANTI-AROMATASA (AAA)

En la estrategia de supresión de la actividad estro génica, que impulsa el crecimiento de los

cánceres dependientes, existen dos opciones muy claras:

S suprimir las fuentes de estrógenos, e

S impedir que los estrógenos actúen, bloqueando su unión a los

receptores estrogénicas.

Para suprimir las fuentes de estrógenos se han desarrollado tres aproximaciones:

S la hipofisectomía, que disminuye tanto la secreción residual ovárica como la suprarrenal

S la "castración química" mediante análogos de LH-RH, que suprime los estrógenos de

origen ovárico, pero no los derivados de los andrógenos suprarrenales, y

S la inhibición (reversible) o la inactivación (irreversible) de la aromatasa (Fig. 1), que

suprime todas las fuentes de estrógenos

MAMA

TEJIDO ADIPOSO,HÍGADO, MAMA

MAMA

OVARIO

CEL. TECA C. GRANULOSA

HIPOTÁLAMO HIPÓFISISLH-RH

CRH

CORTEZASUPRARRENAL

ESTRÓGENOS

ANDRÓGENOS

LH, FSH

AROMATASA

ACTH

ESTRÓGENOS

AROMATASAANDRÓGENOS

MAMA

TEJIDO ADIPOSO,HÍGADO, MAMA

MAMA

OVARIO

CEL. TECACEL. TECA C. GRANULOSAC. GRANULOSA

HIPOTÁLAMO HIPÓFISISLH-RH

CRH

CORTEZASUPRARRENAL

ESTRÓGENOS

ANDRÓGENOS

LH, FSH

AROMATASA

ACTH

ESTRÓGENOS

AROMATASAANDRÓGENOS

Figura 1. PRODUCCIÓN DE ESTRÓGENOS OVÁRICA Y EXTRAOVÁRICALa producción ovárica de estrógenos está regulada por las gonadotrofinas hipofisarias,dependientes a su vez de los pulsos de LH-RH hipotalámicos. El enzima clave en la producciónde estrógenos es la aromatasa, que convierte andrógenos como testosterona o androstendiolen estradiol y estrona, respectivamente. Una segunda ruta posible de producción de estrógenosocurre mediante la conversión periférica de los andrógenos suprarrenales. Éstos están bajocontrol de la ACTH hipofisaria. La aromatasa se expresa en tejidos extraováricos, comohígado, tejido adiposo y la propia mama, que cuando deviene tumoral incrementa laconcentración de aromatasa y la producción endógena de estrógenos. La segunda ruta es laprincipal fuente de estrógenos tras la llegada de la menopausia.

Control de la síntesis de los estrógenos (II): agentes antiaromatasa

-3-

Actualmente la tercera aproximación está progresando rápidamente, pues los agentes

antiaromatasa amenazan con desplazar de la primera línea de tratamiento del cáncer de mama

dependiente de hormonas al Tamoxifen -inhibidor del receptor estrogénico-, que durante treinta años

ha sido el estándar de oro.

En este artículo describimos en la biología de la aromatasa, las diferentes clases de agentes

anti-aromatasa y su potencial terapéutico. En artículos posteriores describiremos el uso clínico de los

agentes antiaromatasa y sus consecuencias a largo plazo.

2. SISTEMA DE LA MONOOXIGENASA DEPENDIENTE DEL CITOCROMO P450

La aromatasa es uno de los enzimas de la superfamilia de los citocormos P450. Estas enzimas

forman parte de las oxidasas de función mixta o sistema microsómico oxidativo (MFO/SMO) localizadas

en las membranas del retículo endoplásmico o de las mitocondrias.

El sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P450 consiste en una cadena de

transporte electrónico cuyos componentes son el Citocromo P450, la NADPH-Citocromo P450-reductasa,

la NADH-Citocromo b5-reductasa y el Citocromo b5, y cuya interacción se ve facilitada por la fluidez del

medio fosfolipídico en que se encuentran inmersas. La primera es una hemoproteína, la segunda y

tercera enzimas son flavoproteínas transportadoras de electrones y la última es una hemoproteína que

también actúa de transportadora.

El citocromo P450 fue descubierto por Klingenberg (1958) y Garfínkel (1958) y su naturaleza

hemoproteica fue descrita por Omura y Sato (1964), los cuales propusieron esta denominación por su

máximo de absorción espectrofotométrico a 450 nm.

El citocromo P450 es la oxidasa terminal del sistema de la monooxigenasa que participa en la

oxigenación de endobióticos (esteroides y prostaglandinas) y xenobióticos (medicamentos, plaguicidas

y otros contaminantes medioambientales). Se trata de una hemoproteína, cuyo grupo prostético es la

protoporfirina IX. Contiene un átomo de hierro que puede estar en dos formas: Fe2+ o Fe3+. En realidad,

el P450 proporciona el nicho molecular apropiado al que se unen el sustrato y el oxígeno, y sobre el que

tiene lugar la reacción de oxidación (Fig.2).

Desde hace tiempo se conoce que existen múltiples formas de P450 (isoenzimas) que difieren

en sus propiedades enzimáticas (catalíticas, electroforéticas, inmunológicas, etc...) y en su respuesta a

la administración de inductores (barbituratos, 3-metilcolantreno, etc...), lo que explica la variedad de

sustratos que biotransforma. Distintos estudios de purificación y caracterización han demostrado que

hay, al menos, 14 formas distintas de proteína P450. Las diferentes propiedades catalíticas de las

distintas isoenzimas justifica que la actividad total de esta enzima no refleje necesariamente la actividad

específica para un determinado sustrato.

La característica principal de la reacción catalizada por el P450 es la capacidad del átomo de Fe

de realizar reacciones cíclicas de oxidación-reducción en la interrelación sustrato-oxígeno. Los pasos que


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OVARIO

TEJIDO ADIPOSO,MAMA, HÍGADO, ...

MAMAHIPOTÁLAMO HIPÓFISISLH-RH

CRH

CORTEZASUPRARRENAL

ESTRÓGENOS

ESTRÓGENOS

ANDRÓGENOS

LH, FSH

AROMATASA

ACTH

AROMATASAANDRÓGENOSAnálogos de LH-RH

HIPÓFISIS

LH, FSH OVARIOOVARIO

TEJIDO ADIPOSO,MAMA, HÍGADO, ...

MAMAHIPOTÁLAMO HIPÓFISISLH-RH

CRH

CORTEZASUPRARRENAL

ESTRÓGENOS

ESTRÓGENOS

ANDRÓGENOS

LH, FSH

AROMATASA

ACTH

AROMATASAANDRÓGENOSAnálogos de LH-RH

HIPÓFISIS

LH, FSH OVARIOOVARIO

Figura 2. EFECTO DE LOS ANÁLOGOS DE LH-RH SOBRE LA PRODUCCIÓNDE ESTRÓGENOSLos análogos de LH-RH deprimen los receptores de LH-RH hipofisarios y cesa la producciónde FSH y LH. Como consecuencia, el ovario entra en un proceso de castración química,caracterizado por un descenso dramático en la producción de estrógenos. Así, la principalfuente de estrógenos de la premenopausia queda suprimida y con ella el efecto estimulantede los estrógenos sobre la mama. Es importante considerar que los análogos de LH.RH dejanintacta la ruta de síntesis de estrógenos que parte de los andrógenos suprarrenales, por lo quesu eficacia es limitada tras la menopausia. Los análogos de LH-RH están indicados parasuprimir los estrógenos en la etapa premenopáusica.

sigue el proceso son los siguientes:

1. El sustrato se une la forma Fe3+ del enzima P450.

2. Un electrón (e-) donado por el NADPH puede entonces ser transferido al complejo

enzima-sustrato vía la NADPH-Citocromo P450-reductasa (Fp1).

3. El oxígeno molecular es incorporado al complejo enzima-sustrato en el que se ha

producido la reducción del Fe3+ del P450 a Fe2+

4. Este complejo formado acepta un segundo e- que puede ser donado bien por el NADH

vía la NADH-Citocromo b5-reductasa (Fp2) y Citocromo b5, o bien por el NADPH vía Fp1

5. En el segundo paso de reducción activa, el oxígeno molecular forma una especie

altamente reactiva (Radical Anión Superóxido O2· ó Hidroperóxido O2

2-), que interactúa

con el sustrato dando lugar al final de la reacción a tres componentes: agua, sustrato

oxidado y P450 con Fe3+ listo para volver a empezar la reacción.


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Los sustratos pueden unirse al P450 de diferentes maneras. Unos se unen a parte de la proteína

y otros al grupo hemo. Estos tipos de unión se pueden investigar espectrofotométricamente, ya que la

unión de los distintos sustratos dan cambios apreciables en el espectro que aparece. Los cambios

espectrales reflejan cambios en el llamado "estado conformacional o de excitación (spin state)" del átomo

de Fe del grupo hemo del P450.

El átomo de Fe tiene 6 lugares de unión para ligandos, 4 de estos están ocupados en uniones

con el grupo de la protoporfirina, el 5º es ocupado por un anión tiolato de un residuo adyacente de

cisteína de la cadena polipeptídica, mientras que el 6º puede ser ocupado por un grupo hidroxilo de la

proteína o una molécula de agua.

La unión de un sustrato al P450 produce cambios en las características de la 6ª posición de

unión. Estos cambios están referidos a cambios en la configuración electrónica del átomo de Fe.

La NADPH-Citocromo P450-reductasa (Fp1) es una flavoproteína que tiene una importancia

fundamental a la hora de donar electrones, al contrario que el P450 no presenta isoformas y su

concentración está en relación 1:10 a 1:30 con el P450.

El Citocromo b5 es una hemoproteína implicada en el proceso de oxidación de xenobióticos. Esta

hemoproteína interviene en la donación de un segundo electrón al citocromo P450 y juega una

importante función en el metabolismo de xenobióticos.

La NADH-Citocromo b5-reductasa (Fp2) acompaña a la proteína anterior y presenta las mismas

características que la Fp1.

3. BIOLOGÍA DE LA AROMATASA

La aromatasa consiste en un complejo enzimático que contiene el citocromo P450 CYP19AROM,

proteína que contiene un grupo hemo y cataliza reacciones de oxidación de esteroides, y la flavoproteína

NADPH citocromo P450 reductasa.

El gen que codifica por la CYP19AROM tiene más de 70 kb, y es el más largo de la familia de los

P450 que participan en la esteroidogénesis (localización: 15q21.2). El gen está constituido por 10 exones

separados por intrones de longitud variable, que dan lugar a un cDNA de 3,4 kb y codifican una proteína

de 503 aa (pm 55 kDa).

La expresión de aromatasa en muy potente las células de la granulosa del ovario, y en la

placenta. También se expresa con menor intensidad en muchos otros tejidos: hipotálamo, hígado,

músculo, tejido adiposo subcutáneo, mama y tejido canceroso mamario. Después de la menopausia, la

grasa subcutánea es responsable de la síntesis de la mayor parte del estrógeno circulante, con una

correlación clara entre estradiol plasmático e índice de masa corporal.

El control de la expresión de CYP19AROM es complejo, participando en él citoquinas, AMPcíclico,

gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento. Por el contrario, la flavoproteína -que

participa en muchos otros complejos enzimáticos P450- es mucho menos afectada por esos factores.


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TESTOSTERONA

OH

O

CH3

ESTRADIOL

2NADPH + 2H+

2NADP + 2H20

OH

O

HOCH2

OH

O

OCH

19-HIDROXILASA (1)

19-HIDROX (2)

OH

HO

NADH + H+

NAD + Ac. Fórmico

AROMATASA

TESTOSTERONA

OH

O

CH3

ESTRADIOL

2NADPH + 2H+

2NADP + 2H20

OH

O

HOCH2

OH

O

OCH

19-HIDROXILASA (1)

19-HIDROX (2)

OH

HO

NADH + H+

NAD + Ac. Fórmico

AROMATASA

TESTOSTERONA

OH

O

CH3CH3

ESTRADIOL

2NADPH + 2H+

2NADP + 2H20

OH

O

HOCH2

OH

O

OCH

19-HIDROXILASA (1)

19-HIDROX (2)

OH

HO

NADH + H+

NAD + Ac. Fórmico

AROMATASA

Figura 3. SÍNTESIS DE ESTRADIOL A PARTIR DE LA TESTOSTERONAEl enzima clave en la síntesis de estradiol es la aromatasa, que en realidad cataliza treshidroxilaciones para convertir la testosterona en estradiol (o la androstenediona en estrona):dos reacciones de hidroxilación del C19, que consume NADPH.H, para dar la formahidroxilada y aldehídica, respectivamente, y la aromatización propiamente dicha, queconsuma NADH.H y aromatiza el anillo A, con desprendimiento de ácido fórmico. La últimareacción, consistente en la reducción del grupo cetónico en posición 3 ocurre en ausenciade la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que cataliza esta reacción en la síntesis otrosesteroides.

Al menos cuatro promotores distintos se han identificado para la aromatasa, dando lugar a diferentes

regulaciones tisulares de su expresión. Desde el punto de vista de la importancia oncológica de la

aromatasa, cabe destacar que en tejido mamario su expresión se realiza a expensas de un único

promotor, el 1.4. Esto abre la posibilidad de realizar un control específico la producción local de

estrógenos, evitando los efectos generales de la supresión estrogénica al organismo.

La aromatasa cataliza tres hidroxilaciones separadas, que conducen a la conversión de

androstenediona a estrona. Las dos primeras dan lugar a lugar a la formación de las estructuras

19-hidroxi y 19-aldehído, y consumen 2 NADPH.H, con desprendimiento de dos moléculas de agua. La

tercera, todavía controvertida, cataliza la pérdida del metilo 19, con desprendimiento de ácido fórmico,

y aromatiza el anillo A, consumiendo NADH+H (Animación 2.7 del Tema 2; Figura 4).


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4. SÍNTESIS DE ESTRÓGENOS EN DIFERENTES TEJIDOS

La síntesis de estrógenos trascurre fundamentalmente en el ovario durante la vida fértil de la

mujer. Tras la menopausia el ovario deja de producir cantidades apreciables de estrógeno, y son otros

tejidos que expresan aromatasa los que sintetizan los estrógenos.

4.1 Síntesis ovárica

El ovario, y en particular las células de la granulosa ovárica, constituyen el tejido más

rico en aromatasa en la mujer premenopáusica, y, por tanto, la principal fuente de estrógenos. La

hormona luteinizante (LH) controla la producción de andrógenos por las células del compartimiento tecal

del folículo, mientras que la hormona folículoestimulante (FSH) regula la expresión de aromatasa en el

compartimiento de la granulosa (Animación 2.10 del Tema 2).

LH y FSH actúan sincrónicamente, de modo que la teca produce los andrógenos que constituyen

el sustrato de aromatasa, mientras que la granulosa produce en enzima que convierte el sustrato en

estrógeno. La actividad de ambos tipos celulares incrementa hasta 10 veces el nivel de estradiol

circulante justo antes de la ovulación.

4.1 Síntesis extraovárica de estradiol

En la mujer postmenopáusica el ovario deja de responder al estímulo de FSH, por lo que

la aromatasa deja de sintetizarse en cantidades relevantes. El ovario disminuye hasta en un 90% su

secreción de estrógenos durante la menopausia (de 110 pg/mL (400 pmol/L) a un nivel estabilizado de

7 pg/mL (25 pmol/L)). Entonces cobra importancia la conversión periférica de andrógenos, de origen

suprarrenal, y secundariamente ováricos, en estrógenos. La aromatasa, enzima clave en la conversión

de andrógenos en estrógenos, se encuentra ampliamente expresada en tejidos extraováricos, incluyendo

el tejido adiposo, el hígado y la propia mama normal.

La androstendiona, producida principalmente por la corteza suprarrenal y muy secundariamente

por el ovario, es convertida en estrona por la aromatasa extraovárica, principalmente en tejido adiposo

(Animación 4.4).

La mayor parte de la estrona es convertida por las sulfotransferasas en sulfato de estrona, que

constituye el estrógeno circulante más abundante en la postmenopausia. El sulfato de estrona puede,

a su vez, ser revertido a estrona por la sulfatasa. La producción de estrona a partir de androstendiona

alcanza los 100 mg/día en la mujer postmenopáusica; incluso más, si se trata de una mujer obesa.

La estrona es convertida a estradiol por el enzima 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, un enzima

ubiquista. La producción de estradiol por esta vía hace que los niveles circulantes asciendan a 10-20

pg/mL.


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OH

HOESTRADIOLTESTOSTERONA

AROMATASAAROMATASA

ANDROSTENDIONASuprarrenal ESTRONA

1717--ββHSDHSD

SULFATASASULFATASAESTRONA-3-SULFATO

ESTRADIOL-3-SULF.

SULFOTRANSFERASASULFOTRANSFERASA

OH


AROMATASAAROMATASA


1717--ββHSDHSD


ESTRADIOL-3-SULF.


OH


AROMATASAAROMATASA


1717--ββHSDHSD


ESTRADIOL-3-SULF.


Figura 4. ENZIMAS CLAVE EN LA PRODUCCIÓN EXTRAOVÁRICA DEESTRADIOLLa producción extraovárica de estradiol es muy importante en la postmenopausia.Las cuestiones claves a comprender están resumidas en esta figura: lassuprarrenales –y, en menor media, el ovario posmenopáusico- porporcionanadrógenos débiles, androstendiona y DHEA; la aromatasa presente en tejido adiposoen general y en el mamario, en hígado y en otros tejidos, transforma los andrógenosen estrona; la 17 βhidroxiesteroide deshidrogenasa transformarα la estrona enestradiol. Por otra parte, el tejido mamario es rico en sulfatasas, capaces detransformar los sulfatos de estrσgenos en producto activo.

5. SÍNTESIS LOCAL DE ESTRADIOL EN CÁNCER DE MAMA

Particularmente relevante es el hecho de que la aromatasa se exprese abundantemente en los

tumores de mama. Utilizando como sustrato los siempre disponibles andrógenos suprarrenales, la

aromatasa y otros enzimas proveen a las células tumorales de una fuente intracelular de estrógenos

capaz de elevar su concentración de 4 a 6 veces en relación con el plasma.

Los mecanismos que dan lugar a semejante elevación de la concentración no están enteramente

dilucidados, pero es comúnmente aceptado que el tejido mamario dispone de la maquinaria biosintética,

además de la aromatasa, para lograrlo de manera autónoma (Fig. 5a)

La expresión de aromatasa en cáncer de mama es heterogénea, con aproximadamente 2/3 de

los cánceres expresando niveles elevados del enzima (Fig. 5b). La aromatasa normalmente se concentra

en grupos de células que la expresan fuertemente. Los datos existentes sugieren que la mayor

concentración de estradiol se da en los tumores con mayor proporción de estroma, cuyos fibroblastos

constituyen el tipo celular con mayor concentración de aromatasa. Las epiteliales tumorales

ocasionalmente forman grupos que expresan aromatasa; las restantes células, incluyendo las adiposas


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CARCINOMA DE MAMA

ESTRADIOLESTRONA

ESTRONA-SULFATO

17-OH-DESHIDROG

SULFATASA

AROMATASA

ANDROSTENDIONA

CARCINOMA DE MAMACARCINOMA DE MAMA

ESTRADIOLESTRONA

ESTRONA-SULFATO

17-OH-DESHIDROG

SULFATASA

AROMATASA

ANDROSTENDIONA

Figura 5a. SÍNTESIS DE ESTRADIOL EN LA CÉLULA MAMARIALos tumores mamarios disponen de los enzimas capaces de convertirlocalmente precursores androgénicos y estrogénicos en estradiol, conlo que disponen de una fuente de estímulo para el crecimiento tumoralno interrumpida por la menopausia. En efecto, los fibroblastosestromales del tumor expresan aromatasa en cantidades importantesal menos en 2/3 de los tumores. El tumor dispone del resto de losenzimas necesarios para convertir el sulfato de estrona en estrona(sulfatasa), y la estrona en estradiol (17-hidroxiesteroidedeshidrogenasa). Dada la abundancia de las formas sulfatadas, laactividad sulfatasa del tumor juega un papel importante, y constituyeuna diana molecular muy codiciada.

estromales, las inflamatorias y las células epiteliales sanas expresan menores niveles, o no expresan en

absoluto, la aromatasa.

Algunos autores sostienen que, una vez se ha producido la malignización de las células

epiteliales, su crecimiento es impulsado por la producción local de estradiol. La expresión del gen de la

aromatasa (CYP19AROM) está a su vez influenciado por factores de crecimiento producidos por las

propias células tumorales. Éstas recibirían el doble estímulo estrogénico y de factores de crecimiento,

que sinérgicamente estimularían su proliferación.

Las células tumorales expresan también sulfatasa, que aporta una fuente adicional de estrona

desde el sulfato de estrona circulante -el estrógeno circulante más abundante-, con posterior conversión

a estradiol por la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La importancia relativa de ambas vías de síntesis

de estradiol está aún en discusión. Es interesante constatar que las sulfatasas son inhibidas por los

progestágenos (medroxiprogesterona), lo que puede constituir una de las claves de su actividad

antitumoral.


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Figura 5b. EXPRESIÓN DE AROMATASA EN TIPOS CELULARES DE CÁNCER DE MAMALa expresión de aromatasa en cáncer de mama puede tener lugar en células de origen epitelial (A,teñida con anti-aromatasa, vs. B, teñida con anticuerpo irrelevante) o, más frecuentemente, enfibroblastos del estroma tumoral (C y D).

6. DESARROLLO HISTÓRICO DE LOS AGENTES ANTI-AROMATASA (AAA)

Históricamente fue la aminoglutetimida el primer agente antiaromatasa en ser desarrollado (Fig.

6). Es un derivado del agente sedativo glutetimida, y fue introducido en la clínica como anticonvulsivante.

Más tarde fue reconocido como inhibidor del citocromo P450 que media las hidroxilaciones de esteroides

dependientes de nitrógeno, particularmente las que median la rotura de la cadena lateral del colesterol,

por lo que se suponía que suprimía enteramente la síntesis de esteroides desde su primer paso.

El primer uso de la aminoglutetimida en cáncer de mama se basaba en la posibilidad de crear

una adrenalectomía química basada en la posibilidad de inhibir enteramente la síntesis de hormonas

suprarrenales, incluidos los andrógenos, por bloqueo de la rotura de la cadena lateral del colesterol. Más

tarde, al observar que, contrariamente a lo esperado, la concentración plasmática de androstendiona no

disminuía con el tratamiento, se investigó y probó que la aminoglutetimida lo que hace más eficazmente

"in vivo" es inhibir la aromatasa. No obstante, la aminoglutetimida es un inhibidor bastante inespecífico

de la aromatasa, pues afecta a la actividad de otras muchas hidroxilaciones en la transformación de

colesterol en hormonas activas.


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Figura 6. ESTRUCTURA DE LOS AGENTES ANTI-AROMATASA DE PRIMERAGENERACIÓNLa aminoglutetimida es un derivado del agente sedativo glutetimida, que inicialmente sepensó que inhibía la síntesis de todas las hormonas esteroideas bloqueando el primerpaso: la rotura de la cadena lateral del colesterol. Más tarde se comprobó que erainhibidor de la aromatasa, bastante inespecífico. Se usó en clínica en combinación conun glucocorticoide, con resultados comparables al Tamoxifen, pero con efectossecundarios importantes

Los tratamientos de pacientes de cáncer de mama con aminoglutetimida normalmente fueron

acompañados de un glucocorticoide. El objetivo era crear una realimentación negativa de la secreción

de ACTH hipofisaria, responsable del funcionamiento de la glándula suprarrenal, y, por tanto, de la

síntesis de andrógenos, que se incrementaría si se suprimía enteramente la síntesis de esteroides

suprarrenales. Los resultados mostraron que las combinaciones de aminoglutetimida y glucocorticoides

eran tan eficientes como cualquiera de los restantes tratamientos hormonales disponibles: análogos

LH-RH y Tamoxifen. Además existía la posibilidad de que pacientes resistentes a Tamoxifen respondieran

a la aminoglutetimida, pues la resistencia cruzada es incompleta. Los efectos secundarios, no obstante,

fueron importantes: fiebre, letargo y enrojecimiento de la piel, entre otros.

7. CLASIFICACIÓN DE LOS NUEVOS AGENTES ANTI-AROMATASA

El relativo éxito de la aminoglutetimida impulsó la búsqueda de nuevos agentes antiaromatasa,

para tratar de bloquear más específicamente la síntesis de estrógenos. Poco a poco se fueron

consiguiendo compuestos con mayor potencia inhibidora, mayor especificidad y menor toxicidad que la

aminoglutetimida. Alguno de ellos, como la 4-hidroxiandrostenediona, se ha revelado como inhibidor

selectivo de la aromatasa.

Los agentes antiaromatasa se clasifican, por conveniencia en dos grupos:

- Tipo I: inactivadores de la aromatasa, o inhibidores suicidas del enzima

- Tipo II: inhibidores competitivos de la aromatasa


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Los inactivadores de aromatasa (tipo I) primero compiten con el sustrato natural para unirse al

sitio catalítico del enzima. Después son transformados por el enzima en un producto con actividad

alquilante, capaz de reaccionar con el propio enzima. Finalmente, el inactivador trasformado reacciona

formando enlaces covalentes con el lugar de unión del sustrato, o cerca de él, inactivado

irreversiblemente el enzima para posteriores reacciones. La duración del efecto de los inactivadores

depende de la velocidad con que el enzima pueda reponerse en los tejidos por síntesis proteica.

Los inhibidores competitivos de la aromatasa (tipo II) se unen reversiblemente al lugar de unión

de los sustratos, con los que compiten por su mayor afinidad de unión al enzima. La inhibición se

mantiene mientras la concentración del inhibidor sea suficiente para mantener ocupado el lugar de unión

del enzima.

8. INHIBIDORES DE TIPO I (SUICIDAS) DE LA AROMATASA

En términos generales, los productos de naturaleza esteroidea tienen mayor especificidad que

los no esteroideos por unirse a la aromatasa. No obstante, los esteroideos es más probable que tengan

algún tipo de actividad hormonal remanente, androgénica, estrogénica, glucocorticoidea,

minerlacorticoidea o progestagénica.

a. 4-HIdroxiandrostenediona

Patentada como Lentaron (Formestane; 4-OHA; 4-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona), es

un análogo estructural de la androstendiona, el primero en entrar en uso clínico (Fig.

8). Es unas 60 veces más potente como inhibidor que la aminoglutetimida, y carece de

efectos estrogénicos, antiestrogénicos o antiandrogénicos. No obstante, puede

transformarse en 4-hidroxitestosterona y se han demostrado ciertos efectos

androgénicos en algunas circunstancias. Tiene el inconveniente de su ruta de

administración, que ha de ser intramuscular.

El tratamiento con Formestane disminuye los niveles basales de estradiol en pacientes

de cáncer de mama de 11 a 4 pg/mL. Ha demostrado eficacia antitumoral en el 33% de

los tumores refractarios a otros tratamientos endocrinos.

b. Exemestane

Exemestane (6-metilen-androsta-1,4-dieno-3,17-diona) es un inactivador suicida de la

aromatasa, que requiere niveles realmente bajos para inactivar irreversiblemente el

enzima (Ki 26 nmol/L). Tiene un ligero efecto androgénico, pero carece de otras

actividades hormonales. Ha proporcionado resultados prometedores en el tratamiento

del cáncer de mama (Fase III).


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Figura 8. INHIBIDORES DE TIPO I (SUICIDAS) DE LA AROMATASALa 4-hidroxiandrostendiona y el exemestano constituyen los dos inhibidores suicidas dela aromatasa disponibles en el mercado. Ambos son capaces de unirse a bajaconcentración al enzima e inactivarlo, y tienen cierta actividad androgénica, queactualmente se considera ventajosa para contrarrestar la osteoporosis provocada porla ausencia de estrógenos tras un tratamiento supresor prolongado con agentesantiaromatasa, o análogos LH-RH

9. INHIBIDORES DE TIPO II (COMPETITIVOS) DE LA AROMATASA

Segunda generación de inhibidores competitivos de la aromatasa. Actualmente hay varios

inhibidores competitivos de la aromatasa en el mercado farmacéutico. Los compuestos imidazólicos

tienen importantes efectos en el sistema enzimático P450 que cataliza la síntesis de las hormonas

esteroides. Por ejemplo, el ketoconazol bloquea a bajas concentraciones el C17-20 hidroxilasa, y a

concentraciones más elevadas a la aromatasa. Este dato sugería que derivados de imidazol podrían ser

capaces de inhibir selectivamente algunos P450.

a. Fadrozole

Fadrozole (CGS 16949A; 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5a]-pyridin-5yl) benzonitrile

monohydrochloride) es 600 veces más potente que la aminoglutetimida (Ki 0,19

nmol/L), con escaso efecto en otros enzimas hidroxilantes de hormonas esteroideas y

baja toxicidad. Ha revelado resultados prometedores en el tratamiento del cáncer de

mama refractario a otros tratamientos endocrinos. Ha sido aprobada en algunos países

para el tratamiento de segunda línea de cáncer de mama (Japón), pues los resultados

son similares a la medroxiprogesterona. Produce disminución de aldosterona, como

efectos secundario más notorio.

9.1 Tercera Generación de inhibidores de tipo II (competitivos) de la aromatasa.

La tercera generación de inhibidores de aromatasa ha proporcionado agentes no

esteroideos potentes y altamente selectivos. Han dado lugar a estudios clínicos extensivos y están

seriamente amenazando la primacía del tamoxifen como tratamiento de primera línea.


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Figura 9. INHIBIDORES TIPO II (COMPETITITVOS) DE LA AROMATASAEl uso de los agentes antiaromatasa de tipo II está más introducido en el mercado que los detipo I, y han demostrado eficacia en el tratamiento del cáncer de mama hasta el punto deamenazar seriamente la primacía del tamoxifen como primera línea de tratamiento del cáncerdependiente de hormonas durante más de 25 años.

a. Anastrozole

Anastrozole (arimidex: ICI-D1033; 2,2'{5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1.3-phenylene}

bis(2-methyl-propio-nonitrile) es un derivado del benciltrazol, potente y selectivo como

inhibidor de aromatasa (Fig. 9). Los estudios realizados en mujeres demuestran una

capacidad inhibidora del estradiol circulante hasta los límites de detección analíticos

vigentes para estradiol plasmático. Carece de efectos sobre la síntesis de aldosterona

y de cortisol. Tiene una vida media en humanos de 32,2 horas, muy superior a los

agentes esteroideos. Es el primer inhibidor de aromatasa en ser aprobado por le FDA

americana, basada en estudios que demostraron su falta de toxicidad y su eficacia en

el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático, resistente a tamoxifen,

similar al acetato de megestrol, pero mejor tolerado. Posteriormente se comprobó que

aumentaba la supervivencia en comparación con el acetato de megestrol, lo que le

aseguró su primacía como tratamiento de segunda línea del cáncer de mama.

b. Letrozole

Letrozole (Femara, 4,4'-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methylene)-bis-benzonitrile) fue el

Segundo inhibidor competitivo de aromatasa en ser aprobado para su uso por la FDA

Americana. Es muy específico para aromatasa, y no suprime la síntesis de cortisol o

aldosterona. Es capaz de producir en rata una disminución del peso uterino equivalente

a la castración, e impide el desarrollo del cáncer de mama inducido en rata por DMBA.

En humanos demostró que suprime los estrógenos plasmáticos y urinarios a dosis 4

veces menores que anastrazol. Los primeros ensayos con pacientes altamente tratadas

con otros productos demostraron su eficacia clínica y su falta de toxicidad. En fase II fue


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comparado con el tratamiento estándar de segunda línea, acetato de megestrol,

doblando la duración media de la respuesta (32 vs 18 meses). En otro ensayo probó

su superioridad a la combinación aminoglutetimida-hidrocortisona. En ambos casos, la

toxicidad de letrozole fue significativamente menor que en los otros tratamientos.

c. Vorozole

Vorozo l e (R83842 ; R76713 ; vo rozo l e ( s ) - (6 - [4 - ch l o ropheny l )

(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-benzotriazole) es un inhibidor competitivo

potente y específico de la aromatasa. Es unas 500 veces más potente que la

aminoglutetimida, con una Ki de 0,8 nmol/L. En ensayos de fase II fue comparado con

acetato de megestrol, en tratamientos de segunda línea para pacientes de cáncer de

mama resistentes al tamoxifen, demostrando ser superior y con menores efectos

secundarios. Ha sido retirado del mercado a pesar de esos interesantes resultados.

10. AGENTES ANTI-AROMATASA COMO PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO DEL

CÁNCER DE MAMA

Tres robustos estudios multicéntricos han probado que los AAA de tercera generación letrozole

(y posiblemente anastrazol) proporcionan un control más eficaz del cáncer de mama que el estándar oro

hasta el presente, tamoxifen. En el estudio más largo se incluyeron 907 pacientes que fueron tratadas

con letrozole, resultando un mayor índice de respuestas y recaídas más retrasadas que en el tratamiento

con tamoxifen. Los primeros resultados con anastrazol demostraron superioridad con respecto a

tamoxifen, pero los siguientes estudios no confirmaron tal posibilidad, dejándolo en igualmente efectivo,

aunque menos tóxico. Los estudios con exemestane en primera línea están todavía en curso.

11. PERSPECTIVAS FUTURAS DE LOS INHIBIDORES DE AROMATASA

Como se ha discutido a lo largo del presente artículo, existen varios inhibidores de aromatasa

que cumplen con los requisitos de potencia (dosis clínicas de anastrazol, formestane o letrozole

disminuyen hasta el 97% la síntesis de estradiol), especificidad y carencia de efectos secundarios,

además de eficacia en el tratamiento de segunda línea de cáncer de mama refractario a tamoxifen. Han

desbancado completamente al acetato de megestrol en segunda línea de tratamiento, y los datos

disponibles avalan su imposición al tamoxifen como tratamiento de primera línea a corto plazo.

El uso de agentes anti-aromatasa está contraindicado en pacientes premenopáusicas con función

ovárica normal, y también en tumores negativos para receptores de estrógenos y receptores de

progesterona.

Nuevas moléculas, aún mejores, están en estudio con fines de bloquear más específicamente

la aromatasa, pues el mercado puede abarcar todos los cánceres de mama dependientes de estrógenos


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ICICICIC

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y entrar en la prevención química del cáncer de mama en pacientes de riesgo.

No obstante, los tratamientos prolongados con inhibidores de aromatasa pueden tener

importantes efectos en la fisiología ósea, provocando la entrada en osteoporosis severa al cabo de tres

años de uso. Existe una notable inquietud al respecto en los ambientes oncológicos, y en tal sentido, se

comienza a apuntar la posibilidad de que los agentes antiaromatasa con ligeros efectos androgénicos

(exemestane, 4-hidroxiandrostendiona) pueden ser igualmente efectivos en el tratamiento del cáncer de

mama y, en cambio, retrasar la aparición de osteoporosis.

12. BIBLIOGRAFÍA

1. I.E. Smith and M. Dowsett. Aromatase inihitors and breast cancer. N.Engl. Med. J. 348:2431-42, 2003

2. A. Conley and M. Hinshelwood. Mammalian aromatases. Reproduction 121:685-695, 2001

3. E.R. Simpson. Aromatization of androgens in women: current concepts and findings. Fertility and Sterility 77 (Suppl.6)

S6-10; 2002

4. Clemons, M, Goss, P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med 344:276-285; 2001

CONTROL DE LA SÍNTESIS DE LOS ESTRÓGENOS (II): …

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