Control de la Control del lugar velocidad dónde se...
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Control del lugar dónde se produce
la liberación
Control de la velocidad
de liberación
VECTORIZACIÓN
Control del lugar dónde se produce
la liberación
Liberación selectiva de principios activos a nivel de órganos, tejidos
o células sobre los que han de ejercer su acción, mediante la utilización
de transportadores
Dra. Ana I. Torres Suárez
Administración
Distribución
Liberación
Biofase
Principioactivo
Transportadoro Vector
SISTEMA DE VECTORIZACIÓN
FORMA FARMACÉUTICA CONVENCIONAL
Administración
Liberación
DistribuciónBiofase
Exofase
(Absorción)
Dra. Ana I. Torres Suárez
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradación del fármaco durante
su distribución
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
VENTAJAS
Dra. Ana I. Torres Suárez
• Intravasculares• intravenosa
• intraarterial
• Extravasculares
• intraarticular
• intraocular
• intracraneal• directamente en un órgano o tejido
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Dra. Ana I. Torres Suárez
ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIÓN: PRINCIPIO ACTIVO
Antineoplásicos
Antiinfecciosos
Inmunomoduladores
Enzimas
Genes
TERAPIA GÉNICAMétodo de prevención, corrección o modulación de alteraciones genéticas mediante el uso de genes
que proporcionan a las células somáticas del paciente la información genética necesaria para producir proteínas terapéuticas específicas
TERAPIA GÉNICAMétodo de prevención, corrección o modulación de alteraciones genéticas mediante el uso de genes
que proporcionan a las células somáticas del paciente la información genética necesaria para producir proteínas terapéuticas específicas
Dra. Ana I. Torres Suárez
• Macromoléculas hidrosolubles
• Liposomas
• Nanopartículas y micropartículas
• Otros: Microemulsiones, células, virus...
ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIÓN: TRANSPORTADOR O VECTOR
Dra. Ana I. Torres Suárez
ESTRUCTURA DEL TRANSPORTADOR IDEAL
1: Estructura transportadora
2: Resto reactivo
3: Principio activo
4: Resto hidrófilo
5: Resto localizador
34
21
5
Célula o tejido diana
Dra. Ana I. Torres Suárez
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIÓN
• Según la selectividad del destino
• Según la forma de alcanzar el destino
• Según su aparición en terapéutica
• Según la selectividad del destino:
• de primer orden
• de segundo orden
• de tercer orden
• Según la forma de alcanzar el destino
• Según su aparición en terapéutica
Dra. Ana I. Torres Suárez
núcleo
lisosomaendosoma
Lisosoma secundario
vector
I
II
III
IV
I: Interacción membrana-vectorII: Intercambio lipídicoIII: FusiónIV: Endocitosis
VECTORIZACIÓN A NIVEL CELULAR
Dra. Ana I. Torres Suárez
• Según la selectividad del destino
• Según la forma de alcanzar el destino
• vectorización pasiva
• vectorización activa
• Según su aparición en terapéutica
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIÓN
Dra. Ana I. Torres Suárez
Arteria Vena
Tamaño del vector:
•Capilares: 20-30 nm
•Sinusoides: 100-150 nm
VECTORIZACIÓN PASIVA
Dra. Ana I. Torres Suárez
Hidrofobia
1.- Opsonización
2.- Reconocimiento
3.- Fagocitosis
Macrófago
VECTORIZACIÓN PASIVA
Dra. Ana I. Torres Suárez
EVITAR LA VECTORIZACIÓN PASIVA
No confinamientovascular
No captura por el SRE
Control del tamaño • Bloqueo previo del SRE
• Aumento de la hidrofilia
VECTORIZACIÓN ACTIVA
Dra. Ana I. Torres Suárez
Formas de evitar la vectorización pasiva:• Control del tamaño
Espa
cio
inte
rstic
ial
Endo
telio
Cap
ilar
TRANSCITOSISPASO A TRAVES
DE POROS
VECTORIZACIÓN ACTIVA
Dra. Ana I. Torres Suárez
Formas de evitar la vectorización pasiva:• Control del tamaño• Aumento de la hidrofilia
VECTORIZACIÓN ACTIVA
Bicapa de fosfolípidos
Doxorrubicina
Polietilenglicol a
a: vectorb: polímero anfifílico de bloqueIn
teri
or
mic
roes
fera
Cadenas PEG Dra. Ana I. Torres Suárez
LIPOSOMA
Fármacohidrosoluble Bicapa lipídica
Fármaco liposoluble
AnticuerpoPolietilénglicol
Formas de conseguir la vectorización activa:
• Control extracorpóreo
• Incorporación de identificadores
VECTORIZACIÓN ACTIVA
Dra. Ana I. Torres Suárez
GENERACIÓN TAMAÑO VECTORES MECANISMO
PRIMERA > 1µm MicropartículasAdministración en una cavidad
o tejido corporalBloqueo capilar
SEGUNDA < 1µm NanopartículasLiposomas
Macromoléculas
Extravasación capilarCaptura SRE
Control extracorpóreo
TERCERA <1µmVectores de segunda
+Identificador
Reconocimiento receptor-identificador
CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIÓN
• Según la selectividad del destino• Según la forma de alcanzar el destino• Según su aparición en terapéutica
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por administración directamente en una cavidad o tejido corporal• Administración intracraneal, intraarticular, intraocular...
BCNU: potente agente antineoplásico utilizado en el tratamiento de tumorescerebrales malignos
Desventajas terapéuticas:
• rápido aclaramiento del lugar de administración: corta duración de efectos
• paso libre a través de la barrerahematoencefálica: alta toxicidadsistémica
Elaboración de microesferas biodegradables de BCNU para administración intracraneal
Microesferas de BCNUVentajas terapéuticas:
• prevención de la degradación “in vivo”: altas concentraciones del agente en el tumor y tejidos adyacentes durante un periodo prolongado de tiempo
• prevención de la distribución sistémica: reducción de la toxicidadDra. Ana I. Torres Suárez
RELACIÓN BCNU/PLAGA AGREGACIÓN
1,5
1
0,5
0,2
Fenómeno de “cheesing”.Fracaso de la microencapsulación
Seria. Pérdida de la geometría esférica individual
Moderada. Racimos de uva
Ligera. Dobletes y tripletes
Dra. Ana I. Torres Suárez
y = 44,623e-0,0626x
R2 = 0,9313
0102030405060
0 5 10 15 20
% BCNU
Tg o
nset
(ºC
)
0
20
40
60
80
100
0 40 80 120 160 200 240
tiempo (h)
(M
i/M)x
100
Y=168.5 e-0.013X
(R=0.9684)
Y=2.27+5.80X1/2
(R =0.9931)
BCNU/POLIMERO %BCNU (σ) %E.E. (σ)
0.2 9.76 (0.49) 54.15(3.04)
0.5 18.03 (0.53) 44.03 (1.61)
1.0 19.93 (0.82) 24.94 (1.37)
1.5 --------------- ---------------
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por administración directamente en una cavidad o tejido corporal:
• Administración intracraneal, intraarticular, intraocular...
• Administración intratumoral
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
2
Cre
cim
ient
o de
l tum
or (
g/dí
a)
control
microesferasinertessolución
microesferas
Microesferas de adriamicinapara tratar carcinomas de implantación subcutánea
en ratas
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por bloqueo capilar:
• Administración intravenosa pulmón• Administración intraarterial:
• arteria mesentérica intestino• arteria renal riñón• arteria hepática
vena porta hígado
QuimioembolizaciónDra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por extravasación capilar:• a nivel hepático: liposomas y nanopartículas• en masas tumorales :
• liposomas y nanopartículasC
l tum
oral(m
l/h/g
)
Diámetro medio (nm)
Liposomas de fosfatidilcolinaLiposomas de diesteriolfosfatidilcolina
100 200 300 400
0,04
0,08
0,12
•
•
• •
••
••
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por extravasación capilar:• a nivel hepático: liposomas y nanopartículas• en masas tumorales :
• liposomas y nanopartículas
Liposomas STEALTH®
• macromoléculasDra. Ana I. Torres Suárez
Sin tratamiento
Dosis (mg/Kg)
Núm
ero
de m
etás
tasi
s hep
átic
as Ratones inoculados con células tumorales y tratados con una
inyección de doxorrubicina ( ) y nanoesferas con doxorrubicina
( )
Tiempo (días)
Porc
enta
je d
e su
perv
ivie
ntes
Ratones con metástasis hepáticas sin tratar ( ),
tratados con 10 mg/Kg de doxorrubicina en solución i.v
( ) o de nanoesferas de doxorrubicina i.v ( )
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por captura por el SRE: • Terapia antiinfecciosa
Ejemplos de microorganismos que semultiplican habitualmente en macrófagos
Virus
Rickettsias
Bacterias
Hongos
Protozoos
Virus tipo herpesSarampiónPoxvirus
Rickecttsia rickettsiiRickecttsia prowazeki
Mycobacterium tuberculosisMycobacterium lepraeListeria monocytogenesBrucella sppLegionella pneumophila
Cryptococcus neoformans
LeishmaniasTripanosomasToxoplasmas
Cre
cim
ient
o ba
cter
iano
intra
celu
lar (
%)
Tiempo post-infección (h)
control
Liposomas con estreptomicina
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por captura por el SRE:
• Terapia antiinfecciosa
• Terapia de reposición enzimática
Y Y0123456789
10
peroxidasa (P) Liposoma-P Ig-Liposoma-P
ngpe
roxi
dasa
/106 f
agoc
itos
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
• Terapia antiinfecciosa• Terapia de reposición enzimática• Inmunoterapia:
• aumento de la respuesta inmune
Vectorización por captura por el SRE:
• activación de la respuesta inmune
< 10 µm> 10 µm
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por control extracorpóreo:• mediante campos magnéticos
0
200
400
600
800
1000
1200
Tamañoinicial(mm2)
Tamaño final(mm2)
Metástasis(%)
control solución NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magnético)
Nanopartículas
con doxorrubicina
administradas en ratas
con Sarcoma de Yoshida
• mediante hipertermia localDra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por reconocimiento receptor-identificador:
• pilotaje con anticuerpos
Tumor (antígeno)
Nanopartícula
Anticuerpos
Antígenos asociados a tumorgangliósidos GD3 y GM2
melanoma maligno
alfa-fetoproteínahepatoma
antígeno prostático
antígeno de sarcoma
Dra. Ana I. Torres Suárez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN
Vectorización por reconocimiento receptor-identificador:
• pilotaje con anticuerpos
• pilotaje con determinantes carbohidratos
GalactosaReceptores de
asialoglicoproteinas
LiposomaHepatocito
Dra. Ana I. Torres Suárez
Pote
ncia
Peso molecular (Da)
100 1.000 10.000 100.000 1.000.000
FármacosconvencionalesOligonucleótidos
Proteinas
Genes
Dra. Ana I. Torres Suárez