57 Enero 2010

Prof. Manuel Díaz Llopis 1,2 Dr. Roberto Gallego Pinazo 1

1. Hospital Universitario La Fe de Valencia. Servicio de Oftalmología2. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Catedrático de Oftalmología

COLABORADORES

Dr. David SalomDr. Salvador García-DelpechDr. Enrique España Dra. Mercedes HurtadoDr. Javier MonteroDra. Soledad PeñaDra. Empar Sanz

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CONSEJOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE AGENTES INMUNOSUPRESORES EN LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS

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Edita: Domènec Pujades

ISSN: 84-1887-4096

© Artículo: Prof. Manuel Díaz Llopis y Dr. Roberto Gallego Pinazo

© Revista: Laboratorios Thea

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Depósito legal: B-9565/2007

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ÍNDICE

Principios generales del tratamiento de las uveítis no infecciosas ............................ 4

Fármacos empleados en las uveítis no infecciosas .................................................. 12

Corticoides ....................................................... 12

Inhibidores de linfocitos T ............................... 14

Antimetabolitos ................................................ 15

Agentes alquilantes ........................................... 16

Terapias biológicas ............................................ 16

Fármacos biológicos intravítreos inhibidores del factor vascular de crecimiento endotelial (VEGF) ............................................................ 19

Seguimiento .................................................... 20

Estadificación del grado de inmunosupresión ....................................... 21

Perlas en el tratamiento de las uveítis no infecciosas .................................................. 22

Tríada y tétrada de inmunosupresión ................ 23

Bibliografía ..................................................... 23

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Número 57. Enero 2010

CONSEJOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE AGENTES INMUNOSUPRESORES EN LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS4

PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS

Los trastornos inflamatorios oculares cuentan con un gran potencial de pérdida visual. A la hora de afrontar el tratamiento de un paciente con uveítis inmune es primordial diferenciar si nos en-contramos ante un episodio agudo, una fase interbrote o una uveítis crónica, puesto que las actitu-des terapéuticas son del todo distintas en cada una de estas circunstancias. Así, en casos de uveítis aguda la estrategia terapéutica debe ser más agresiva y enfocada a corto plazo a fin de controlar de forma rápida y efectiva la actividad inflamatoria intraocular. Para ello el tratamiento fundamental son los corticoides.

En cambio, el tratamiento de los episodios interbrote o las uveítis crónicas requieren una perspec-tiva temporal más amplia. El planteamiento debe entonces ser moderado y a largo plazo con el

objetivo de emplear la mínima cantidad y dosis de fármacos para controlar la inflamación y, al mismo tiempo, inducir el menor número de efectos secundarios no deseados. En este caso se pueden contemplar cinco escalones secuencia-les bien definidos que de manera consecutiva se irán adoptando en casos refractarios al trata-miento pautado (fig. 1).

En cualquier caso, en una primera aproxima-ción es crucial diferenciar entre etiologías in-fecciosas e inmunológicas, dado que el abordaje terapéutico de ambas es muy diferente. Tratar como una uveítis inmunológica aquella produ-cida por un agente microbiológico puede resul-tar letal para la visión del paciente. Es por esto que ante un cuadro de uveítis se deberán excluir siempre causas infecciosas subyacentes antes de identificarla como inmunológica. Las principa-les posibilidades que pueden conducir a error se exponen a continuación.

Figura 1. Escalones terapéuticos secuenciales en uveítis no infecciosas. El paso al siguiente escalón supone la asociación de éste con el anterior.

PRIMER ESCALÓNPrednisona, 5 - 7,5 mg/día

SEGUNDO ESCALÓNCiclosporina A, 3 - 5 mg/kg/día

o Metotrexato, 7,5 - 15 mg/semana

CUARTO ESCALÓNAdalimumab, 40 mg/7-15-30 días

o Infliximab, 5 - 10 mg/kg c/4-8 semanas

QUINTO ESCALÓNClorambucilo, 2 - 5 mg/kg/día

o Ciclofosfamida, 20 - 100 mg/día

- Vitrectomía quirúrgica

- Implantes de corticoides

- Inhibidores del VEGF

- Tocilizumab, 8 mg/kg c/4 semanas

TERCER ESCALÓNAzatioprina, 50 - 100 mg/díao Micofenolato, 1 - 2 g/día

o Tacrolimus, 0,05 - 2 mg/kg/día

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En primer lugar, en el caso de las uveítis anteriores se han de considerar las siguientes posibilidades:

• Presencia de cualquier cuerpo extraño (fig. 2), examinando meticulosamente en la lámpara de hendidura y mediante gonioscopia toda la cámara anterior del ojo.

• Presencia de pseudohipopion o hipopion estéril, particularmente tras la inyección intraví-trea de Triamcinolona (fig. 3).

• Síndromes mascarada en el contexto de patología neoplásica ocular como en el caso de los retinoblastomas, o sistémica como en el caso de síndromes mielodisplásicos que pueden producir infiltración intraocular por células tumorales (fig. 4).

Figura 2. Resto de pomada de antibiótico a nivel del ángulo supe-rior de la cámara anterior, cubierto por el párpado superior, que está produciendo una uveítis anterior recidivante tras cirugía de catarata.

Figura 3. Gran pseudohipopion asociado a intensa vitritis a las 72 horas de una inyección intravítrea de acetónido de Triamcinolona.

Figura 4. Infiltración por células neoplásicas de la cámara anterior en el contexto de una leucemia linfoblástica.

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• Uveítis herpética, particularmente en presencia de precipitados retroqueráticos granuloma-tosos asociados a hipertensión ocular y áreas de atrofia de iris (fig. 5).

Y del mismo modo, ante una uveítis posterior se deberá descartar la existencia de infecciones por:

• Toxoplasmosis ocular. Es la causa más frecuente de uveítis posterior en el mundo. Se caracte-riza por la presencia de vitritis y un foco blanco-amarillento de retinocoroiditis necrotizante habitualmente en proximidad de una cicatriz anular pigmentada (fig. 6).

Figura 5. Uveítis anterior hipertensiva herpética con precipitados endoteliales granulomatosos (A) y atrofia estromal de iris (B).

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Figura 6. Foco de coriorretinitis toxoplásmica asociado a vasculitis inflamatoria residual de Kyrieleis. (A). Foco de coriorretinitis toxoplásmica adyacente a una lesión cicatricial antigua (B).

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• Uveítis sifilítica. La infección por Treponema pallidum se considera la “gran simuladora” puesto que puede producir prácticamente cualquier tipo de lesión a nivel ocular, por lo que se debe excluir siempre su presencia ante cualquier uveítis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para adquirir esta enfermedad de transmisión sexual. La determinación de serologías treponémicas (FTA-Abs) y no treponémicas (VDRL o RPR) debería pues incluirse en todo proceso de screening de patologías infecciosas ante una uveítis anterior, intermedia o posterior (fig. 7).

• Candidiasis. Produce infiltrados coriorretinianos algodonosos con flóculos vítreos y lesiones retinianas satélite, en particular en sujetos inmunodeprimidos o adictos a drogas por vía parenteral (fig. 8).

• Síndrome de Necrosis Retiniana Aguda (ARN). Se caracteriza por uveítis anterior, vitritis y aparición progresiva de parches blanquecinos de necrosis de la retina media y periférica, con-fluentes, y de extensión circunferencial, asociada a patología vascular oclusiva con afectación arteriolar. Es típico de pacientes sin alteraciones del sistema inmune (fig. 9).

• Necrosis Retiniana Externa Progresiva (PORN). A diferencia de la Necrosis Retiniana Agu-da, el PORN cursa sin vitritis y sin afectación oclusiva arterial, siendo una entidad propia de pacientes inmunocomprometidos (fig. 10).

• Retinitis por Citomegalovirus. La infección por CMV se presenta en pacientes inmuno-comprometidos como una retinopatía necrotizante hemorrágica en torno a las arcadas vas-culares. Antes de la introducción de la terapia antirretroviral como tratamiento del SIDA la retinitis por CMV constituía una causa principal de infección ocular en pacientes infec-tados por el VIH, pero en la actualidad el mejor control inmunológico de éstos hace que la coriorretinitis por CMV afecte de manera predominante a pacientes trasplantados con inmunosupresión farmacológica (fig. 11).

Figura 7. Vitritis intensa en un paciente VIH con infiltrado retiniano sifilítico subretiniano temporal inferior simulando una Necrosis Retiniana Aguda.

Figura 8. Vitritis intensa con focos de coriorretinitis por Candida albicans en el polo posterior.

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• Toxocariasis ocular. Se presenta como granulomas retinianos localizados en el polo posterior o periféricos, con un componente traccional del vítreo sobre la retina periférica. Está causa-da por nematodos provenientes de los perros, que infectan al hombre a través del contacto con tierra o arena contaminada. El tratamiento con fármacos antiparasitarios como el me-bendazol es efectivo en eliminar las larvas, pero las lesiones vitreorretinianas pueden hacer necesarias posteriores intervenciones quirúrgicas (fig. 12).

Figura 10. Angeítis escarchada en el contexto de un síndrome de Necrosis Retiniana Externa Progresiva (PORN).

Figura 11. Paciente trasplantado renal con retinitis por Ci-tomegalovirus que produce necrosis retiniana hemorrágica afectando al territorio de la vena temporal superior.

Figura 9. Síndrome de Necrosis Retiniana Aguda sin hemorragias producido por en un paciente inmunocompetente (A). Síndrome de Necrosis Retiniana Aguda con retinitis hemorrágica y vasculopatía oclusiva arterial producida por el virus (B).

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• Neurorretinitis Difusa Subaguda Unilateral (DUSN). En una primera fase es típica la presencia de manchas evanescentes blanco-grisáceas y puede visualizarse el nemátodo movilizándose por el tejido retiniano; posteriormente se produce una importante disper-sión pigmentaria, atenuación vascular y atrofia óptica (fig. 13).

Figura 12. Granuloma de Toxocara canis sobre la región papilar.

Figura 13. Neurorretinitis Unilateral Subaguda Difusa producida por el nemátodo que se aprecia señalado con la flecha (A). Niño de 15 años con gran movilización pigmentaria en la retina producida en el contexto de una Neurorretinitis Unilateral Subaguda Difusa (B).

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• Coroiditis tuberculosa. Forma granulomas subrretinianos de gran tamaño a modo de nódulos blanco-amarillentos ovalados en-terrados en el espesor retiniano, en ocasiones asociados a perifle-bitis, oclusiones vasculares y pa-pilitis. Típicamente la coroiditis es múltiple, bilateral y asintomá-tica. Sólo asocia afectación pul-monar en un 30-50 % de casos (fig. 14).

• Cuadros mascarada como los que aparecen en el contexto de infec-ciones, linfomas intraoculares, retinopatías asociadas a cáncer, o infiltraciones leucémicas que pue-den simular un síndrome de Vogt Koyanagi Harada (figs. 15 y 16).

• Uveítis plásticas secundarias a in-yección intravítrea de fármacos, principalmente acetónido de Triamcinolona (fig. 17).

Figura 14. Coroiditis tuberculosa simulando una epiteliopatía placoide posterior multifocal aguda.

Figura 15. Leucemia Mieloide Crónica simulando retinográfica y angiográficamente un cuadro de Vogt Koyanagi Harada.

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Figura 17. Uveítis plástica tras inyección intravítrea de Triamcinolona con membrana ciclítica sobre el área pupilar (A). Desaparición de la membrana ciclítica a los 45 minutos de la inyección intracameral de Alteplase (B).

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Figura 16. Desprendimiento exudativo de retina inferior en el contexto de una Fiebre Q por Coxiella burnetii, simulan-do un Vogt Koyanagi Harada (A). Resolución completa del cuadro tras tratamiento con doxiciclina oral (B).

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FÁRMACOS EMPLEADOS EN LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS

CoRTiCoiDES

Los corticoides juegan un papel primordial en el control del brote inflamatorio agudo. Sin embar-go, la terapia corticoidea aislada a largo plazo es incapaz de controlar la inflamación ocular y por lo tanto de prevenir la pérdida visual en los pacientes con uveítis crónicas y debe desde el inicio asociarse a otros inmunosupresores “ahorradores de corticoides”, generalmente como primera elec-ción la Ciclosporina A o el Metotrexato.

Corticoides en el brote inflamatorio agudo: Corticoides coliriosSon útiles cuando existe inflamación en el segmento anterior. Los efectos secundarios más rele-vantes son el aumento de la presión intraocular (PIO) y el desarrollo de cataratas, comunes a los corticoides peri e intraoculares.

Corticoides periocularesSe administran con una jeringa de insulina y una aguja de 25G, generalmente en la región infe-roexterna del globo. El más utilizado es el acetónido de Triamcinolona (TRIGON®), del que se administran 40 mg en 1 ml, repetible hasta un máximo de 5-10 veces con intervalos habitualmen-te trimestrales.

Corticoides intraocularesLas inyecciones intravítreas de acetónido de Triamcinolona [4-20 mg en 0,1 ml (TRIGON®)] o de Fosfato de Dexametasona [0,4 mg en 0,1 ml (FORTECORTIN®) se reservan para brotes muy se-veros que afecten a la mácula y/o nervio óptico (segmento posterior). Se han mostrado eficaces en el tratamiento del edema macular uveítico1. Las posibles complicaciones que pueden desarrollar, principalmente con la Triamcinolona son: aumento de PIO (glaucoma), cataratas y endoftalmitis infecciosa o estéril2.

Corticoides sistémicos Los corticoides sistémicos orales son especialmente útiles en el control del brote inflamatorio agudo a dosis de 1-1,5 mg/kg/día de Prednisona oral (DACORTIN®). Una vez controlada la inflamación se irá disminuyendo la dosis progresivamente, por ejemplo empezando por reducir 10 mg cada 3 días hasta alcanzar 30 mg diarios; entonces reduciremos cada vez menos dosis en intervalos cada vez mayores de tiempo, hasta llegar a una dosis segura de 5 a 10 mg/día, que puede mantenerse durante meses e incluso años3.

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Menos utilizada en el brote agudo de las uveítis, pero igualmente efectiva, es la administración de 1.000 mg diarios durante 3 días de Metilprednisolona vía intravenosa. Sin embargo, será el trata-miento de elección si se asocia afectación del sistema nervioso central, como por ejemplo en un Síndrome de Vogt Koyanagi Harada (fig. 18). Existe la alternativa de administrar por vía oral estas megadosis de corticoides en una toma única de 1 gramo de Metilprednisolona (SOLUMODE-RIN®) mezclado con zumo de naranja y asociando suplementos de potasio (BOI-K®)4.

Corticoides de mantenimiento a largo plazo

Corticoides sistémicosLos corticoides orales como terapia de mantenimiento se deben emplear siempre asociados a otros inmunosupresores. Suelen utilizarse dosis de Prednisona (DACORTIN®) de 5-10 mg diarios, que son seguras y no tienden a inducir efectos secundarios a largo plazo para los pacientes. Para evitar en lo posible el desarrollo de efectos secundarios se recomienda la realización de ejercicio físico diario, restricción en la dieta de los hidratos de carbono (refrescos, bollería, dulces, etc.), así como asociar suplementos de calcio y vitamina D diarios (IDEOS® 2 comprimidos diarios) y de difosfo-natos semanales (FOSAMAX SEMANAL® 1 comprimido semanal), control de la tensión arterial y analítica completa cada 3-5 meses.

Figura 18. Paciente con enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada. La imagen muestra el cambio en el grosor retiniano estimado mediante Tomografía de Coherencia Óptica en el ojo derecho (A) y en el izquierdo (B) tras 4 días de mega-dosis orales de Metilprednisolona.

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Depósitos de corticoides intravítreosExisten diversos implantes intraoculares que liberan de forma prolongada diferentes corticoides5. Los depósitos intravítreos de Fluocinolona (RETISERT®, MEDIDUR®), Dexametasona (OZUR-DEX®) o Triamcinolona (SURMODICS®) son sistemas que evitan los efectos sistémicos de los cor-ticoides consiguiendo altos niveles intraoculares durante meses o años (figs. 19 y 20). Cuentan con un ries-go seguro de catarata (100 %) y una alta probabilidad de glaucoma varia-ble en función del corticoide (5 % a los 3 meses en el caso de la Dexame-tasona [POSURDEX®]; 45 % a los 3 años en el caso de la Fluocinolona [RETISERT®]).

inHiBiDoRES DE LinFoCiToS T

Ciclosporina ALa Ciclosporina A (CsA) (SANDI-MMUN®) es un fármaco inmuno-supresor que actúa sobre las células T circulantes y, por ello, su efecto es más rápido que el de otros inmu-nosupresores clásicos (Azatioprina, Clorambucilo…), pudiendo obser-varse su eficacia máxima entre los 7 y 15 días tras el inicio del tratamiento (fig. 21). Al no ser citotóxica sobre los linfocitos su efecto es dosis dependiente y reversible. Se recomienda una dosis de inicio de 3-5 mg/kg/día para, una vez controlada la inflamación, ir reducir 1 mg/kg/día hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2-3 mg/kg/día6. Los principales efectos secundarios son la disfunción renal, la hipertensión arte-rial, la gingivitis y el hirsutismo.

TacrolimusEl Tacrolimus (FK-506) (PROGRAF®) es un macrólido que cuenta con una potente actividad supresora sobre las células T, la proliferación de linfocitos B dependientes de los T helpers, la for-mación de linfoquinas y la expresión del receptor para la interleuquina 2. La dosis administrada oscila entre 0,05 y 2 mg/kg/día vía oral7. Es algo más potente pero mucho más costoso y difícil de obtener en el Sistema Nacional de Salud que la CsA. Los efectos secundarios son similares a los de la CsA y, de hecho, la utilización simultánea de ambos es incompatible.

Figura 19. Implante RETISERT® que libera Fluocinolona de forma prolongada durante 36 meses.

Figura 20. Implante MEDIDUR® de liberación sostenida de Fluo-cinolona (A). Implante SURMODICS® de liberación sostenida de Triamcinolona (B).

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AnTiMETABoLiToS

MetotrexatoEl Metotrexato presenta una moderada acción inmunosupresora, pero cuenta con un excelente perfil de seguridad y tolerancia. En las uveítis se administran por vía oral entre 7,5 y 15 mg en dosis única semanal y su utilidad fundamental es la de servir de “ahorrador de corticoides”. Es el fármaco inmunosupresor de elección en la sarcoidosis, en las uveítis anteriores agudas recurrentes, en la infancia o para asociar a fármacos biológicos. Los efectos secundarios más frecuentes son las citopenias leves y los síntomas digestivos.

AzatioprinaLa Azatioprina (IMUREL®) es un fármaco inmunosupresor que interfiere con la incorporación de purina en el DNA. La dosis utilizada habitualmente es de 50 a 100 mg al día. Actualmente se puede optimizar el tratamiento con Azatioprina mediante la determinación en sangre de los me-tabolitos 6-Tioguanina y 6-Mercaptopurina, así como la del enzima tiopurina-metiltransferasa8. Como efectos secundarios más frecuentes puede desarrollar hepatotoxicidad, alteraciones gastro-intestinales y mielosupresión.

Micofenolato MofetiloEl Micofenolato Mofetilo (CELLCEPT®; MYFORTIC®) bloquea la síntesis de DNA mediante la inhibición de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa. La dosis utilizada varía desde 500 mg a 2 g diarios (CELLCEPT®) o desde 360 a 1440 mg diarios (MYFORTIC®). En pacientes con uveítis es un fármaco útil para ser asociado en forma de triple terapia a corticoides y ciclospo-rina9. Los efectos secundarios más frecuentes son las molestias gastrointestinales y las citopenias.

Figura 21. Paciente con tromboflebitis en el ojo derecho secundaria a Enfermedad de Behçet. Aspecto inicial (A) y tras 4 semanas de tratamiento con prednisona y ciclosporina A (B).

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AGEnTES ALquiLAnTES

En general, los agentes alquilantes son inmunosupresores en desuso por los importantes proble-mas que asocian. Por un lado, a largo plazo, pueden inducir la aparición de neoplasias (leucemias, linfomas) hasta décadas después de su administración; por otro, pueden presentar un efecto “ex-plosivo” sobre el sistema hematopoyético (“todo o nada”), produciendo pancitopenias bruscas. En sujetos jóvenes debe evitarse su empleo, reservándose exclusivamente para casos especialmente refractarios de uveítis en ancianos.

ClorambuciloEl Clorambucilo (LEUKERAN®) es un agente alquilante de acción lenta. La dosis utilizada es de 2-5 mg/día, necesitando entre 1 y 3 meses para observar el efecto inmunosupresor. Puede em-plearse en forma de dosis de choque con incremento y reducción progresivas de las dosis10. Debe vigilarse muy minuciosamente la aparición de toxicidad medular periódicamente.

CiclofosfamidaLa Ciclofosfasmida (CITOXAN®) es un agente alquilante de acción rápida que se administra a dosis de 20-100 mg al día por vía oral. Los pulsos de 750-1.000 mg de ciclofosfamida intravenosa cada 4 semanas también se han demostrado eficaces en casos resistentes, siendo esta una vía de administración alternativa muy atractiva que reduce la toxicidad sobre el sistema urinario. Es típica la cistitis hemorrágica como efecto adverso, debiendo recomendar la ingesta abundante de líquidos durante el tratamiento.

TERAPiAS BioLóGiCAS

La progresiva mejoría del conocimiento básico del sistema inmune ha permitido el desarrollo de nuevos tratamientos conocidos como biológicos. Éstos constituyen uno de los avances más noto-rios en los últimos años en el tratamiento de las uveítis no infecciosas. Incluyen gran variedad de fármacos con mecanismos de acción diferentes pero que por lo general incluyen a anticuerpos monoclonales dirigidos contra marcadores de superficie celular o a formas recombinantes de mo-léculas inhibitorias naturales.

Previamente al inicio del tratamiento con terapias biológicas, y periódicamente durante su man-tenimiento (al menos una vez al año), es imprescindible descartar la existencia de patologías que pueden ser agravadas con el uso de estos tratamientos como tuberculosis, hepatopatías víricas o enfermedades desmielinizantes.

infliximabEl Infliximab (REMICADE®) es un anticuerpo monoclonal quimérico cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear el TNF-α, una citoquina producida por gran variedad de células que presen-ta múltiples actividades proinflamatorias. La administración consiste en infusión intravenosa de

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5-10 mg/kg de Infliximab cada 1-2 meses. Una vez conseguida la inactivación de la enfermedad se disminuye al máximo la dosis de corticoides (5-15 mg/día), y la dosis y número de fármacos inmunosupresores para mantener al paciente libre de brotes. Se ha mostrado útil en el tratamiento de uveítis posteriores refractarias al tratamiento inmunomodulador convencional11-12. El Inflixi-mab es considerado como un fármaco con baja toxicidad aunque son frecuentes las reacciones durante la infusión, generalmente tratadas sin consecuencias con antihistamínicos y analgésicos. Es conveniente asociar Metotrexato a fin de disminuir la producción de autoanticuerpos asociada a las reinfusiones múltiples.

Adalimumab El Adalimumab (HUMIRA®) es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado dirigido contra el TNF-α, que se administra en inyección subcutánea a dosis de 40 mg cada 2 semanas. Cuando hemos observado recurrencias con esta pauta administramos 40 mg de Adalimumab se-manalmente, mejorando el control de la enfermedad13. El efecto secundario más frecuente del Adalimumab es el desarrollo de una reacción cutánea autolimitada en lugar de la inyección.

El Adalimumab cuenta con las siguientes ventajas frente al Infliximab: al ser totalmente humani-zado tiene mucho menor riesgo de desarrollar reacciones; además, la administración subcutánea es más cómoda tanto para el paciente como para el médico (totalmente ambulatorio, sin ingreso hospitalario y sin hacer uso del hospital de día). Por todo ello, se constituye en el tratamiento biológico de elección en uveítis, habiendo demostrado su eficacia en el manejo de los edemas maculares crónicos refractarios a corticoides y de las uveítis crónicas refractarias al tratamiento inmunosupresor corticoideo a altas dosis.

Durante la terapia mantenida con Adalimumab se deben realizar controles periódicos evaluando el hemograma y la función hepática, así como serologías de virus de la hepatitis, mantoux, radio-grafía de tórax y resonancia magnética cerebral.

Recientemente se ha abierto la posibilidad de emplear Adalimumab en inyección intravítrea, que a una dosis de 5 mg en 0,1 ml ha demostrado no inducir toxicidad retiniana en estudios experi-mentales. De esta manera los efectos secundarios del tratamiento con Adalimumab se verían drás-ticamente reducidos, alcanzando a nivel del tejido ocular niveles terapéuticos óptimos. Su eficacia está por demostrar.

Otro aspecto a considerar en el tratamiento con fármaco anti-TNF-α es el de que, si bien todos ellos tienen como diana el bloqueo de esta citoquina proinflamatoria, las diferencias moleculares y farmacológicas que existen entre ellos hace posible que el cambio (switching) de uno a otro pueda traducirse en pasar de refractariedad a eficacia o de presencia a ausencia de efectos adversos. No en vano, aunque se agrupen bajo el nombre de terapias biológicas anti-TNF, no son miembros de una familia sino de un mecanismo de acción final al que llegan por vías diferentes14.

CONSEJOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE AGENTES INMUNOSUPRESORES EN LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS18

EtanerceptEl Etanercept (ENBREL®) es un análogo del receptor del TNF que se une a las citoquinas libres TNF-α y TNF-β bloqueándolas. Se administra vía subcutánea a dosis de 0,4 mg/kg dos veces a la semana. Consideramos que es un fármaco de nula utilidad en el tratamiento de las uveítis, dado que su eficacia es muy inferior a la de Infliximab o Adalimumab.

AlemtuzumabEl Alemtuzumab (CAMPATH®) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la molécula CD52 que se encuentra en la superficie de linfocitos y monocitos. Existe experiencia respecto a su uso en las inflamaciones oculares documentada en casos muy puntuales15. Los efectos secundarios más frecuentes son los cuadros pseudogripales y el desarrollo de citopenias.

RituximabEl Rituximab (MABTHERA®) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano que se une específicamente al antígeno CD20 de los linfocitos B, induciendo la muerte celular por apoptosis. Dada su actividad, es especialmente útil en los síndromes mascarada por linfomas in-traoculares y en la afectación esclerocorneal (escleroqueratitis). La experiencia en el contexto de las inflamaciones intraoculares se limita a casos clínicos puntuales, pero es una alternativa eficaz antes de utilizar clorambucilo y/o ciclofosfamida cuando todo lo demás (anti-TNF, ciclosporina, micofenolato, metrotexate) ha fracasado16.

EfalizumabEfalizumab (RAPTIVA®) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la integrina CD11a, subunidad alfa de la proteína LFA-1 que participa en la presentación de antígenos y en la adhesión de los linfocitos T al endotelio vascular. Se administra una dosis semanal de 125 mg por vía subcutánea. Ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o severa. Se ha mostrado eficaz en el tratamiento del edema macular asociado a uveítis intermedias y posteriores17.

DaclizumabEl Daclizumab (ZENAPAX®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la subu-nidad α del receptor de la IL-2 en la superficie de los linfocitos T alterando su diferenciación y proliferación18. A pesar de su gran eficacia y excelente tolerancia, este fármaco ha sido retirado por el propio laboratorio.

TocilizumabEl Tocilizumab (ACTEMRA®) es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el receptor de la IL-6, siendo útil en casos de artritis reumatoide refractaria a terapias biológicas. Muy probablemente constituirá una alternativa a utilizar en casos refractarios a fármacos biológicos como Adalimumab o Infliximab. Atentos a este nuevo fármaco.

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FáRMACoS BioLóGiCoS inTRAVíTREoS inHiBiDoRES DEL FACToR VASCuLAR DE CRECiMiEnTo EnDoTELiAL (VEGF)

Los fármacos intraoculares inhibidores del VEGF cuentan principalmente con dos efectos be-neficiosos: la disminución de la permeabilidad vascular y la inhibición de la neovacularización patológica. En las uveítis pueden aparecer a nivel de la retina dos complicaciones severas: el edema macular quístico (EMC) y la neovascularización subrretiniana (NVSR). En ambos casos existe una alteración de la permeabilidad vascular que induce un edema de la retina que, en el caso de la NVSR, se asocia al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos desarrollando una membrana NVSR.

El edema macular quístico (EMC) es una de las principales causas de alteración visual permanente en el contexto de la inflamación intraocular19. Si bien los tratamientos que reducen dicha inflama-ción suelen mejorar el engrosamiento del territorio macular, en ocasiones puede existir un EMC refractario a la terapia antiinflamatoria. Por otra parte, el desarrollo de complejos NVSR inflama-torios en la región macular pueden producir un deterioro visual notable.

El empleo de fármacos inhibidores del VEGF puede resultar de gran utilidad dado que cuentan con una extraordinaria efectividad en neutralizar el aumento de la permeabilidad vascular a nivel local. No obstante, el efecto se prolonga sólo durante un período de tiempo tras su administración (4-6 semanas habitualmente). Se inyectan bajo anestesia tópica mediante una punción intraocular en la cavidad vítrea a través de la pars plana del ojo con una aguja de 30 ó 32 Gauge. Los fárma-cos inhibidores del VEGF de que disponemos en la actualidad son Bevacizumab (AVASTIN®), Pegaptanib (MACUGEN®) y Ranibizumab (LUCENTIS®). Existen publicaciones que confir-man la eficacia de estos agentes frente al EMC secundarios a uveítis20-21, por lo que deben tenerse en consideración al plantear una estrategia terapéutica. El comportamiento atípico de la NVSR inflamatoria hace que sea necesaria una menor cantidad de inyecciones intraoculares de estos me-dicamentos en comparación de la NVSR de la Degeneración Macular Asociada a la Edad, siendo suficiente con un número entre 3 y 5 tratamientos.

Plasmina AutólogaLa inyección intravítrea de plasmina autóloga produce una vitreólisis farmacológica que puede resultar de gran utilidad en la resolución de EMC refractarios asociados a uveítis. La técnica de obtención de plasmina es sencilla a partir del plasma del propio paciente mezclado22 y su empleo puede evitar la cirugía de vitrectomía en casos seleccionados.

CONSEJOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE AGENTES INMUNOSUPRESORES EN LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS20

SEGUIMIENTO

Para el seguimiento de los pacientes con uveítis no infecciosas nos tendremos que fijar en 4 aspectos:

1) Monitorización de la aparición de brotes agudos, pues su frecuencia nos indicará el grado de control inmunosupresor que tenemos del paciente. Como regla general debemos considerar que un paciente está mal controlado y, por lo tanto, precisa subir un escalón en el plan te-rapéutico cuando el paciente presente cualquier brote agudo en un año relativamente grave, considerando como tal aquel que produzca una disminución de la agudeza visual por debajo del 50 % inicial.

2) Monitorización del desarrollo de complicaciones oftalmológicas como el desarrollo de ca-taratas, edema macular quístico, glaucoma, neovascularización retiniana o hemorragias ví-treas. Estas complicaciones por sí solas pueden ser causa de una disminución severa de la agudeza visual si no se detectan y tratan correctamente.

3) Monitorización del desarrollo de efectos adversos sistémicos de los tratamientos empleados. Basta con la realización trimestral de una analítica completa comprobando función renal y hepática, hemograma y control de tensión arterial; y anualmente solicitar un matoux, una radiografía de tórax y una resonancia magnética cerebral. En caso de desarrollar cuadros gripales o infecciosos el paciente debe estar alertado para suspender el tratamiento inmuno-supresor a fin de evitar posibles complicaciones.

4) Vigilar las posibles manifestaciones generales de las distintas patologías autoinmunes que estamos tratando para poder alertar a los médicos internistas que tengamos alrededor. Las entidades que pueden presentar un debut tardío posterior a la aparición de una uveítis son:

• Síndrome TINU (Nefritis tubulointersticial y uveítis). La detección de β-Microglobuli-na en orina apoya su diagnóstico.

• Sarcoidosis. La típica afectación pulmonar y mediastínica puede objetivarse mediante una radiografía simple de tórax en la que aparecen infiltración parenquimatosa y/o ade-nopatías hiliares.

• Enfermedad de Behçet. Las aftas orales y genitales orientan el diagnóstico.• Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Colitis Ulcerosa y Enfermedad de Crohn). Los

síntomas digestivos junto con la aparición de elementos patológicos en las heces (moco, sangre…) hacen necesaria una endoscopia diagnóstica.

• Artritis Crónica Juvenil. En la infancia, ante toda uveítis debe considerarse este diag-nóstico ante la aparición de artralgias o fiebre de origen desconocido.

21

ESTADIFICACIóN DEL GRADO DE INMUNOSUPRESIóN

El continuo crecimiento de los agentes inmunosupresores y de su propio empleo en la práctica clínica hace necesaria una forma de estandarización del grado exacto de inmunosupresión de un paciente en tratamiento con diversos fármacos. Se adjunta la tabla de baremación del grado de inmunosupresión empleada por RB Nussenblat et al23 adaptada y modificada para tal fin.

En ella figuran los principales medicamentos empleados en el contexto de la uveítis inmunes y para cada uno de ellos, en función de la dosis empleada, existen un total de 9 grados de inmuno-supresión desde 0 (ausencia de medicación) hasta 9 (inmunusupresión máxima inducida por el fármaco). De esta manera para cada uno de los agentes pautados como tratamiento en un mismo enfermo existiría una serie de grados de inmunosupresión que sumados entre sí ofrecerían una puntuación global estándar para cualquier paciente y cualquier enfermedad, y así poder estan-darizar las pautas de tratamiento de acuerdo con este aspecto que de otra forma resulta abstracto (tablas 1 y 2).

PERLAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS

Una uveítis no infecciosa, por lo general, obliga a diseñar y comenzar un tratamiento crónico anti-recidivas por el riesgo potencial de ceguera uni o bilateral en cualquier futuro brote. El tratamiento deberá ser mantenido al menos entre 1 y 10 años, dependiendo de la historia natural de la patología y del caso particular. Así, típicamente se reconoce que el tiempo de actividad aproximado de la En-fermedad de Vogt-Koyanagi-Harada se sitúa en torno a los 4 años, el del Behçet entre los 10 y 15 años, el del Birdshot en unos 10 años o el de la uveítis anterior recurrente asociada a enfermedad inflamatoria intestinal entre los 5 y 10 años.

Dicho tratamiento anti-recidivas debe comenzar con:

1. Corticoides orales a dosis bajas: Prednisona (DACORTIN®), 5-10 mg/día. Prevención de efectos secundarios cortisónicos: Vitamina D + Calcio (IDEOS® 2 compri-

midos al día) y Bifosfonatos (FOSAMAX SEMANAL® 1 comprimido a la semana).

2. Ciclosporina A (SANDIMMUN®), 3-5 mg/kg/día en pacientes menores de 40 años. Metrotexato sería una buena alternativa a la CsA.

3. Azatioprina (IMUREL®) o Micofenolato (CELLCEPT®; MYFORTIC®) son el tercer es-calón terapéutico si siguen existiendo episodios inflamatorios.

Tacrolimus (PROGRAF®) sería una alternativa a ellos, recordando no asociarlo con la Ci-closporina.

CONSEJOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE AGENTES INMUNOSUPRESORES EN LAS UVEÍTIS NO INFECCIOSAS22

Tabla 1. Escala de referencia para la baremación del grado de inmunosupresión

ESCALÓN MEDICACIONES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 Prednisona 0 <0,15 0,15-0,30 0,31-0,45 0,46-0,60 0,61-0,75 0,76-0,90 0,91-1,05 1,06-1,20 >1,20

2Ciclosporina 0 <0,75 0,75-1,50 1,51-2,25 2,26-3,00 3,01-3,75 3,76-4,50 4,51-5,25 5,26-6,00 >6,00

Metotrexato* 0 <0,05 0,05-0,10 0,11-0,15 0,16-0,20 0,21-0,25 0,26-0,30 0,31-0,35 0,36-0,40 >0,40

3Adalimumab* 0 <0,10 0,10-0,30 0,31–0,50 0,51–0,70 0,71-0,90 0,91-1,10 1,11-1,30 1,31–1,50 >1,50

Infiliximab* 0 <4,50 4, 50-6,00 6,01-7,50 7,51-9,00 9,01-10,50 10,51-12,00 12,01-13,50 13,51–15,00 >15,00

4

Azatioprina 0 <0,25 0,25-0,50 0,51-0,75 0,76-1,00 1,01-1,25 1,26-1,50 1,51-1,75 1,76-2,00 >2,00

Micofenolato 0 <10 10-20 21-30 31-40 41-50 51-60 > 60 - -

Tacrolimus 0 <0,05 0,05-0,25 0,26 –0,50 0,51–0,75 0,76-1,00 1,01-1,25 1,26-1,50 1,50-1,75 >1,75

5Ciclofosfamida 0 <0,25 0,25-0,50 0,51-0,75 0,76-1,00 1,01-1,25 1,26-1,50 1,51-1,75 1,76-2,00 >2,00

Clorambucilo 0 <0,025 0,025-0,050 0,051-0,075 0,076-0,100 0,101-0,125 0,126-0,150 0,151-0,175 0,176-0,200 >0,200

*Todos los valores se expresan en mg/kg/día, excepto para Metotrexato (mg/kg/semana), Adalimumab (mg/kg/2 semanas) e Infliximab (mg/kg/6 semanas). Modificado Modificado por M Díaz-Llopis y R Gallego-Pinazo de: Nussenblatt RB et al. Ophthalmology 2005; 112: 764-770

Tabla 2. Guía para la “baremación express” del grado de inmunosupresión

Valores de referencia para un sujeto de 60-70 kg de peso

ESCALÓN MEDICACIONES 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 Prednisona (30 mg) 0 <1/3 1/2 2/3 1 1+1/3 1+1/2 1+2/3 2 >2+1/2

2Ciclosporina (100 mg) 0 <1/2 1/2 1 1+1/2 2 2+1/2 3 3+1/2 >4

Metotrexato (2,5 mg)* 0 <1 2 3 4 5 6 7 8 >9

3Adalimumab* 0 < 10 10 20 >40

Infiliximab* 0 < 50 75 100 125 >150

4

Azatioprina (50 mg) 0 <1/2 1/2 1 1+1/2 2 >2

Micofenolato (500 mg) 0 <1 2 3 4 5 6 >7 - -

Tacrolimus (5 mg) 0 <1 1-3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 >21

5Ciclofosfamida (50 mg) 0 <1/2 1 1+1/2 >2

Clorambucilo (2 mg) 0 <1 2 3 4 5 6 >6

*Todos los valores se expresan en comprimidos diarios, excepto para Metotrexato (comprimidos semanales), Adalimumab e Infliximab (mg/semana).

23

4. En caso de recidivas a pesar de lo anterior el Adalimumab (HUMIRA®) es el tratamiento de elección, aunque existen otras opciones (Infliximab, Daclizumab). Su alta eficacia y ma-yor experiencia hacen plantear el ascenderlos al segundo o tercer escalón.

5. Previamente a avanzar al escalón de los agentes alquilantes debe valorarse la posibilidad de realizar otras maniobras alternativas:• Cirugía vítreo-retiniana mediante vitrectomía.• Implante intraocular de fármacos de liberación sostenida de corticoides.• Inyecciones intravítreas de fármacos inhibidores del VEGF. • Cambio de tratamiento a Tocilizumab (ACTEMRA®) o Rituximab (MABTHERA®).

6. En último lugar, aunque debe procurarse evitar su empleo, quedaría la asociación de agentes alquilantes como Clorambucilo (LEUKERAN®) o Ciclofosfamida (CITOXAN®).

TRíADA Y TÉTRADA DE inMunoSuPRESión

Existen unas asociaciones estandarizadas de fármacos que componen la tríada y tétrada de inmu-nosupresión. En primer lugar, la tríada inmunosupresora consiste en la asociación de corticoides (hasta 10 mg/kg/día), CsA (hasta 100 mg/día) y Metotrexato (entre 10 y 15 semanales). Por otra parte, la tétrada inmunosupresora consiste en la misma asociación de corticoides, CsA y Metotrexato junto con Adalimumab (40 mg cada 4-8 semanas). Con ello se pretende potenciar la efectividad del tratamiento mientras se minimiza la toxicidad farmacológica.

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Primer relevo en la inflamación del

segmento anterior del ojo, en sistema Abak

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10 ml: 300 gotas, 8 semanas de uso, más económico

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO DICLOABAK 1mg/ml, colirio en solución 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Diclofenaco de sodio / 1mg/ml. Para la lista completa de excipientes: ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Colirio en solución 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas: Inhibición de la miosis durante la cirugía de la catarata. Pre-vención de la inflamación en la cirugía de la catarata y del segmento anterior del ojo. Tratamiento del dolor ocular en la cirugía de queratotomía fotorrefractiva durante las 24 primeras horas postoperatorias. 4.2. Posología y forma de administración. Posología: Adultos: Inhibición de la miosis durante la cirugía de la catarata y prevención de la inflamación en la cirugía de la catarata y del segmento anterior del ojo: Preoperatorio: una gota hasta cinco veces durante las tres horas antes de la cirugía. Postoperatorio: una gota tres veces inmediatamente después de la cirugía y después una gota de tres a cinco veces al día, durante el tiempo que sea necesario. Tratamiento del dolor ocular en la cirugía de queratotomía fotorrefractiva durante las 24 horas postoperatorias: Preoperatorio: dos gotas durante la hora anterior a la cirugía. Postoperatorio: dos gotas durante la hora después de la cirugía y después cuatro gotas durante las veinticuatro horas postoperatorias. Niños: No se han realizado estu-dios específicos. Método de administración: Uso oftálmico. Para un buen manejo del envase, es importante seguir las ins-trucciones siguientes: Antes del primer uso: Compruebe que el envoltorio de plástico transparente no esté abierto o deteriora-do. Tirar para abrir y sacar el envase. No tocar el ojo con la punta del gotero durante la instilación. Instilación: 1. Mantener el envase en posición vertical.Enroscar totalmente el tapón para empujar al gotero hasta su completo alojamiento. 2. Desenros-car el tapón para abrir el envase. Comprobar que el gotero está alojado completamente. El envase está preparado para su uso. 3. Retirar el tapón de la parte inferior para dejar libre el depósito fuelle. 4. Girar el envase boca abajo, sujetándolo entre el pulgar y el dedo medio. Instilar una gota en el ojo (mientras se mira hacia arriba y tirando del párpado hacia abajo suavemen-te), presionando ligeramente con el dedo índice sobre la base del depósito fuelle y continuar presionando hasta la aparición de la gota. 5. Volver a colocar los tapones después del uso. 4.3. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al diclofenaco de sodio o a cualquiera de los componentes. Antecedentes de alergia o asma provocados por la administración de diclofenaco de sodio o de medicamentos con actividad similar como la aspirina u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Este medicamento está contraindicado después de completarse el quinto mes de embarazo (después de 24 semanas de ameno-rrea) (ver sección 4.6). 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: No inyectar, no ingerir. Los colirios no deben administrarse por inyección peri- o intraocular. Las reacciones de sensibilidad cruzada con ácido acetilsalicílico y otros AINES son posibles. La administración de estos colirios puede provocar una crisis de asma especialmente en algunos pacien-tes alérgicos a la aspirina o a los AINES (ver sección 4.3). En caso de reacciones de hipersensibilidad como picazón, y enroje-cimiento o signos sugerentes de alergia al medicamento, especialmente crisis de asma o sudoración súbita en cara y cuello, el tratamiento debe discontinuarse. Los pacientes con asma asociada a rinitis crónica, sinusitis crónica y/o poliposis nasal tienen una mayor incidencia de manifestaciones alérgicas, con la toma de aspirina y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, que el resto de la población. Una infección ocular aguda puede enmascararse con el uso tópico de medicamentos antiinflamatorios. Los AINES no tienen propiedades antimicrobianas. En caso de infección ocular, su uso con uno/o varios medicamentos antiinfecciosos debe hacerse cuidadosamente. Los AINES, incluyendo el diclofenaco tópico, retrasan la repite-lización de la córnea incluso si se han administrado poco tiempo. Las consecuencias de esto en la calidad de la córnea y el riesgo de infecciones debido al retraso en el cierre de la herida son poco claras. Los AINES pueden inducir un aumento en la disposición a la sangría de los tejidos oculares durante la cirugía: es aconsejado utilizar estos colirios con precaución en pa-cientes que tienen una predisposición a sangrar o tratados con medicamentos con probabilidad de aumentar el tiempo de sangría. Cuando los pacientes son tratados con dosis altas y durante un largo periodo de tiempo, el uso de AINES tópicos puede provocar queratitis. En algunos pacientes sensibles el uso continuado puede producir una degradación del epitelio, adelgazamiento corneal, infiltraciones corneales, erosiones corneales, ulceraciones corneales y perforaciones corneales. Es-tos sucesos pueden ser una amenaza para la visión. Para evitar la dilución de las sustancias activas, en caso de uso conco-mitante con otros colirios, esperar 15 minutos entre las instilaciones. DICLOABAK contiene ricinoleato de macrogolglicerol (ver sección 4.8). 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: La eficacia del colirio puede ser afectada por la instilación simultánea de otros colirios (ver sección 4.4). 4.6. Embarazo y lactancia: Embarazo: Riesgos de malformaciones: Primer trimestre. La clínica y los datos en animales son insuficientes para la evaluación del potencial efecto de malformaciones del diclofenaco de sodio cuando se ha administrado durante el primer trimestre. Fetotoxicidad y riesgo neonatal: Segundo y tercer trimestre. Esta es una clase de toxicidad que concierne a todos los inhibidores de la prostaglandin

sintetasa. La administración durante el segundo y tercer trimestre expone a: Alteraciones funcionales del riñón: en útero: puede observarse desde las 12 semanas de amenorrea (inicio de diuresis fetal): oligoamonios (la mayoría de las veces reversibles cuando se discon-tinua el tratamiento), también anamnios especialmente en caso de exposición prolongada. En el nacimiento: una deterioro renal (reversible o no) que puede persistir en caso de una exposición tardía prolongada (con riesgo de una hiperpotasemia grave retardada) Un riesgo de alteraciones cardiopulmonares: En útero cierre parcial o completo del ductus arteriosus que puede producirse después de completar los cinco meses y puede conducir a una insu-ficiencia cardíaca derecha fetal o neonatal con posible muerte del feto en el útero. Este

riesgo es especialmente importante cuando la administración está cerca del término (menos reversibilidad). Este efecto existe incluso con una sola administración. Un riesgo de tiempo de sangría prolongado para la madre y el niño. Consecuente-mente: Hasta las 12 semanas de amenorrea, como precaución, es aconsejable no utilizar diclofenaco de sodio. Entre las 12 y las 24 semanas de amenorrea (entre el inicio de la diuresis fetal y 5 meses completos): una administración corta debe ser prescrita solamente si es necesario. Una administración prolongada debe evitarse. Después de las 24 semanas de amenorrea (cinco meses completos): cualquier administración corta incluso excepcional está contraindicada (ver sección 4.3). Una admi-nistración accidental después de las 24 semanas de amenorrea (cinco meses completos) justifica un control cardiaco y renal del feto y/o del neonato dependiendo del tiempo de exposición. La duración del control debe adaptarse a la vida media de eliminación del medicamento. Lactancia: No se esperan efectos en el bebé ya que la exposición sistémica de la madre lac-tante al diclofenaco de sodio es limitada. DICLOABAK puede utilizarse durante la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Molestias visuales pasajeras pueden producirse después de la instilación de DI-CLOABAK, colirio en solución. Si sucedieran, el paciente debe ser advertido de no conducir o utilizar maquinaria peligrosa hasta que recupere la visión normal. 4.8. Reacciones adversas: Ocasionalmente: una leve sensación de quemazón y (o) al-teraciones visuales pueden aparecer después de la instilación. Muy poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad con pi-cazón y enrojecimiento, fotosensibilidad, queratitis punteada. Adelgazamiento de la córnea y ulceraciones corneales han sido notificadas en casos excepcionales, especialmente en pacientes de riesgo cuando usan corticosteroides o cuando presentan artritis reumatoide concomitante. La mayoría de estos pacientes han sido tratados durante un periodo de tiempo prolongado. La experiencia de post comercialización indica que los pacientes que experimentan cirugías oculares complicadas, defectos del epitelio corneal, diabetes mellitus, enfermedad de la superficie ocular (ej: síndrome de ojo seco), artritis reumatoide y ci-rugías oculares repetidas en un periodo corto de tiempo pueden tener un mayor riesgo de reacciones corneales adversas. Debido a la presencia de ricinoleato de macrogolglicerol, riesgo de eczema de contacto. 4.9. Sobredosis: No aplicable. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: agentes antiinflama-torios no esteroideos de uso tópico, código ATC: S01BC03. El diclofenaco de sodio es un inhibidor de la prostaglandin sinteta-sa. Posee propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Este colirio es una solución sin conservantes. Se presenta en un enva-se multidosis provisto de un sistema que contiene una membrana filtrante (0,2 micras) para proteger la solución del colirio de la contaminación microbiana durante el periodo de uso. 5.2. Propiedades farmacocinéticas: En conejos la concentración máxima declarada del diclofenaco se encuentra en la córnea y la conjuntiva 30 minutos después de la aplicación; la elimina-ción es rápida y casi completa después de 6 horas. La penetración del diclofenaco en la cámara anterior ha sido demostrada en humanos. No se han encontrado niveles plasmáticos detectables de diclofenaco después de la aplicación ocular. 5.3. Datos de seguridad preclínicos: En la toxicidad, tras dosis repetidas, la principal reacción adversa del diclofenaco es en el tracto gastrointestinal con ulceraciones que aparecen –según las especies– a dosis orales de más de 0,5 a 2,0 mg/kg (aproxima-damente de 300 a 1200 veces la dosis oftálmica tópica diaria en humanos). Los estudios de toxicidad en la reproducción en animales mostraron fetotoxicidad embrionaria, gestación prolongada y distocia. Muerte fetal y retardo en el crecimiento fue-ron observadas con dosis tóxicas en la madre. El diclofenaco no mostró potencial mutagénico ni carcinogénico. No se obser-varon reacciones después de la instilación repetida de diclofenaco 1mg/ml en el ojo del conejo durante 3 meses. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes: Ricinoleato de macrogolglicerol, trometamol, ácido bórico, agua para inyección. 6.2. Incompatibilidades No aplicable. 6.3. Periodo de validez: Periodo de validez del medicamento tal como está presenta-do para la venta: 2 años. Periodo de validez después de la primera apertura del envase: 8 semanas. 6.4. Precauciones espe-ciales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25ºC. 6.5. Naturaleza y contenido del envase: 10 ml en un envase (PE) con un gotero provisto de un filtro antimicrobiano (poliamida) y un soporte (LDPE). 6.6. Precauciones especiales de eliminación: No hay requerimientos especiales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Laboratoires Théa. 12, rue Louis Blériot. 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2. Francia. 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALI-ZACIÓN 69.475. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZA-CIÓN Diciembre 2007. 10. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Con receta médica. Incluido en el Sistema Nacional de Salud. 11. PRESENTACIÓN Y PVP: Envase con 10ml; PVP (IVA): 9,37 E.

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