19 OFICINA ESPAOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAA

11 Nmero de publicacin: 2 290 42951 Int. Cl.:

A61K 31/41 (2006.01)A61K 31/192 (2006.01)A61K 31/216 (2006.01)A61P 9/12 (2006.01)A61P 9/10 (2006.01)A61P 13/12 (2006.01)A61P 25/28 (2006.01)A61P 3/10 (2006.01)

12 TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA T386 Nmero de solicitud europea: 03704413 .886 Fecha de presentacin : 16.01.200387 Nmero de publicacin de la solicitud: 146772887 Fecha de publicacin de la solicitud: 20.10.2004

54 Ttulo: Composiciones farmacuticas que comprenden valsartan e inhibidores de NEP.

30 Prioridad: 17.01.2002 US 349660 P

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:16.02.2008

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:16.02.2008

73 Titular/es: Novartis AG.Lichtstrasse 354056 Basel, CH

72 Inventor/es: Webb, Randy, Lee yKsander, Gary, Michael

74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, dela mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo seconsiderar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 delConvenio sobre concesin de Patentes Europeas).E

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DESCRIPCIN

Composiciones farmacuticas que comprenden valsartan e inhibidores de NEP.

La angiotensina II interacciona con receptores especficos sobre la superficie de la clula diana. Ha sido posibleidentificar subtipos de receptores que son denominados, por ejemplo, receptores AT 1 y AT 2. En los ltimos tiemposse han dedicado grandes esfuerzos a identificar sustancias que se unen al receptor AT 1. Dichos ingredientes activossuelen ser denominados como antagonistas de angiotensina II. Debido a la inhibicin del receptor AT 1, los anta-gonistas se pueden emplear, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo,entre otras indicaciones. Los antagonistas de angiotensina II han de entenderse, por tanto, como aquellos ingredientesactivos que se unen al subtipo de receptor AT 1.

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina son frmacos bien conocidos que descienden la presin sanguneay ejercen acciones beneficiosas en la hipertensin y en el fallo cardiaco congestivo, como se describe, por ejemplo,en N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435. Se conoce un gran nmero de inhibidores peptdicos y no pep-tdicos del sistema renina-angiotensina, siendo los inhibidores de ACE los ms ampliamente estudiados, los cualesincluyen los frmacos captopril, enalapril, lisinopril, benazepril y spirapril. Aunque el principal modo de accin delos inhibidores de ACE implica la prevencin de la formacin del pptido vasoconstrictor Ang II, se ha informa-do en Hypertension, 16, 4 (1990) p. 363-370 que ACE escinde una variedad de sustratos peptdicos, incluyendo lospptidos vasoactivos bradiquinina y sustancia P. Se ha demostrado la prevencin de la degradacin de bradiquininapor inhibidores de ACE y en Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248 se ha informado que la actividad de los inhibido-res de ACE en algunas condiciones es mediada por la elevacin de los niveles de bradiquinina en lugar de por lainhibicin de la formacin de Ang II. En consecuencia, no se puede presuponer que el efecto de un inhibidor deACE es debido exclusivamente a la prevencin de la formacin de angiotensina y posterior inhibicin del sistemarenina-angiotensina.

La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa, NEP) es una metaloproteasa que contienezinc que escinde una variedad de sustratos pptidos en el lado amino-terminal de aminocidos aromticos. VaseBiochem. J., 241, (1987) p. 237-247. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no de forma limitativa, facto-res natriurticos atriales (ANF, conocidos tambin como ANP), pptido natriurtico del cerebro (BNP), met-y-leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A y sustancia P.

Los ANPs son una familia de pptidos vasodilatadores, diurticos y antihipertensivos, que han sido el obje-to de recientes informes en la bibliografa al respecto, por ejemplo Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, (1989) p. 23-54. Una de las formas, ANF 99-126, es una hormona pptida en circulacin que se libera del corazn duranteestados de distensin cardiaca. La funcin de ANF es la de mantener la homeostasis salina y acuosa, as comola de regular la presin sangunea. El ANF es inactivado rpidamente en la circulacin por al menos dos proce-sos: una eliminacin mediada por receptores expuesta en Am. J. Physiol-, 256 (1989) p. R469-R475 y una inac-tivacin enzimtica por va de NEP expuesta en Biochem. J., 243 (1987) p. 183-187. Con anterioridad se ha de-mostrado que los inhibidores de NEP potencian las respuestas de ANF, hipotensiva, diurtica, natriurtica y enplasma, a la inyeccin farmacolgica de ANF en animales experimentales. La potenciacin de ANF por dos in-hibidores especficos de NEP es expuesta por Sybertz et al., en J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989) p. 624-631 y en Hypertension, 15, 2 (1990) p. 152-161, mientras que la potenciacin de ANF por NEP se ha descri-to en general en la Patente US No. 4.749.688. En la Patente US No. 4.740.499 Olins describe el uso de tiorfanoy celatorfano para potenciar pptidos atriales. Adems, los inhibidores de NEP hacen descender la presin san-gunea y ejercen efectos de tipo ANF tales como diuresis y excrecin aumentada de guanosina 3,5-monofosfa-to cclico (cGMP) en algunas formas de hipertensin experimental. La accin antihipertensiva de los inhibidoresde NEP es mediada a travs de ANF debido a que los anticuerpos a ANF neutralizarn la reduccin de la presinsangunea.

La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y sin controlar conduce finalmente a una variedad de cambiospatolgicos en rganos diana, tales como corazn y rin. La hipertensin sostenida puede conducir tambin a unamayor aparicin de apoplejas. Por tanto, existe una gran necesidad de evaluar la eficacia de la terapia antihipertensiva,un examen de otros puntos finales cardiovasculares, ms all de los de disminuir la presin sangunea, para obteneruna percepcin de los beneficios del tratamiento combinado.

La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es multifactorial. En ciertas circunstancias, se hancombinado frmacos con diferentes mecanismos de accin. Sin embargo, el solo hecho de considerar cualquier com-binacin de frmacos que tienen distintos modos de accin no conduce necesariamente a combinaciones con efectosventajosos. Por tanto, existe la necesidad de disponer de una terapia de combinacin ms eficaz que presente menosefectos secundarios perjudiciales.

La WO 01/74348 describe composiciones farmacuticas que comprenden omapatrilat o gemopatrilat y un agenteantihipertensivo. Un ejemplo del agente antihipertensivo es Valsartan. Estas composiciones se emplean para el trata-miento de la hipertensin sistlica.

En EP-A-0498361 y EP-A-0726072 se describen composiciones farmacuticas que comprenden ciertos inhibidoresde NEP y un inhibidor de AT-1. Estas composiciones farmacuticas se emplean para el tratamiento, por ejemplo, de la

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hipertensin y trastornos renales. Segn un aspecto, la presente invencin se refiere a una composicin farmacuticaque comprende:

(i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacuticamente aceptable del mismo y

(ii) ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ci-do N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacutica-mente aceptable de los mismos

y un vehculo farmacuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invencin se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados en un solo envasecomposiciones farmacuticas que comprenden, en uno de los recipientes, una composicin farmacutica que compren-de ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y, en un segundo recipiente, una composi-cin farmacutica que comprende valsartan.

En otra modalidad de la invencin, la presente invencin se refiere a una composicin farmacutica como laanteriormente descrita y un diurtico, en especial hidroclorotiazida.

Valsartan es el antagonista del receptor AT 1 (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2;(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina de frmula (1) y se describe en EP 0443983 A y Patente US 5.399.578,

cuyas descripciones se incorporan aqu en su totalidad solo con fines de referencia.

Los inhibidores de NEP dentro del alcance de la presente invencin, en especial ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenil-metil)-4-amino-2R-metilbutanoico o en cada caso una sal farmacuticamente aceptable de los mismos, se describenen la Patente US No. 5.217.996.

Un diurtico es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo consistente en clorotiazida, hidroclo-rotiazida, metilclotiazida y clorotalidon. El ms preferido es la hidroclorotiazida.

Los compuestos a combinar pueden estar presentes como sales farmacuticamente aceptables. Si estos compuestostienen, por ejemplo, al menos un centro bsico, los mismos pueden formar sales de adicin de cido. Tambin sepueden formar las correspondientes sales de adicin de cido que tienen, si se desea, otro centro bsico presente. Loscompuestos que tienen al menos un grupo cido (por ejemplo COOH) pueden tambin formar sales con bases. Adems,se pueden formar las correspondientes sales internas en el caso de que un compuesto comprenda, por ejemplo, tantoun grupo carboxi como un grupo amino.

Con respecto al ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoi-co, las sales preferidas incluyen la sal sdica descrita en la Patente US No. 5.217.996, la sal de trietanolamina yla sal de tris(hidroximetil)aminometano. La preparacin de la sal de trietanolamina y de la sal de tris(hidroximetil)aminometano se puede efectuar como sigue:

Trietanolamina - a ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico (349 mg, 0,048 mmol) se aaden 5 ml de ter etlico y 0-113 ml (0,848 mmol) de trietano-lamina en 1 ml de acetato de etilo. El slido se recoge y se seca fundiendo a 69-71C.

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Tris(hidroximetil)aminometano - a ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico (3,2 g, 7,78 mmol) se aaden 32 ml de acetato de etilo y 940 mg (7,78 mmol)de tris(hidroximetil)aminometano. La suspensin se diluye con 45 ml de acetato de etilo y se refluye durantela noche (alrededor de 20 horas). La reaccin se enfra a 0C, se filtra, se lava el slido con acetato de etilo,y se seca, fundiendo a 114-115C.

Las sales de ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbu-tanoico formadas con trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano son nuevas y se pueden emplearcomo inhibidores de NEP.

Otra modalidad de la presente invencin son dichas nuevas sales, su uso como inhibidores de NEP, especial-mente para prevenir y tratar estados y enfermedades asociados con la inhibicin de NEP, composicionesfarmacuticas que comprenden estas sales y su combinacin con valsartan, especialmente para el trata-miento de estados y enfermedades como los descritos para las combinaciones de la presente invencintanto anteriormente como de aqu en adelante.

Se ha comprobado de manera sorprendente que una combinacin de valsartan y un inhibidor de NEP consigue unefecto teraputico mayor que la administracin de valsartan, inhibidores de ACE o inhibidores de NEP individualmentey promueve menos angioedema que el observado con la administracin de un inhibidor de vasopeptidasa por s solo.La mayor eficacia tambin se puede documentar como una duracin de accin prolongada. La duracin de accinpuede ser controlada bien por el tiempo para el retorno a la lnea de base antes de la siguiente dosis, o bien como elrea por debajo de la curva (AUC) y se expresa como el producto del cambio de la presin sangunea en milmetrosde mercurio (cambio en mm Hg) y la duracin del efecto (minutos, horas o das).

Otras ventajas son que se pueden emplear dosis ms bajas de los frmacos individuales a combinar de acuerdocon la presente invencin, para reducir la dosificacin, por ejemplo, las dosis no necesitan ser solo con frecuenciams pequeas, sino que tambin se pueden aplicar menos frecuentemente, o bien se pueden emplear para disminuir laincidencia de efectos secundarios. La administracin combinada de valsartan o una sal farmacuticamente aceptabledel mismo y un inhibidor de NEP o una sal farmacuticamente aceptable del mismo, se traduce en una importanterespuesta en un mayor porcentaje de pacientes tratados, es decir, se obtiene una mayor respuesta del paciente, inde-pendientemente de la etiologa subyacente del estado. Esto concuerda con los deseos y necesidades de los pacientesque han de ser tratados.

Puede demostrarse que la terapia de combinacin con valsartan y un inhibidor de NEP se traduce en una terapiaantihipertensiva ms eficaz (independientemente de que sea una hipertensin maligna, esencial, reno-vascular, diab-tica, sistlica aislada u otro tipo secundario de hipertensin) a travs de una eficacia mejorada y tambin como unamayor velocidad de respuesta del paciente.

La estructura de los agentes activos identificados por nombres genricos o comerciales o por nmeros de cdigo,se puede tomar de la edicin actual del compendio estndar The Merck Index o de bases de datos, pro ejemploLife Cycle Patents International (e.g. IMS World Publications). Los contenidos correspondientes de tales fuentes seincorporan aqu nicamente con fines de referencia. Cualquier persona experta en la materia podr identificar plena-mente los agentes activos y, tomando como base estas referencias, podr tambin preparar y ensayar las indicacionesy propiedades farmacuticas en modelos de ensayo estndar, tanto in vitro como in vivo.

El experto en la materia pertinente podr seleccionar plenamente un modelo de ensayo relevante para probar laeficacia de una combinacin de la presente invencin en las indicaciones teraputicas ofrecidas anteriormente y deaqu en adelante.

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Se realizan estudios representativos con una combinacin de valsartan y ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, por ejemplo, aplicando la siguiente metodologa:

Se evala la eficacia del frmaco en varios modelos con animales incluyendo la rata con sal de acetato dedeoxicorticosterona (DOCA-sal) y la rata hipertensiva de forma espontnea (SHR), mantenidas con unadieta normal de sal o con una carga de sal (4-8% de sal en pienso para ratas o 1% de NaCl en el agua debeber).

El modelo de ensayo con DOCA-sal utiliza un protocolo de estudio agudo o crnico. El procedimiento deestudio agudo comprende evaluar los efectos de las diversas sustancias de ensayo en un periodo experimen-tal de 6 horas empleando ratas con la arteria femoral residente y catteres venosos. El Procedimiento deEstudio Agudo evala las sustancias de ensayo respecto a su capacidad para reducir la presin sanguneadurante la fase establecida de hipertensin con DOCA-sal. Por el contrario, el Procedimiento de EstudioCrnico evala la capacidad de las sustancias del ensayo para prevenir o retardar la subida de presin san-gunea durante la fase de desarrollo de hipertensin con DOCA-sal. Por tanto, la presin sangunea puedeser controlada en el procedimiento de estudio crnico por medio de un radiotransmisor. El radiotransmisorse implanta quirrgicamente en la aorta abdominal de las ratas, antes del inicio del tratamiento con DOCA-sal, y de este modo antes de la induccin de la hipertensin. La presin sangunea se controla crnicamentedurante periodos de hasta 6 semanas (aproximadamente una semana antes de la administracin de DOCA-sal y durante 5 semanas despus). Las ratas son anestesiadas con un inhalante de 2-3% de isofurano enoxgeno seguido por Amytal sodium (amobarbital) 100 mg/kd, ip. El nivel de anestesia es determinado porun modelo de respiracin rtmica constante.

Procedimiento de estudio agudo

Las ratas padecen una nefrectoma unilateral en el momento de la implantacin de DOCA. Se sujeta el pelo con unapinza en el flanco izquierdo y parte posterior del cuello y se frota con una torunda con alcohol estril y povidona/yodo.Durante la ciruga las ratas se colocan en una almohadilla calentadora para mantener la temperatura del cuerpo en37C.

Se practica una incisin de 20 mm a travs de la piel y msculo subyacente para dejar expuesto el rin izquierdo.El rin se libera de tejido circundante, se exterioriza y se atan dos ligaduras (seda 3-0) de forma segura alrededorde la arteria renal y vena proximal a su unin con la aorta. La arteria renal y la vena son entonces cortadas y seretira el rin. Las heridas en el msculo y piel se cierran con una sutura de seda 4-0 y presillas de acero inoxidablepara heridas, respectivamente. Al mismo tiempo, se practica una incisin de 15 mm en la parte posterior del cuelloy se implanta subcutneamente un pellet de liberacin a las 3 semanas (Innovative Research of America, Sarasota,Florida) que contiene acetato de deoxicorticosterona (100 mg/kg). La herida se cierra entonces con presillas de aceroinoxidable y ambas heridas se tratan con povidona/yodo; las ratas son administradas con una inyeccin intramuscularpost-quirrgica de procana penicilina G (100.000 U) y buprenorfina (0,05-0,1 mg/kg) s.c. Las ratas son colocadasinmediatamente en agua de beber conteniendo 1% NaCl + 0,2% KCl; este tratamiento se contina durante al menos 3semanas en cuyo momento los animales se han vuelto hipertensivos y quedan disponibles para los experimentos.

Cuarenta y ocho horas antes del experimento, los animales son anestesiados con isofurano y se implantan catteresen la arteria femoral y vena para medir la presin arterial, recogida de sangre y administracin de los compuestos delensayo. Se deja que las ratas se recuperen durante 48 horas mientras estn retenidas en una jaula de Plexiglas de usodomstico, la cual sirve tambin como la cmara experimental.

Procedimiento de estudio crnico

Este procedimiento es el mismo que el anterior excepto que las ratas se implantan con un radiotransmisor 7-10 dasantes de la nefrectoma unilateral e iniciacin de DOCA y sal. Adems, las ratas no padecen ciruga para la colocacinde catteres en la arteria femoral y vena. Los radiotransmisores son implantados en la forma descrita en M.K. Bazil,C. Krulan y R.L. Webb Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensiverats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.

Se establecen entonces los protocolos en el ordenador para la medicin de la presin sangunea, ritmo cardiaco,etc, en puntos de tiempo predeterminados. Se recogen datos de lnea de base o referencia en diversos puntos detiempo y durante varios intervalos de tiempo. Por ejemplo, los valores de la lnea de referencia o pre-dosis consistennormalmente en la recogida de datos y promediado de los mismos durante 3 periodos de tiempo consecutivos de 24horas antes de la administracin del frmaco.

La presin sangunea, el ritmo cardiaco y la actividad se determinan en varios puntos de tiempo preseleccionadosantes, durante y despus de la administracin del frmaco. Todas las mediciones se llevan a cabo en animales norestringidos y no molestados. El tiempo de estudio mximo, determinado por la vida de la batera, podra ser tanprolongado como de 9 meses. Para estudios de esta duracin, las ratas son dosificadas oralmente (1-3 ml/kg vehculo)no ms de dos veces al da, o bien el frmaco se administra por va del agua de beber o se mezcla con alimento. Para

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estudios de una duracin ms corta, es decir hasta 8 semanas, los frmacos se administran por medio de minibombasosmticas implantadas subcutneamente. Las minibombas osmticas se eligen en base a la velocidad y tiempo desuministro del frmaco. Las dosis de valsartan van desde 1 a 10 mg/kg/da y las del ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico van desde 10 a 50 mg/kg/da.

Adems, se emplean SHR para estudiar los efectos de valsartan en combinacin con ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Los antecedentes hipertensivos de las SHRse modifican mediante carga crnica de sal en un intento de suprimir el sistema renina-angiotensina (RAS) o poragotamiento crnico de sal para activar el RAS en las SHR. Estas manipulaciones se realizarn para evaluar de formams extensiva la eficacia de las diversas sustancias del ensayo. Los experimentos realizados en ratas hipertensivas deforma espontnea (SHR) son aportados por Taconic Faros, Germantown, New Cork (Tac: N(SHR)fBR). Se implantaun dispositivo radiotelemtico (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) en la aorta abdominal inferiorde todos los animales del ensayo entre las 14 y 16 semanas de edad. Se dejan recuperar todas las SHR del procedi-miento de implantacin quirrgica durante al menos dos semanas antes del inicio de los experimentos. Los parmetroscardiovasculares son controlados de forma continua por medio del radiotransmisor y transmitidos a un receptor endonde la seal digitalizada es entonces recogida y almacenada empleando un sistema de adquisicin de datos porordenador. La presin sangunea (media de la presin arterial sistlica y diastlica) y el ritmo cardiaco se controlan enSHR conscientes en libre movimiento y sin molestar en sus jaulas. La presin sangunea arterial y el ritmo cardiacose miden cada 10 minutos durante 10 segundos y se anotan. Los datos anotados para cada rata representan los valoresmedios promediados durante un periodo de 24 horas y estn constituidos por las 144 muestras de 10 minutos recogidascada da. Los valores en la lnea de referencia para la presin sangunea y ritmo cardiaco consisten en el promediode tres lecturas consecutivas de 24 horas tomadas antes de iniciar los tratamientos con los frmacos. Todas las ratasson alojadas individualmente en una cmara de temperatura y humedad controlada y se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas.

Adems de los parmetros cardiovasculares, se registran tambin determinaciones semanales del peso corporal detodas las ratas. Los tratamientos son administrados en el agua de beber, por va de una sonda oral diaria en minibombasosmticas como antes se ha indicado. Si se administra en el agua de beber, se mide el consumo de agua cinco vecespor semana. Las dosis de valsartan y ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico para las ratas individuales son calculadas entonces en base al consumo de agua por cada rata, laconcentracin de sustancia medicamentosa en el agua de beber y pesos corporales individuales. Todas las solucionesde frmaco en el agua de beber se reconstituyen cada 3-4 das. Las dosis tpicas de valsartan en el agua de beberoscilan entre 3 y 30 mg/kg/da, mientras que la dosis de ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico depende en gran medida del agente especfico utilizado. En la mayora delas situaciones, la dosis diaria no exceder de 50 mg/kg/da cuando se administra como monoterapia. En combinacin,se emplean dosis ms bajas de cada agente y, de manera correspondiente, el valsartan se administra en una dosis de 1 a30 mg/kg/da y el ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoicoen dosis por debajo de 50 mg/kg/da. Sin embargo, en casos en donde se aumenta la velocidad de respuesta con eltratamiento en combinacin, las dosis son idnticas a las utilizadas como monoterapia.

Cuando los frmacos se administran por medio de una sonda oral, la dosis de valsartan es de 1 a 50 mg/kg/day la dosis de ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico noexcede de 100 mg/kg/da.

Una vez finalizados los estudios crnicos, las ratas SHR o DOCA-sal son anestesiadas y se retira rpidamente elcorazn. Despus de separar y retirar los colgajos atriales, se pesa el ventrculo izquierdo y los ventrculos izquierdoms derecho (total) y se anota. Las masas ventricular izquierda y ventricular total se normalizan entonces respec-to al peso corporal y se anota. Todos los valores anotados para la presin cardiaca y masa cardiaca representan lamedia sem del grupo.

Se determinan la funcin y estructura vascular despus del tratamiento para evaluar los efectos beneficiosos dela combinacin. Las SHR son estudiadas de acuerdo con los mtodos descritos por Intengan HD, Thibault G, Li JS,Schiffrin EL, Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275. Similarmente, la metodologa para evaluar la funcin vascularen ratas DOCA-sal se describe en Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension, 1999, 34 (4 part 2): 907-913.

Los resultados disponibles indican un efecto teraputico sorprendente de la combinacin segn la invencin.

Segn un aspecto, el objeto de esta invencin consiste en proporcionar una composicin farmacutica en combi-nacin, por ejemplo, para el tratamiento o prevencin de la hipertensin.

Otro ingrediente activo puede ser un diurtico, en especial la hidroclorotiazida.

En esta composicin, los componentes (i) y (ii) se pueden obtener y administrar de forma conjunta, uno tras el otroo por separado en una forma de dosificacin unitaria combinada o en dos formas de dosificacin unitaria separadas.

La forma de dosificacin unitaria puede ser tambin una combinacin fija.

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La composicin de la presente invencin tambin se puede emplear para el tratamiento o prevencin de una hiper-tensin, que comprende administrar, a un mamfero necesitado de dicho tratamiento, una cantidad teraputicamenteeficaz de la combinacin de los componentes (i) y (ii) y un vehculo farmacuticamente aceptable.

La cantidad teraputicamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinacin de la presente invencinse puede administrar de forma simultnea o en secuencia y en cualquier orden.

El correspondiente ingrediente activo o una sal farmacuticamente aceptable del mismo se puede emplear tambinen forma de un hidrato o puede incluir otros disolventes usados para la cristalizacin.

Las composiciones farmacuticas segn la invencin se pueden preparar de manera conocida per se y sonaquellas que resultan adecuadas para administracin enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamferos (ani-males de sangre caliente), incluyendo el ser humano, que comprenden una cantidad teraputicamente eficaz delcompuesto farmacolgicamente activo, solo o en combinacin con uno o ms vehculos farmacuticamente acepta-bles, especialmente adecuados para aplicacin enteral o parenteral. Las formulaciones orales tpicas incluyen com-primidos, cpsulas, jarabes, elixires y suspensiones. Las formulaciones inyectables tpicas incluyen soluciones ysuspensiones.

Los vehculos farmacuticamente aceptables tpicos para utilizarse en las formulaciones anteriormente descritasvienen ejemplificados por: azcares tales como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidnde maz, almidn de tapioca y almidn de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sdica,etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio tales como fosfato diclcico y fosfato triclcico; sulfato sdico, sulfatoclcico; polivinilpirrolidona, alcohol polivinlico; cido esterico; estearatos de metales alcalinotrreos tales comoestearato de magnesio y estearato de calcio; cido esterico; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite dealgodn, aceite de ssamo, aceite de oliva y aceite de maz; surfactantes no inicos, catinicos y aninicos; polmerosde etilenglicol; betaciclodextrina; alcoholes grasos; y slidos de cereales hidrolizados, as como otras cargas, ligantes,desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes y similares, todos ellos compatiblesy no txicos, generalmente utilizados en formulaciones farmacuticas.

La invencin se refiere tambin a la combinacin de composiciones farmacuticas separadas en forma de un kit.Se trata de un kit que combina dos unidades separadas; una composicin farmacutica de valsartan y una composicinfarmacutica de inhibidor de NEP. La forma del kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes separa-dos han de ser administrados en diferentes formas de dosificacin (por ejemplo, formulacin parenteral de valsartan yformulacin oral de NEP) o cuando se administra en diferentes intervalos de dosificacin.

Estos preparados farmacuticos son para administracin enteral, tal como oral, y tambin rectal o parenteral ahomeotermos, comprendiendo los preparados del compuesto farmacolgicamente activo bien solo o bien junto consustancias auxiliares farmacuticas usuales. Por ejemplo, los preparados farmacuticos consisten en 0,1% a 90%, conpreferencia 1% a 80%, de los compuestos activos. Los preparados farmacuticos para administracin enteral o parente-ral se encuentra, por ejemplo, en forma de unidades de dosificacin, tales como comprimidos revestidos, comprimidos,cpsulas o supositorios y tambin ampollas. Estos se preparan de manera ya conocida per se, por ejemplo, usando pro-cesos convencionales de mezcla, granulacin, revestimiento, solubilizacin o liofilizacin. De este modo, los prepara-dos farmacuticos para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes slidos, si sedesea granulando una mezcla que ha sido ya obtenida y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o granuladopara formar comprimidos o ncleos de comprimidos revestidos despus de aadir sustancias auxiliares adecuadas.

La dosificacin del compuesto activo puede depender de diversos factores, tales como modo de administracin,especie homeotrmica, edad y/o estado del individuo.

Las dosificaciones preferidas de los ingredientes activos de la combinacin farmacutica segn la presente inven-cin son dosificaciones teraputicamente eficaces, en especial aquellas que son disponibles en el comercio.

Normalmente, en el caso de administracin oral, la dosis diaria aproximada de 1 mg a 360 mg puede estimarse,por ejemplo, para un paciente de alrededor de 75 kg de peso.

El valsartan se suministra como una forma de unidad de dosificacin adecuada, por ejemplo, una cpsula o com-primido, y que comprende una cantidad teraputicamente eficaz, por ejemplo de 20 a 230 mg, de valsartan que puedeaplicarse a los pacientes. La aplicacin del ingrediente activo se puede efectuar hasta 3 veces al da, comenzando, porejemplo, con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartan, aumentando a 80 mg al da y adems a 160 mg al dahasta 300 mg al da. Preferentemente, el valsartan se aplica una vez o dos veces al da en pacientes con fallo cardiacoen una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente, en cada uno de los casos. Las dosis correspondientes se puedentomar, por ejemplo, por la maana, al medioda o por la tarde. En el caso de fallo cardiaco se prefiere la administracinq.d. o b.i.d.

En el caso de inhibidores de NEP, las formas de unidades de dosificacin preferidas son, por ejemplo, comprimidoso cpsulas que comprenden, por ejemplo, de 20 mg a 800 mg, con preferencia de 50 mg a 700 mg, incluso mspreferentemente de 100 mg a 600 mg e incluso ms preferentemente de 100 mg a 300 mg, administrados una vez alda.

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En el caso de diurticos, las formas de unidades de dosificacin preferidas son, por ejemplo, comprimidos ocpsulas que comprenden, por ejemplo, de 5 mg a 50 mg, con preferencia de 6,25 mg a 25 mg. Preferentemente seadministra, una vez al da, una dosis diaria de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida.

Las dosis anteriores abarcan una cantidad teraputicamente eficaz de los ingredientes activos de la presente inven-cin.

Los siguientes ejemplos ilustran la invencin anteriormente descrita.

Ejemplo de formulacin 1

Comprimidos revestidos con pelcula

El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo, como sigue:

Una mezcla de valsartan, celulosa microcristalina, crospovidona, parte de la slice coloidal anhidra/dixido desilicio coloidal/Aerosile 200, dixido de silicio y estearato de magnesio, se mezclan previamente en un mezcladorde difusin y luego se tamiza a travs de una criba. La mezcla resultante se premezcla de nuevo en un mezclador dedifusin, se compacta en un compactador de rodillos y luego se tamiza a travs de una criba. A la mezcla resultante,se aade el resto de la slice coloidal anhidra/dixido de silicio coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se produce enun mezclador de difusin. La mezcla entera se comprime en una mquina rotativa formadora de comprimidos y loscomprimidos se revisten con una pelcula empleando rojo plido Diolac en una bandeja perforada.

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Ejemplo de formulacin 2

Comprimidos revestidos con pelcula

El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulacin1.

Ejemplo de formulacin 3

Comprimidos revestidos con pelcula

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Composicin de Opadry

El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulacin1.

Ejemplo de formulacin 4

Cpsulas

El comprimido se prepara, por ejemplo, como sigue:

Granulacin/secado

El valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por aspersin en un granulador de lecho fluidificado conuna solucin de granulacin consistente en povidona y laurilsulfato sdico disueltos en agua purificada. El granuladoobtenido se seca en un secador de lecho fluidificado.

Molienda/mezcla

El granulado seco se muele junto con crospovidona y estearato de magnesio. La masa se mezcla entonces en unmezclador de tipo de tornillo cnico durante 10 minutos aproximadamente.

Encapsulacin

Las cpsulas de gelatina dura vacas se llenan con los grnulos a granel mezclados bajo condiciones controladasde temperatura y humedad. Las cpsulas llenas se desempolvan, se inspeccionan visualmente, se comprueba su pesoy se garantiza por el departamento de seguridad de calidad.

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Ejemplo de formulacin 5

Cpsulas

La formulacin se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulacin 4.

Ejemplo de formulacin 6

Cpsula de gelatina dura

Ejemplo de formulacin 7

Una cpsula de gelatina dura, que comprende como ingrediente activo, por ejemplo, (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina, se puede formular, por ejemplo, como sigue:

Composicin:

Los componentes (1) y (2) se granulan con una solucin de los componentes (3) y (4) en agua. Se aaden loscomponentes (5) y (6) al granulado seco y la mezcla se introduce en cpsulas de gelatina dura de tamao 1.

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REIVINDICACIONES

1. Una composicin farmacutica que comprende:

(i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacuticamente aceptable del mismo y

(ii) ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ci-do N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacutica-mente aceptable de los mismos

y un vehculo farmacuticamente aceptable.

2. Una composicin farmacutica segn la reivindicacin 1, en donde el ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico es una sal de trietanolamina o tris(hidroximetil)amino-metano del mismo.

3. Una composicin farmacutica segn la reivindicacin 1, que comprende adems un diurtico.

4. Un kit que comprende en recipientes separados en un solo envase composiciones farmacuticas que compren-den en uno de los recipientes una composicin farmacutica que comprende ster etlico de cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o cido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenil-metil)-4-amino-2R-metilbutanoico y, en un segundo recipiente, una composicin farmacutica que comprende val-sartan.

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