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Complicaciones infecciosas de pacientes con las nuevas quimioterapias del Cáncerquimioterapias del Cáncer

Dr. Ricardo Rabagliati B.Departamento de Enfermedades Infecciosas del Adulto

Facultad de MedicinaPontificia Universidad Católica de Chile

XXIX Congreso Chileno de InfectologíaPucón, Octubre 2012

Riesgo de Infecciones en Cáncer

• Riesgo tradicional:– Uso de citostáticos

• Neutropenia 2ª• Mucositis

– Corticoides– Enfermedad oncológica

• Hematológico: alteraciones neutrófilos e inmunidad celular/humoral • Hematológico: alteraciones neutrófilos e inmunidad celular/humoral – Neutropenia– Hipogamaglobulinemia– Disfunción de linfocitos B/T, células dendríticas, de NK, inversión de la relación de

CD4:CD8, relación anormal de razon de CD4+ Th1/Th2

• Órganos sólidos: factores obstructivos y disrupción de mucosas– Ca pulmonar, Ca vía biliar, Ca colon

– Cirugía o procedimientos terapéuticos o paliativos• Por ej.: Nefrostomías, Prótesis vía biliar, etc

– CVC– Uso de antibióticos

Riesgo de Infecciones en Cáncer

• Nuevos riesgos?– Nuevas drogas o drogas conocidas pero con nuevas

indicaciones• Nuevos esquemas en las Quimioterapias del Cáncer

– Inmunomoduladores– Depresión inmunidad celular/humoral– Depresión inmunidad celular/humoral

– Trasplantes Precursores hematopoyéticos• Nuevas indicaciones y estrategias

– Con dosis mieloablativas mayores» Neutropenias más profundas y prolongadas

– Donante no relacionado » EICH mas intenso y prolongado

– Trasplantes de cordón» Menor reconstitución inmune.

– Mayor edad, más comorbilidades

Riesgo de Infecciones en Cáncer: Nuevas drogas/Indicaciones

• Fludarabina � LLC

• Corticoides en altas dosis, bortezomib, talidomida y lenalidomida � Mieloma


• En los últimos cinco años, se han desarrollado terapias contra blancos moleculares. Destacan:

– Inhibidores orales de tirosina kinasa– Inhibidores orales de tirosina kinasa

– Trastuzumab (Herceptin®)

– Rituximab (Mabthera®)

– Bevacizumab (Avastin®)

– Cetuximab (Erbitux®)

– Alemtuzumab (Campath®)


• Inhibidores orales de tirosina kinasa– Sunitinib (Sutent®) � hipernefroma y hepatocarcinoma.

– Erlotinib (Tarceva®) � Ca pulmonar metastásico con mutación egfr

– Imatinib mesilato (Glivec®) � LMC

• Herceptin

– anticuerpo monoclonal contra her2 � Ca mama.

• Rituximab• Rituximab

- anticuerpo monoclonal anti CD20, marca de superficie de linfocitos B � linfomas B y LLC.

• Bevacizumab

- anticuerpo contra VEGF, rolo anti-angiogénico � Ca colon, mama, pulmón, riñón.

• Cetuximab

- anticuerpo contra EGFR, receptor del factor de crecimiento epidermico � Ca colon.

• Alemtuzumab

- anticuerpo anti CD52 acción linfocítica �LLC y Linfomas celulas T.


• Inhibidores orales de tirosina kinasa– Sunitinib (Sutent®) � hipernefroma y hepatocarcinoma.

– Erlotinib (Tarceva®) � Ca pulmonar metastásico con mutación egfr

– Imatinib mesilato (Glivec®) � LMC

• Herceptin

– anticuerpo monoclonal contra her2 � Ca mama.

• Rituximab• Rituximab

- anticuerpo monoclonal anti CD20, marca de superficie de linfocitos B � linfomas B y LLC.

• Bevacizumab

- anticuerpo contra VEGF, rolo anti-angiogénico � Ca colon, mama, pulmón, riñón.

• Cetuximab

- anticuerpo contra EGFR, receptor del factor de crecimiento epidermico � Ca colon.

• Alemtuzumab

- anticuerpo anti CD52 acción linfocítica �LLC.

Riesgo de infecciones y nuevas terapias del Cáncer

• Rituximab

• Fludarabina

• Alemtuzumab

• Bortezomib• Bortezomib

1.Aumenta el riesgo de infecciones?

2.Cuales son las infecciones que aumentan?

3.Que intervenciones podemos realizar?

Rituximab

Kelesidis T et al. Int J Infect Dis 2011; 15: e2–e16

Rituximab

• Dificultad en establecer la frecuencia específica atribuible a R, variables confundentes:– debido a enfermedad de base y – tratamientos concomitantes. – tratamientos concomitantes.

• Datos se basan en – reportes de series – algunos RCT– Meta-análisis

Rituximab


Rituximab

• Bacterianas– Sinusitis– Neumonía

• TBC y micobacterias atípicas• Virus

– Herpes: CMV, HSV y VVZ – Herpes: CMV, HSV y VVZ – Hepatitis

• Reactivación HBV y HCV

– Leucoencefalopatía multifocal progresiva

• Hongos– PJP > Aspergillus y Candida

• Parásitos– Babesia


Rituximab

• � Infecciones 8.1% vs. 3.9%

• � Neutropenia 13.4% vs. 6.3%

• En pacientes VIH con Linfoma

– R-CHOP 12% � infecciones oportunistas y muerte – R-CHOP 12% � infecciones oportunistas y muerte relacionada a infecciones vs. CHOP.


Rituximab

• Meta-análisis RCT comparando QMT-R vs QMT.

– Incidencia de infecciones graves

– Riesgo de muerte por infección

– Riesgo de NF– Riesgo de NF

– Riesgo de leucopenia y neutropenia

– No se evaluó riesgo de infección por virus herpes o reactivación de HBV

• 17 RCT por un total de 5.259 pacientes

– Solo un RCT pacientes VIH

Lanini et al. BMC Medicine 2011, 9:36

Rituximab

Lanini et al. BMC Medicine 2011, 9:36

Rituximab: reactivación de Hepatitis B

• Reactivación según HBsAg

– HBsAg +

• 20–50% con QMT convencional

• 80% con R • 80% con R

– HBsAg – alto riesgo (anti core HBV+ y/o anti-HBs+)

• 1.0–2.7% con QMT convencional

• 12.2–23.3% con R más esteroides

Kusumoto S et al. J Gastroenterol (2011) 46:9–16


• Rituximab

• Fludarabina

• Alemtuzumab





Fludarabina

• Se usa en esquemas de QMT de LLC

– Fludarabina

– Fludarabina+clorambucil/ciclofosfamida• Fludarabina agente alquilante incorporado desde fines 90.

• Frecuencia de Infecciones• Frecuencia de Infecciones

– 77% infecciones en general• 29-34% infecciones severas

Anaissie EJ et al. Ann Inter Med 1998; 129: 559–66.

Morrison VA et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3611–21.

Fludarabina: depleción de linfocitos T

Takada K et al, Ann Rheum Dis 2003;62:1112-5

Fludarabina/Fludarabina+ciclofosfamida en LLC

Eichhorst BF et al. British Journal of Haematology 2006; 136: 63–72

Fludarabina/Fludarabina+ciclofosfamida en LLC

• Virus

– Herpes y varicela zoster

• Bacterias

– S pneumoniae– S pneumoniae

• Hongos

– Candida spp y Aspergillus spp


• Estudio multicentrico (73 centros) • n = 938 pts LLC. (651 etapa B, 287 etapa C)

Infecciones con Fludarabina vs. Quimioterapias convencionales

Leporrier M et al (French CGCLL), Blood 2001;98:2319-25

Fludara+Ciclo vs Fludara+ciclo+Rituxi en LLC

Hallek M et al (GCLLSG), Lancet 2010;376:1164-74

• Los riesgos son distintos en los diferentes grupos de pacientes:

• Menor edad

– < 50 años vs. > 60 años

• Infecciones 33,9 vs. 34,7%

• Infeccion severas 3,2 vs. 11,6%

Predicción de infecciones con Fludarabina

• 1er tratamiento

• Considerando menor riesgo de infecciones no requeririan

profilaxis de oprotunistas esos grupos


• Factores de Riesgo:

– Edad > 60 años

– > 2 tratamientos previos

– Exposición previa Fludarabina

– Diagnóstico > 3 años

Predicción de infecciones con Fludarabina

Tam CS et al (Australia), Cancer 2004;101:2042-9

– Diagnóstico > 3 años

– performance status

– RAN < 2000 al baseline

• Riesgo según > 2 vs 0–2 factores:

Frecuencia de Infección 26 vs 7% por ciclo p<0.0001

Neutropenia grado-4 41 vs 8% por ciclo p<0.0001

Sepsis en Neutropenia 15 vs 1% por ciclo p<0.0001


• Rituximab

• Fludarabina

• Alemtuzumab





Alemtuzumab

Nadir semana 2 (rango 1–7)

10

12

14

16

CD

3 (x

109 /

L)

0

2

4

6

8

PRE Nadir Fin 2 meses 6 meses 12 meses

CD

3 (x

10

Alemtuzumab

• 93 patientes LLC tratatdos con A rescate tras falla confludarabina

• Profilaxis con TMP-SMZ + famciclovir• 55% con ≥ 1 infección durante estudio:

– CMV (n = 7)– HSV (n = 10)

Keating MJ et al, Blood 2002;99:3554-61

– HSV (n = 10) – Pneumocystis (n = 1)– Aspergillosis invasora(n = 3)– Mucormicosis Rinocerebral (n = 1)– Candidiasis sistemica (n = 1)– Candidiasis superficial (n = 9) – Neumonia Cryptococcus (n = 1) – Meningitis Listeria (n = 1) – Sepsis 15%

Alemtuzumab

Thursky KA et al (Melbourne), Br J Haematol 2006;132:3-12

Alemtuzumab

• Revisión sistemática

– 5 RCT con 845 pacientes con LLC

• Infecciones en general

– RR 1,32 [IC95% (1,01-1,74)] p=0,04– RR 1,32 [IC95% (1,01-1,74)] p=0,04

• Infección CMV (reactivación asintomática e infección sintomática)

– RR 10,5 [IC95% (1,42-77,68)] p=0,02

Skoetz N. Cochrane Datab Syst Rev 2012; 2: CD008078.

Alemtuzumab

• Recomendaciones de Profilaxis. – CMV

• Medición de antigenemia quincenal por 2 meses

– Herpes

• Aciclovir 200 mg tid o valaciclovir 500 mg bid hasta 6 meses post A

– HBV

• lamivudina iniciada 4 semanas antes de inicio de A hasta 6 meses post A

– P jirovecii

• Cotrimoxazol forte trisemanal

– TBC

• Según PPD/quantiferón

• Isoniazida 300 mg/d por 9-12 meses


Alemtuzumab

• Medición de linfocitos CD4 a partir de los 6 meses de término del tratamiento y luego cada 3 meses hasta asegurar recuentos > 200-250 cel/mm3 para suspender profilaxis.250 cel/mm3 para suspender profilaxis.



• Rituximab

• Fludarabina

• Alemtuzumab





Bortezomib

• Nuevas terapias de MM– Mayor sobrevida– Curso crónico– Recaidas frecuentes, nuevos ciclos terapéuticos, periodos prolongados de inmunosupresión

• Efectos– Neutropenia leve– � proliferación de linfocitos T– � proliferación de linfocitos T– � número y función de NK y CD8+ – � función de células dendríticas– Alteración de secresión de citokinas

• Consecuencias– � infecciones por VHS y VVZ – en asociación a corticoides altas dosis y MM activo

• S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, enterobacterias, P. aeruginosa

• CMV, virus respiratorios • Candidiasis, PJP, endémicos • Tuberculosis

Nucci M, Clin Infect Dis 2009; 49:1211–25

Bortezomib

• Estrategias de prevención de infecciones en MM con bortezomib– Monitorizar niveles séricos de Inmunoglobulina– Considerar profilaxis contra bacterias encapsuladas con FQ o TMP-SMX– Considerar vacunas anti H influenzae, S pneumoniae* e influenza*

• *pobre eficiencia• Vacuna influenza a contactos

– Considerar IVIG si if IgG level < 500 mg/dL y existen infecciones recurrentes a pesar de profilaxis antibiótica

– Considerar IVIG si if IgG level < 500 mg/dL y existen infecciones recurrentes a pesar de profilaxis antibiótica

– Control estricto de glicemias– Profilaxis

• PJP con TMP-SMX• Candida con Fluconazol• Influenza ,durante brote en la comunidad, con inhibidores de la neuraminidasa• virus herpes con aciclovir o valaciclovir

– Vigilar atentamente la aparición de lesiones cutáneas de HSV o VVZ

Nucci M, Clin Infect Dis 2009; 49:1211–25

Bortezomib

Nucci M, Clin Infect Dis 2009; 49: 1211–25

Conclusiones

Nuevas drogas cambian los patrones clásicos de infección en pacientes con Cáncer.

1. Aumentan el riesgo de infecciones?

• En general SI, pero se requieren más datos epidemiológicos

• Definiciones de poblaciones de mayor riesgo

2. Cuales son las infecciones que aumentan?2. Cuales son las infecciones que aumentan?

• Virus: herpes, CMV, VHB, Varicela zoster

• hongos: P jirovecii, Aspergillus, Candida y endémicos

• bacterias

3. Que intervenciones debemos realizar?

Recomedaciones de expertos

• Vacunar paciente y contactos (influenza)

• Profilaxis P jirovecii, HBV y herpes.

• Vigilancia de CMV

GraciasGracias

IV Simposio Internacional de Infecciones en

Niños y Adultos inmunocomprometidos

28 de Mayo 2013

Comité de Infecciones en Inmunocomprometidos

Curso Pre-Congreso Asociación Panamericana de Infectología

Invitados

Dr. José María Aguado (España)

Dra. Clarisse Machado (Brasil)Dra. Clarisse Machado (Brasil)

Infecciones en trasplantes órganos sólidos y precursores hematopoyéticos

Epidemiología en Latinoamerica

CMV, Tuberculosis, Chagas, hongos

Profilaxis, reconstitución inmune, tratamiento

Screnning donante y receptor

Biología molecular

Ambiente hospitalario

Preparación para la estación de virus respiratorios

Vacunas donante y receptor

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