¿Cómo se termina el efecto de los fármacos?

EXCRECIÓN

Tomado de: N Engl J Med 2003; 348:529-557.

Excreción Definición: procesos mediante

los cuales el organismo termina con el efecto de los fármacos o sus metabolitos.

En la práctica, la eliminación es una suma del:

1. Metabolismo hepático, y

2. La excreción

Rutas principales

Rutas de excreción (salida):• Secreción en el tracto biliar (heces), ruta

importante para varios fármacos metabolizados en hígado

• Pulmón: principal órgano de excreción de sustancias volátiles

• Otras secreciones: sudor, saliva, lágrimas, leche materna. Especialmente de fármacos liposolubles, no ionizados.

La mayor parte de los fármacos y metabolitos solubles en agua se excretan (salen) por riñón, a través de la orina

2. Excreción renal de fármacos

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1. Filtración glomerular

2. Secreción tubular activa

3. Reabsorción tubular pasiva en todo el túbulo

Es el resultado de tres procesos fundamentales de la función renal

1. Filtración Glomerular

◦ Flujo sanguíneo a través de los glomérulos: 1 200 ml/min

◦ 10% (120-125 ml/min) es filtrado, constituyendo la tasa de filtración glomerular (TFG)

◦ El fármaco libre, a través de las fenestras capilares, acompaña a este filtrado y entra al espacio de Bowman

◦ La solubilidad y pH del fármaco no influyen en este proceso

El tamaño del fármaco y su unión a proteínas sí influye en la Filtración glomerular◦ Las grandes fenestras capilares permiten que los

fármacos difundan al filtrado glomerular (peso molecular < 20 000)

◦ La mayor parte de fármacos cruzan libremente porque tienen pesos moleculares de 200 a 1000 daltons, excepto macromoléculas como heparina,

◦ La albúmina (PM 68 000) no se filtra y los fármacos que se unen a ella, como la warfarina que se une 98 % , tiene filtración reducida.

Factores que afectan la filtración glomerular

1. Volumen de sangre que se filtra en los riñones en un minuto2. Volumen de sangre que ha sido depurado del fármaco en un minuto

◦ Inulina vía i.v. (se elimina exclusivamente por filtración),

◦ Se depuran 125 ml de sangre/min = depuración de inulina =125 ml/min

Parámetros: 1) tasa de filtración glomerular estimada y 2) tasa de depuración de un fármaco

• Depuración (ml/min) = U x V P

• U = [sustancia] por ml de orina• V = volumen de orina excretada por minuto• P = [sustancia] por ml de plasma

• Depuración de inulina = 1mg/ml x 1 ml/min = 125 ml/min 0.008 mg/ml

• La depuración es idéntica al ritmo con que se filtra en los glomérulos

Cociente de excreción:= a 1: igual a velocidad de filtración glomerular:

inulina< a 1: fármaco es filtrado, posiblemente también

secretado, y después reabsorbido en parte.= a 0: p.ej., glucosa es filtrada, en condiciones

normales la depuración es 0, debido a que se reabsorbe por completo en los túbulos

> a 1: indica que la excreción incluye secreción, además de filtración: penicilina

B. Cociente de excreción = a laDepuración renal del fármaco (ml/min)Filtración glomerular normal (ml/min)

Factores que afectan la filtración

◦ Fármaco que escapó a la filtración, deja el glomérulo a través de la arteriola eferente, la cual forma un plexo capilar que rodea a los túbulos proximales.

◦ La secreción ocurre allí por dos sistemas de transporte activo:

Para fármacos ácidos débiles (c/carga negativa, aniones)

Para fármacos bases débiles (c/carga positiva, cationes)

2. Depuración por Secreción tubular (activa).

Consecuencias sobre secreción tubular A este nivel se dan

interacciones deseables o indeseables◦ Bases con bases

Cimetidina-procainamida

◦ Ácidos con ácidos Probenecid-penicilina,

prolonga su acción Los procesos activos son

saturables, de forma que el aclaramiento renal puede ser no lineal en dosis altas.

Vasos en la corteza renal

First-order elimination

Time (h)

Pla

sma

conc

entr

atio

n (C

p)

80-90% del fármaco libre pasa por los capilares peritubulares del túbulo proximal

Los sistemas de transporte los transfieren a la luz tubular◦ Para ácidos como furosemide, glucorónidos, indometacina,

metotrexato, penicilina, diuréticos tiazída, ác. úrico.◦ Para bases como amilorida, dopamina, histamina, morfina,

5-HT, triamtereno. Es un transporte contra un gradiente de electroquímico, la

concentración plasmática casi a cero. Es un mecanismo muy eficaz en la eliminación renal de

fármacos. Ej. Penicilina, unida a proteínas en 80%, se filtra poco pero

se secreta mucho, tasa de depuración muy alta.

Comentarios sobre la secreción tubular

En los recién nacidos, especialmente prematuros, el desarrollo de los mecanismos de secreción aun son incompletos.

Utilidad práctica

99% del agua se reabsorbe en los túbulos, solo 1% del filtrado orina

Entonces, 99% del fármaco filtrado puede ser reabsorbido si es:◦ Liposolubles◦ No ionizado◦ pH urinario,

adecuado

3. Difusión pasiva en el túbulo renal (reabsorción)

N Engl J Med 348:529-557, 2003

Rutas de eliminación

Depuración renal = filtración + secreción – reabsorción.

Otros factores que modifican la depuración renal

Por lo tanto, cuidar pacientes con: ◦ Enfermedad renal◦ Ancianos◦ Enfermedad aguda grave◦ Interacción entre

fármacos

1. La eliminación es la suma del metabolismo (hepático) y de la excreción (renal).

2. La excreción renal es el efecto neto de la filtración, secreción y reabsorción tubular.

3. Para fármacos que sólo son filtrados, la excreción depende de la tasa de filtración glomerular y de la fracción libre.

4. La secreción tubular es un proceso activo, susceptible de saturación y competitividad.

5. La reabsorción tubular, generalmente, es por difusión pasiva.

6. Depuración total es la suma de todos los sitios que metabolizan y excretan fármacos o sus metabolitos.

Algunas conclusiones

1. Levine’s Pharmacology. Drug actions and reactions. Seventh edition, 2005.

2. Introduction to pharmacokinetics and pharmacodynamics. The quatitative basis of drug therapy. Tozer and Rowland, 2006.

3. Glomerular filtration rate, proteinuria, and other markers. Am Fam Physician. 2004;70:1091-1097.

4. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Physician. 2005;72:1723-1732, 1733-1734.

5. Masereeuw R, Russel FG. Mechanisms and clinical implications of renal drug excretion. Drug Metab Rev 2001;33:299-351.

Lecturas recomendadas