¿Cómo estamos hoy con los biotecnológicos?

María Constanza Latorre Médico – U. del Rosario Internista - U. Javeriana

Reumatóloga – U. Militar Nueva Granada

Reumatóloga Country Medical Center Subdirectora Educación Fundación CAYRE

Bogotá

Vacunas

Insulina

Hormona de Crecimiento

Anticuerpos monoclonales

Historia de los Biotecnológicos

80´

90´

1796 200 A.C.

Evolución tecnológica de los Medicamentos BT

1975 1984 1986 1990 1995

CDR: complementarity-determining regions

Murino Quimérico Modificados

CDR

Schirrmann,,T. Molecules 2011, 16, 412-426 Habergen, M. mAbs 6:2, 327–339; March/April 2014; Mompó,S.M. Methods Mol Biol . 2014;1060:245-76. Pappas AD. Golimumab. Nat Rev Drug Discov

2009;8:695–6.

Fagos de

deplegamiento

sintéticos

Humanos

transgénicos

Biotecnológicos: Aplicación en clínica

•Endocrinología

•Hematología

•Oncología

•Reumatología

•Gastroenterología

•Neurología

•Cardiología

•Neumología….

Surgen primeros biosimilares en Europa

•Pérdida de patentes de Somatotropina, eritropoyetina, filgrasrim…

•Somatotropina aprobada en 2006 de Sandoz

•EMA autoriza entre 2007 y 2008:•5 eritropoyetina y 2 filgrastim

Andrea Laslop, 2011 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, November 9

1900 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2014 2015

EsteroidesAM, SFZ, PEN,Oro, AZA

Terapia combinada

MTX Terapias BTETA INF ADA

Adaptado de Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:43

RTXABA

TCZ

CTZGOL

ASA

Pirámide

Moléculaspequeñas

Combo o Mono

Biotecnológicos en AR

Regulación en Biotecnológicos

2003

EMA

Definición

1er GuíaEMA

Guía OMS Génova

FDA -BPCI

2003

2005-6

2009

2010

http://www.ema.europa.eu/ema/, https://www.fda.gov/

Pérdida de patentes

Pérdida de patentes de BT

Hirsch BR, Lyman GH. J Natl Compr Canc Netw. 2011;9(8):934-943. Scheinberg MA, Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(7):430-436.

Regulación Actual en Biotecnológicos

2003

EMA

Definición

1er GuíaEMA

Guía OMS Génova

FDA -BPCI

EMA

Nueva guía

Primer biosimilar Monoclonal aprobado

FDA

Guia

Bs e Inmunogenicidad

2003

2005-6

2015

20092010

20132014

2016

Colombia

Guia

Biotecnológicos e Inmunogenicidad

http://www.ema.europa.eu/ema/, https://www.fda.gov/ https://www.invima.gov.co/

Definición de biosimilar

• Es un medicamento de origen biológico que ha demostrado, a través de un riguroso proceso que garantiza que es altamente similar a un medicamentobiológico comercializado, cuya patente expiró, y, que éstas diferencias no son relevantes en el uso terapéutico.

• Los biosimilares demuestran seguridad y eficacia comparables al fármacoreferente.

• En la post comercialización, como es habitual, se continuará el programa de farmacovigilancia

Jarrett, S. Dingermann, T. Hosp Pharm 2015;50(10):884–893http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/document_listing/document_listing_000318.jsphttp://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/

Definición FDA

• Producto biológico que es altamente similar al producto de referencia, no obstante, puede tener pequeñas diferencias entre los componentes clínicamenteinactivos .

• No hay diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia.

• FDA interpreta los términos "seguridad, pureza y potencia" en el sentido de "seguridad y eficacia ".

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm241719.htmAcceso 05/10/2016.The Brave New World of Biosimilars. Medscape. Acceso May 25, 2016.

Definición EMA

• Es un medicamento biológico que se ha desarrollado con intención de ser similar a un medicamento biológico ya existente (el “medicamento de referencia”).

• El principio activo de un biosimilar y de su medicamento de referencia es, en esencia, la misma sustancia biológica, si bien pueden existir ligeras diferencias derivadas de su naturaleza compleja y de sus métodos de producción. Al igual que el medicamento de referencia, el biosimilar está sujeto a cierto grado de variabilidad natural.

• Cuando son aprobados, es porque ha podido demostrarse que esta variabilidad y cualquier diferencia entre el producto biosimilar y su medicamento de referencia no afectan a su seguridad o efectividad

www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/. Acceso 1 dic /2016

En Colombia: Decreto 1782 de 2014

• Medicamentos biológicos. Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal {como antitoxinas y otro tipo de anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación), virus, microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas. Estos productos son obtenidos con métodos que comprenden, pero no se limitan a cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de Ácido Desoxirribonucléico (ADN) recombinante, y técnicas de hibridoma. Los medicamentos que resultan de estos tres últimos métodos se denominan biotecnológicos.

https://www.minsalud.gov.co/Normatividad_Nuevo/Decreto%201782%20de%202014.pdf

¿Qué cambió desde 2010?

•Avances en las técnicas analítica determinantes de la biosimilaridad

•Glicómica: identificación de glicosilación y funcionalidad

•Conocimiento de la modificaciones post translacionales

•Determinación de las diferencias lote a lote de todos los BT

•Experiencia en la practica clínica

http://structural-glycomics.org/highlights/ Acceso 23 12 17

Variaciones aceptables entre lotes del mismo BT

Schiesti,M. et al Nature Biotechnology 29, 310–312 (2011) doi:10.1038/nbt.1839

Rituxan/MabThera

Enbrel

F51152

F39487

F12508

301-FP 20110521

301-FP 20101007

301-FP 20100801

Etanar vs MBR

MBR: Medicamento Biológico Referente Data on file

Caracterización estructural : Mapeo peptídico comparativo por HPLC

Huella molecular: Comparabilidad analítica

Estructura primaria Estructura Alto orden

Combinación de Atributos

Modificaciones

Post translacionales

Impureza

Actividad Biológica

Valente,F. World Biosimilars Congress , San Diego, 2016

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm241719.htm

Page Last Updated: 05/10/2016 http://www.fda.gov/Training/ForHealthProfessionals/default.htm

Farmacocinética y farmacodinámicaen humanos

InmunogenicidadSeguridad y eficacia clínica

Retos actuales con los BT

•Inmunogenicidad

•Intercambiabilidad

•Extrapolación

Factores asociados a Inmunogenicidad

Relacionados con el pacienteVariabilidad genética de la RI

Condición patológica de base

Uso de inmunomoduladores

Relacionados con el medicamento:Secuencia péptica

Componentes murinos

Pureza

Afinidad

Dosis, frecuencia, vía de administración

OtrosTécnicas empleadas para detección de Ac

Meroni.PL. BioDrugs (2014) 28 (Suppl 1):S5–S13 Garcês S, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1947–1955 Fairchild,p. Nature Reviews Immunology 10, 868-875 ( 2010) van

Vollenhoven, R. F. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 205–215 (2011). Schellekens,H Nature Reviews Drug Discovery 1, 457-462 (2002)

Variaciones en ADA con Anti TNF

Meroni.PL. BioDrugs (2014) 28 (Suppl 1):S5–S13

Medicamento Incidencia de ADA (%)

Adalimumab <1 a 87

Certolizumab 3 a 25

Etacercept 0 a 18

Golimumab 0 a 7

Infliximab 6 a 61

Inmunogenicidad: Porcentaje de ADA InfliximabOriginal/Biosimilar

Semana 14 Semana 54 Semana 78 Semana 102

Brazo 1 21% 48.3% 46.2% 44.8 %

Brazo 2 20.8 % 49.1 % 44.7% 40.3%

Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786

Inmunogenicidad SB4 vs ETN

• Detectados por electroquimioluminiscencia (Meso Scale Discovery, Rockville, MD, USA)

• Encontraron ADA en 0.7% para grupo de SB4 vs 13.1% grupo de ETN

Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207588

Inmunogenicidad SB4 vs ETN

ADA aparecieron tempranamente entra las semanas 2-8 y en la mayoría desaparecieron después de la semana 12

Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–7. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207588

Inmunogenicidad ABP 501 vs Adalimumab

http://wwwext.amgen.com/media/news-releases/2015/11/amgen-presents-detai... Acceso 10/12/2016

• Se identificaron ADA neutralizantes en 9.1 % de los pacientes con ABP 501 vs 11.1 % de lostratados con Adalimumab

Definiciones

• Intercambiabilidad: práctica médica que consiste en cambiar un medicamento por otro que se espera que obtenga el mismo efecto clínico en un determinado cuadro clínico y en cualquier paciente por iniciativa —o con el consentimiento— del médico que la prescribe.

•Sustitución automática: práctica de dispensar un medicamento en lugar de otro equivalente e intercambiable a nivel de farmacia sin consultar al responsable de su prescripción.

Concepto de Intercambiabilidad

FDA • Un producto biológico biosimilar es intercambiable si cumple los

estándares de intercambiabilidad, con rigurosos estándares de seguridad y eficacia .

• Podría sustituir al producto de referencia por el QF sin intervención del prescriptor

EMA• La intercambiabilidad es una decisión a nivel nacional.• La sustitución automática tiene aspectos de cuidado como la

trazabilidad, los cambios repetidos entre las moléculas podríanincrementar la inmunogenicidad.

Colombia: No se menciona en la Guia

Estudio de intercambiabilidad

A

l

e

a

t

o

r

i

z

a

c

i

o

n

1 Año 2 Año

Infliximab Original

Infliximab Biosimilar Infliximab Biosimilar

Infliximab Biosimilar

Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786

Porcentaje de respuesta ACR 20

Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786

Porcentaje de Respuestas ACR 50

Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786

Porcentaje de Respuestas ACR 70

Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786

https://www.diariofarma.com/2016/01/25/la-ema-ha-autorizado-17-biosimilares-de-biosimilares-de-12-companias Acceso 10 02 17

Conclusiones

• Los Medicamentos Biotecnológicos han representado nuevas alternativas en el tratamiento de los pacientes con múltiples enfermedades incluyendo las reumatológicas que requieren continuar con un seguimiento de farmacovigilancia estricto, para garantizar la seguridad del paciente

• El desarrollo de nuevas tecnologías ha permitido en la actualidad optimizar la caracterización de moléculas de alta complejidad, identificando desde su estructura primaria hasta su actividad biológica con alto grado de confiabilidad

• Quedan interrogantes por resolver, que solo se contestarán con la experiencia en la vida real y seguimiento a largo plazo de los pacientes.