Coagulacion y hematopoyesis
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1 Farmacologia de la hematopoyesis o de la sangre Farmacos antianemicos Farmacos de la coagulación sanguinea
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1
Farmacologia de la
hematopoyesis o de la
sangreFarmacos antianemicos
Farmacos de la coagulación
sanguinea
• La sangre puede considerarse como un
organo corporal compuesto por celulas
suspendidas en un medio liquido, el
plasma.
• Mas del 99% de las celulas sanguineas
son eritrocitos (cada 120 dias se
reponen)
2
• Aumenta la producción de GR cuando
se deprime la cantidad de O2 aportado
a los tejidos.
• Eritropoyetina es el regulador
3
Eritropoyetina
• Se forma en respuesta a la Hipoxia
renal.
• Actúa dentro de la MO para estimular la
producción de GR. Desencadena una
serie de reacciones que concluyen en el
aumento de Síntesis de ARN con la
consiguiente diferenciación de la serie
roja
4
5
Farmacos antianemicos
Anemia puede definirse como
una disminución del número
normal de glóbulos rojos
circulantes y de la
concentración de hemoglobina
en la sangre, que produce un
estado de hipoxia tisular.
• La eritropoyetina es eficaz para el
tratamiento de diversas anemias
(Nefropatías crónicas)
Puede producir Hipertensión arterial
6
• 5 a 100UI/kg 3 veces x semana SC
7
8
Anemias
Anemias por Deficiencia de Hierro
Anemias Megaloblásticas :
Deficiencia de Vitamina B12
Deficiencia de Acido Fólico
Deficiencia de Hierro
El hierro (Fe) cumple importantes
funciones en numerosos proceso
celulares y sistémicos vitales
relacionados con:
9
• a)Transporte y liberación de O2 a los tejidos como
componente esencial de la hemoglobina del eritrocito.
• b) Síntesis de otras hemoproteínas, como mioglobina
molecular relacionadas con funciones específicas de
depósitos
• c) Regulación de la síntesis mitocondrial del hem .
• d) Utilización celular de O2: Como componente de
citocromos y oxidasas mitocondriales como el citocromo
P450, citocromo-oxidasa, catalasas, peroxidasas.
• e) Regulación de funciones metabólicas diversas
formando parte de flavoproteínas con hierro no
hem, como oxidasas, deshidrogenasas, glicerofosfato
deshidrogenasa, NADH deshidrogenasa y otras
10
La deficiencia de Fe, si es severa, afecta
en primer lugar a la producción de
glóbulos rojos, con la aparición de anemia
de características propias: la anemia
ferropénica. Si la anemia inicial no es
corregida y la pérdida de Fe es sostenida
en el tiempo se interfiere progresivamente
con las demás funciones celulares
enzimáticas y metabólicas del metal
11
• Los sitios más importantes de depósitos
de Fe son el hígado y el SRE. Se
almacena como ferritina . La proteína
precursora es la apoferritina
• La ferritina tiene una vida media de
unos pocos días por lo que el hierro de
los depósitos sufre un continuo proceso
de incorporación y liberación para
formar nuevas moléculas de ferritina 12
• El hierro ferroso se une a la
apoferritina, es oxidado y pasa al
estado férrico. Inversamente la
liberación del Fe de la ferritina implica la
reducción al estado ferroso.
13
• La hemosiderina, que constituye un
tercio de la reserva normal de Fe, es la
otra forma de depósito.
• La hemosiderina es ferritina en forma
de agregados con acúmulos de Fe,
formando un complejo insoluble
14
• El mismo depósito de Fe actúa como un
primer regulador de la cinética férrica.
Si el depósito de Fe es normal, la
absorción férrica se reduce aunque la
dieta sea muy rica en Fe.
• El segundo regulador de la cinética
férrica es la eritropoyesis. En casos de
anemia por deficiencia de Fe la
absorción se incrementa
significativamente y persiste aumentada
mientras exista anemia. 15
• El Fe absorbido en el intestino delgado (Ferroso
Fe++), en cel epiteliales intestinales pasa a ferrico
(Fe+++), se combina con la apoferritina y se libera
a la sangre para unirse a su transportador, la
transferrina, que transporta el Fe hasta la médula
ósea donde es incorporado a los progenitores
celulares de la línea eritroide.
• En casos de anemia ferropénica este proceso es
realizado con rapidez y eficacia. La proliferación y
diferenciación de los progenitores más maduros de
la línea roja, es especialmente estimulada por los
niveles elevados de Ep circulantes y como
resultado, los glóbulos rojos de neoformación
pasan en cantidades abundantes a la circulación
16
• La carencia de Fe secundaria:
Hemorragias Cronicas
• La carencia de Fe primaria:
terneros, lechones, mantenidos con
sólo dieta lactea (en piso, sin tierra)
17
• Sales ferrosas:
Solubles: sulfato ferroso y gluconato
ferroso
Insolubles: fumarato ferroso, lactato
ferroso y succinato ferroso
• Sales férricas: (solubles): cloruro
ferrico, citrato de hierro
amoniacal, hierro sorbitol y hierro
dextrano.
18
• Farmacodinamia:
Las sales solubles precipitan las
proteinas (mas las ferricas que las
ferrosas): astringentes, irritantes a
corrosivas.
Producen constipacion, diarrea y vomitos.
Ennegrecer dientes y MF
19
• Farmacocinetica:
Media hs concentración aumentada y a
las 4hs el máximo.
Ferrosas se absorben mejor
Oral, Sc e IM.
(Abcesos, Hipotension EV, diarreas,
colicos)20
Anemias Megaloblasticas
• Las anemias megaloblásticas son
relativamente poco comunes y generalmente
se deben a deficiencia de folato (ácido fólico
o pteroilglutámico) o vitamina B12, son
anemias macrocíticas e hipercrómicas.
21
Vitamina B12
• Cobalamina
(Cianocobalamina, hidroxicobalamina, e
tc)
No es sintetizada por plantas ni animales
superiores. Si x bacterias
gastrointestinales.
Es necesaria para transformar ribosa
nucleotidos en desoxirribosa nucleotidos.22
• Su deficiencia lleva a que los
precursores sufran menos divisiones y
queden de un tamaño superior al
normal, con núcleo inmaduro. Anemia
macrocítica y normocrómica. Rara en
Veterinaria
• Absorcion necesita de un factor
intrinseco de mucosa gastrica
• Pasa a sangre, tejidos y MO, para
eritropoyesis.
• Se deposita en Hígado
• Cianocobalamina se elimina x riñon23
Acido Fólico
• Vitamina del Complejo B
• En leche, hígado, huevos y vegetales
verdes.
• Sintetizado x bacterias de IG
• Interviene en la sintesis de
nucleoporoteinas involucradas en la
maduración de GR
24
• Su carencia o deficiencia produce
anemias megaloblásticas y macrociticas
• Se puede presentar en equinos con
racion carente de hierba verde
• Caninos tratados con farmacos
antagonistas del ac folico (fenitoina,
primidona)
25
• Absorcion sin problemas, VO o
parenteral
• Pasa a circulacion, higado, MO, y se
transforma en Ac folinico
• Eliminacion renal como ac folico y
folinico
26
COAGULACION
27
28
29
• La hemostasia consiste en una serie
de mecanismos destinados a detener
la pérdida de sangre de los vasos
sanguíneos dañados. La hemostasia
tiene tres pasos principales:
•
1.Vasoconstricción
2.Adherencia o activación plaquetaria,
3.Formación de fibrina.
30
• La activación plaquetaria y la formación
de fibrina dan lugar a la formación del
tapón hemostático que bloquea la
salida de sangre y detiene la
hemorragia.
• Un coágulo es amorfo y tiene una trama
difusa de fibrina donde están atrapadas
todas las células sanguíneas
31
• La trombosis es la formación no
deseada de un tapón hemostático o
trombo en el interior de los vasos
sanguíneos o el corazón
• El trombo posee:
• Una cabeza blanca, firme, friable, que
consta de plaquetas y leucocitos en una
red de fibrina.
• Una cola roja, gelatinosa, con una
composición semejante al coágulo
sanguíneo.32
Coagulación sanguínea
(formación de fibrina)
• La sangre coagula por la
transformación del fibrinógeno soluble
en fibrina insoluble.
• Más de una docena de proteínas
plasmáticas interactúan en cascada. La
cascada de la coagulación es una
cascada enzimática proteolítica, que
consta de XIII componentes, los
factores I-XIII. 33
• -Los precursores inactivos son
activados en serie, cada uno da lugar al
factor siguiente.
• -La última enzima, la
trombina, derivada de la protrombina
(II), convierte el fibrinógeno soluble (I)
en una red insoluble de fibrina donde
quedan atrapadas las células de la
sangre formando el coágulo.34
• -Existen dos vías en la cascada:
•
• Vía intrínseca: todos los elementos
están presentes en la sangre.
• Vía extrínseca: algunos elementos no
se encuentran en la sangre.
35
• -Las dos vías producen activación del
factor X, el cual convierte la
protrombina en trombina.
• -El calcio y un fosfolipido con carga
negativa son necesarios para los 3
pasos enzimáticos finales:
a)Factor IX (v.intrínseca) sobre el X
b)Factor VII (v.extrínseca) sobre el X
c)Factor X sobre el II.
36
• -Las plaquetas activadas aportan los
fosfolípidos con carga negativa, al
adherirse al lugar de la lesión,
focalizando la formación de fibrina.
37
• -La coagulación sanguínea está
controlada por inhibidores enzimáticos
como:
• La antitrombina III que es una
globulina 2, es uno de los inhibidores
más importantes porque no solo
neutraliza la trombina, sino todas las
serinoproteasas de la cascada: Xa, IXa,
XIa y XIIa.
38
Fibrinólisis (trombolisis)
• Cuando se activa el sistema de la
coagulación intrínseco también se activa el
sistema fibrinolítico o disolvente del coágulo
por medio de diferentes mecanismos. El
principal mecanismo se basa en la
formación de activadores del
plasminógeno a partir de enzimas
precursoras que pueden provenir del
endotelio o de células fagocíticas
39
• El plasminógeno existiría en una forma
bifásica. En los trombos, el activador
del plasminógeno activa al
plasminógeno y produce una fibrinólisis
selectiva, independientemente de lo
que acontece en el plasma.
• En el plasma, debido a la presencia de
inhibidores o a una menor cantidad de
activador de plasminógeno se produce
una activación menor o lenta del
plasminógeno evitando signos de
proteólisis en plasma40
41
PLASMIN APLASMINOGENO
PLASMINA
ANTIPLASMINAS
FIBRINOGENO FIBRINOGENOLISIS
ACTIVADORPLASMINOGENO
PLASMINA
FIBRINA FRAGMENTOS
SOLUBLES
PLASMA TROMBO
FIBRINOLISIS
Fig. 1: Activación del plasminógeno en el plasma y en un trombo
Farmacos Anticoagulantes
• In Vitro: Oxalato de Sodio, Citrato de
Sodio, Edetato de Sodio
• In vivo e in Vitro: Heparina
• In Vivo: Antagonistas de la Vitamina K
42
• Oxalato de Sodio: Concentracion de
20% en un Volumen de 0.01ml/mlde
sangre
• Citrato de Sodio: : Concentracion de
25% en un Volumen de 0.01ml/ml de
sangre
• Edetato de sodio: : Concentracion de
5% en un Volumen de 0.02ml/5ml de
sangre 43
• Para Transfusiones:
Dextrosa/citrato: 25g de citrato de sodio,
8g de acido citrico y 24,5g de dextrosa en
un volumne de 1000ml. Se usa 15ml de la
solución por cada 100ml de sangre
44
FÁRMACOS
ANTICOAGULANTES
(IN VIVO)
• Los fármacos anticoagulantes inhiben la
fase plasmática de la coagulación, ya
sea actuando sobre la síntesis hepática
de factores (anticoagulantes orales) o
impidiendo la actuación de factores ya
formados (heparinas)
45
• Los fármacos para corregir la
coagulación no deseada son:
* Heparinas
* Anticoagulantes orales:
dicumarol, warfarina y compuestos
relacionados.46
ANTICOAGULANTES
INYECTABLES:
HEPARINAS• La heparina se encuentra en la mayoría
de los tejidos del organismo humano,
existiendo concentraciones elevadas en
hígado y pulmones. Se almacena en las
granulaciones de mastocitos y
basófilos.
• La heparina es un mucopolisacárido de
PM alrededor de 16,000 daltons,
47
Tipos de heparina
• a) Heparina clásica o no fraccionada
(HNF), que corresponde a la descripción química
de la heparina de 16,000 daltons.
• b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
Están formadas por las distintas fracciones de
HNF que pueden obtenerse químicamente
• c) Heparinoides (HP): Son polisacáridos
sulfatados de estructuras químicas muy
diversas, algunos son semisintéticos (Heparan
sulfato, dermatán sulfato, pentosán sulfato)
48
Mecanismo de accion
• Interactua con la Antitrombina III
(ATIII), induciendo un cambio en su
conformación que acelera su velocidad
y capacidad catalitica
• El Complejo ATIII-Heparina inhibe a
Trombina y tb al Factor Xa (Sólo BPM)
• Factor 4 plaquetario tiene actividad
neutralizante de la heparina (No en las
de BPM) 49
Otras acciones
• Accion lipolitica
• Accion sobre plaquetas
• Acción sobre la fibrinolisis
50
• Las heparinas no se absorben por vía
oral, por eso la vía de elección es la
parenteral, la vía i.v. es para la heparina
sódica y la subcutánea para la cálcica
(1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 dosis
c/12 o 24 hs, según los casos).
51
Efectos indeseables de las
heparinas
• Hemorragias
• Trombocitopenia
• Otros (Osteoporosis, Necrosis dermica)
52
Indicaciones:
• CID
• En PA: 75 y 100UI/kg SC c/8hs o 5 y
10UI/kg/hora Infusion IV
• En equinos: 80 -100 UI/kg EV c/ 4 a 6hs
(tb para laminitis)
53
ANTICOAGULANTES
ORALES
• Los anticoagulantes orales cumarínicos,
dicumarol (o bishidroxicumarina) y
warfarina, también llamados agentes
antivitamina K se descubrieron en la
década del 20 (Trebol dulce)
54
Mecanismo de Accion• Los anticoagulantes orales antagonizan a la vitamina
K (bloquean la regeneración de la vitamina K
reducida, produciendo un déficit funcional de esta
vitamina)
• Bloquean la gamma-carboxilación de varios residuos
de glutamato en protrombina y de los factores
II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S
• Producen factores de la coagulación inactivos por la
pérdida de cadenas laterales -carboxiglutámicas que
son necesarias para el enlace de calcio y y
subsecuente actividad. 55
• Varios de los factores proteínicos que
están invoulcrados en la coagulación
dependen de la vitamina K como
cofactor para su activación (factores II,
VII, IX y X).
56
Absorción y distribución
• Las sales sodicas de warfarina se
absorben rápido y completamente por
vía oral. El alimento puede retardar la
absorción, pero no afecta la cantidad
absorbida. La droga se enlaza en un
99% a albúmina plasmática, impidiendo
su difusión al LCR.
• El efecto comienza a aparecer a las 12-
16 horas y finaliza a los 4-5 días. 57
Metabolismo y excreción
• Se metabolizan por medio de oxidasas
de función mixta, los metabolitos de la
warfarina son inactivos y después de
ser glucuronoconjugados se excretan
en la orina y las heces. Tiene una vida
media de 40 horas.
• Atraviesan la placenta y pasan la leche
materna,
58
Indicaciones
• TROMBOEMBOLIA
• Caninos: 0,1mg/kg una vez al dia
• Felinos: 0.2mg/kg/día
• Equinos: 30 – 75mg/450kg
59
Efectos adversos• La principal reacción adversa es la
hemorragia (GI)
• El sangrado menor puede ser controlado
con la retirada de la droga y la
administración oral de vitamina K1.
• Si el sangrado es severo requiere grandes
dosis de vitamina K por vía i.v., sangre
entera, plasma o concentrado plasmático
de factores de la coagulación para parar la
hemorragia.60
AGENTES FIBRINOLÍTICOS
O TROMBOLÍTICOS
Trombolíticos inespecíficos
• -Estreptokinasa
• -Urokinasa
61
ESTREPTOKINASA (SK)
• Es una proteína de 47000 daltons de PM
producida por estreptococos beta
hemolíticos, capaz de promover la
trombolisis. No posee actividad enzimática
intrínseca, estimula el paso de
plasminógeno a plasmina
indirectamente, formando un complejo 1-1
con el plasminógeno, produciendo un
cambio conformacional que expone el
sitio activo del plasminógeno originando
SK-plasmina que también es activador del
plasminógeno.
62
Indicaciones
• Local: eliminacion de coagulos de fibrina o
exudaddo consolidado para mejorar el drenaje
• IM o Ev: para dermatitis, edemas hematomas
y neumonia
• La estreptokinasa se presenta en ampollas
que contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000
UI de proteína
• DOSIS: 1 o 2 veces x dia no mas de 5 dias
PA: 50000 a 10000UI ; GA: 10000UI/45kg
63
Efectos indeseables
• Fundamentalmente complicaciones
hemorrágicas, también son importantes
las reacciones alérgicas, hipotensión y
arritmias.
64
UROKINASA (UK)• La UK es enzimática y actúa como un
estimulante directo del paso de plasminógeno
a plasmina ejerciendo su acción de hidrólisis
sobre el plasminógeno sin necesidad de
fibrina. La UK se obtiene de cultivos de
células embrionarias renales
humanas, también puede hacerse por la
tecnología del DNA recombinante. No es
antigénica. Se presenta en ampollas que
contienen 250.000UI. Tiene una vida media de
15 minutos y es metabolizada por el hígado.65
Farmacos Hemostaticos
• Estimulan el proceso de la coagulacion
• Pueden ser:
• Locales
• Sistemicos
66
Farmacos Hemostaticos
Locales
• Productos que actuan por taponamiento
Hemostatico
• Productos que actuan promoviendo la
vasoconstriccion
67
Por taponamiento Hemostatico
• Sustancias de aplicacion local sobre
heridas cuyo objetivo es actuar como
estimulo de la Vía extrinseca de la
coagulacion, promoviendo la adhesion
de plaquetas y x lo tanto el
taponamiento hemostatico fisico
68
• Tromboplastina (Aerosol o
esponjas, extractos de tromboplastina
de cerebro bovino o pulmon de conejo)
• Trombina (polvo o solución de
1000UI/ml): para hemorragias en tej
parenquimatosos y en Cx de cavidad
nasal o laringe
• Espuma de fibrina: actua como malla
sobre la cual se depositan las plaquetas
8No usar en heridas poco delimitadas)
69
• Celulosa oxidada: al tomar contacto con
sangre su estructura adopta una
apariencia gomosa que sirve de matriz
para el coagulo. Retrasa la cicatrizacion
de la herida
• Colageno microcristalino:Es simil
anteriores pero eficaz cuando hay
deficit de factores de coagulacion
70
Promoviendo la
vasoconstriccion
• Epinefrina y norepinefrina
71
Hemostaticos Sistemicos
• Vitamina K:
K1o fitomenadiona (plantas)
K2 o menaquinona ( microorganismos)
K3 o menadiona (sintetica)
72
• La vitamina K es esencial para la
sintesis hepatica de los factores de
coagulacion II,VII, IX y X
(carboxilacion delta del acido glutamico)
73
• Se absorbe desde el tracto GI a tarves
de vasos linfaticos, en presencia de
sales biliares (su biodisponibilidad
aumenta al darla con alimentos grasos)
• Su efecto se produce a las 12hs
• Se concentra en Higado, no se conoce
claramente su mecanismo de
eliminacion, pero si aparece en leche 74
Indicaciones
• Intoxicacion con cumarinas
(rodenticidas o trebol dulce)
• Caninos y felinos: 2,5mg/kg SC (Dividir
la dosis) y luego 0,25 a 2,5mg/kg via
orla en dos o tres tomas diarias.
Durante 5 a7 dias
• Bovinos: y Equinos: 0,5 a 2,5mg/Kg IM
(Bov tb EV con cuidado y en casos
graves)
• Ovinos y caprinos: 0,5 a 2 mg/kg IM75
Efectos Adversos
• Reacciones anafilacticas
76
Sulfato de Protamina
• Proteina cationica (basica) de BPM que
se encuentra normalmente en esperma
de peces.
• Se une a la heparina que es acida y
forman una sal inactiva
77
Indicaciones
• Sobredosis de Heparina
• 1 a 1,5mg de protamina por cada 100UI
de heparina a neutralizar, EV (lento)
78
Preguntas??
• Bibliografia:
Malgor; Rubio; Botana
79
