CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO TRATAM IENTO€¦ · crementado en mayor medida que el cáncer...

Hospital General de Agudos Carlos G. DurandCorreo electrónico para la Dra. Paula Trotti: [email protected]

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Revista Argentina de Mastología 2011; 30(108): 359-384

MONOGRAFÍA

CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO

TRATAMIENTO

Paula Trotti

RESUMEN

El cáncer de mama localmente avanzado (CMLA) comprende un grupo he-

terogéneo de escenarios clínicos: tumores mayores de 5 cm (T3), compromiso de

piel o pared torácica (T4), enfermedad ganglionar avanzada (ganglios axilares

homolaterales fijos o compromiso homolateral de ganglios supraclaviculares, in-

fraclaviculares, o mamarios internos) y el carcinoma inflamatorio (CI). Este últi-

mo, considerado subgrupo de CMLA (por diferencias clínicas, epidemiológicas y

biológicas), se asocia a una edad temprana al diagnóstico, grado tumoral alto y

receptores de estrógeno negativos, lo que contribuye a su peor pronóstico con

respecto a los no inflamatorios.

Durante los últimos 60 años, el manejo del CMLA evolucionó en forma consi-

derable. La terapia combinada, cirugía, terapia sistémica adyuvante o neoadyuvan-

te y radioterapia, es la que brinda los mejores resultados tanto cosméticos como

de pronóstico. La introducción de la tratamiento neoadyuvante posibilitó la rea-

lización de cirugías conservadoras en pacientes que eran candidatas a mastecto-

mía, permitió la medición directa in vivo de la sensibilidad del tumor y la resistencia

a alguna droga. A pesar de esto, las sobrevida global (SG) y libre de enfermedad

(SLE) no se modifican al compararla con el tratamiento adyuvante. Los resultados

expuestos en los estudios analizados avalan el uso combinado de antraciclinas y

taxanos para obtener la máxima reducción del tamaño tumoral. Las pacientes con

CMLA y HER2 positivo deben ser consideradas para recibir trastuzumab, luego de

valorar los riesgos individuales de cada paciente. El tratamiento hormonal neo-

adyuvante constituye una alternativa en pacientes añosas, con comorbilidades y

receptores positivos.

En lo referente a la estadificación axilar, si bien la biopsia del ganglio centinela

es estándar en los cánceres de mama tempranos, en los CMLA su seguridad y

efectividad se encuentran en investigación.

El pronóstico de pacientes con CMLA está estrechamente relacionado con el

estadio y la evaluación de respuesta al tratamiento neoadyuvante. La sobrevida

difiere ampliamente entre una paciente con carcinoma inflamatorio y otra con un

tumor de 5 cm sin compromiso ganglionar. El tratamiento del CI si bien está basa-

do en la modalidad combinada, al igual que los no inflamatorios, existe consenso

en no realizar cirugía conservadora (por la alta tasa de recurrencia local), biopsia

de ganglio centinela y/o cirugía reconstructiva inmediata.

Para finalizar, en los últimos años, estudios en biología molecular intentan

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identificar marcadores tumorales que funcionen como blanco para el tratamiento

individualizado de estas pacientes.

Palabras clave

Cáncer de mama localmente avanzado. Carcinoma inflamatorio. Terapia neo-

adyuvante. Pronóstico. Sobrevida global. Sobrevida libre de enfermedad. Epide-

miología.

SUMMARY

The locally advanced breast cancer (LABC) encompasses a heterogeneous

group of clinical scenarios: tumors larger than 5 cm (T3), involvement of skin or

chest wall (T4), advanced nodal disease (ipsilateral axillary nodes fixed or com-

mitment homolateral supraclavicular lymph , infraclavicular, or internal mammary)

and inflammatory carcinoma (IC). The latter, considered a subgroup of LABC-due

to clinical, epidemiological and biological features-, is associated to high tumor

grade and negative estrogen receptor, all of which contribute to the poorer progno-

sis compared to non-inflammatory ones.

During the past 60 years, the management of LABC has evolved considerably.

Combination therapy -surgery, adjuvant or neoadjuvant drugs and radiation-pro-

vides the best results (both cosmetics and prognosis). The introduction of neoad-

juvant therapy, allowed conservative surgeries in patients who were previously

candidates to mastectomy. Besides, it also provided the possibility of in vivo meas-

urement of tumor sensitivity and resistance. Despite these, overall and free disease

survival rates remain unchanged; particularly when compared to adjuvant therapy.

The results of international studies support the use of anthracyclines and taxanes.

HER2-positive patients should be considered for trastuzumab. Hormonal neoadju-

vant therapy may be an alternative for eldery patients with severe comorbidities

and positive estrogen receptors.

Regarding axillary staging, although the sentinel node biopsy is standard in

early breast cancers in LABC is still under research.

The prognosis of patients with LABC is closely related to the stage and the

response to neoadjuvant therapy. Survival differs widely from one patient to an-

other (e.g. woman with inflammatory carcinoma has worse prognosis than another

with a 5cm tumor without lymph node compromise). Inflammatory carcinoma treat-

ment should be combined –as well as in non-inflammatory tumors; and there is

consensus on non performing conservative surgery (due to high of local recurrence

rates), sentinel node biopsy and/or immediate reconstructive surgery.

Finally, molecular studies are trying to identify tumor markers that may function

as a target for individualized treatment of these patients.

Key words

Locally advanced breast carcinoma. Inflammatory carcinoma. Neoadjuvant

therapy. Prognosis. Free disease survival. Overall survival. Epidemiology.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama localmente avanzado(CMLA) comprende un grupo heterogéneo detumores, englobando un amplio rango de esce-narios clínicos: tumores mayores de 5 cm (T3),

compromiso de piel o pared torácica (T4), enfer-medad ganglionar avanzada (ganglios axilareshomolaterales fijos o compromiso homolateralde ganglios supraclaviculares, infraclaviculares,o mamarios internos) y el carcinoma inflamato-rio (CI). El término CMLA hace referencia a un

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estadio avanzado no metastásico de los tumoresmamarios.1

El carcinoma inflamatorio es considerado unsubgrupo de los CMLA, puesto que presenta di-ferencias en la clínica, epidemiología y biología.Está asociado a una edad temprana en el mo-mento del diagnóstico, alto grado tumoral, re-ceptores de estrógeno negativos. Esto contribuyea su peor pronóstico con respecto a los no infla-matorios. 2

Durante los últimos 60 años, el manejo delCMLA evolucionó de forma considerable. Ini-cialmente, las pacientes eran tratadas con mas-tectomía radical, posteriormente se le agrega laradioterapia. Los desalentadores resultados deambas modalidades y los prometedores resulta-dos de la terapia sistémica adyuvante, hizo queésta fuera incorporada junto a la cirugía y a laradioterapia en el manejo de estas pacientes, lla-mándose: "Modalidad de terapia combinada".3

El pronóstico es también heterogéneo y de-pendiente del tamaño tumoral, del grado decompromiso de los ganglios y de la presencia oausencia de carcinoma inflamatorio.

En esta monografía se realizará una revisióny actualización de la epidemiología, diagnóstico,estadificación, factores de pronóstico y moda-lidades terapéuticas del CMLA. Por su parte, elcarcinoma inflamatorio se desarrollará breve-mente y por separado, por presentar diferentescaracterísticas clínicas, epidemiológicas y bio-lógicas.

Definición

Se define CMLA, a la paciente con diagnós-tico de cáncer de mama que presente al menosuna de las siguientes características (Figura 1): C Tumor mayor de 5 cm (T3). C Compromiso extensivo de ganglios regio-

nales (N2 y N3). C Compromiso directo de la pared torácica o

piel con edema (incluyendo piel de naranja),con ulceración o con nódulos satélites, confi-nados a la misma mama (otros cambios dis-cretos como retracción de la piel o del pezónno constituyen evidencia de tumor avanza-do localmente).

Figura 1. CMLA no inflamatorio.Cortesía Dr. Alberto Santomé. Hospital C. Durand.

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C Tumores considerados inoperables pero sinmetástasis a distancia (incluyendo el com-promiso de los ganglios supraclaviculares).

C Carcinoma inflamatorio (CI).

En la estadificación TNM del AJCC, el cán-cer de mama localmente avanzado está repre-sentado por los estadio IIB, IIIA, IIIB, IIIC, comomuestra la Tabla I. La revisión hecha en el año2002 del sistema de estadificación del AJCC, re-clasificó el compromiso de los ganglios linfáticossupraclaviculares homolaterales (N3) creando elestadio IIIC. Puesto que la sobrevida libre de en-

fermedad (SLE) y la sobrevida global (SG) deestas pacientes son iguales que las del estadioIIIB sin metástasis supraclaviculares, los hacenpasibles de tratamiento local/regional.4

Epidemiología

Desde que se universalizó el uso de la ma-mografía como método de screening, la propor-ción de pacientes con diagnóstico de CMLA dis-minuyó. En poblaciones donde el screening ma-mográfico se realiza en forma regular, el porcen-taje de pacientes con CMLA es menos del 5%.5

EstadioTumor primario

(T)

Ganglios linfáticosregionales

(N)

Metástasis adistancia

(M)

IIB T3 N0 M0

IIIA

T0T1T2T3T3

N2N2N2N1N2

M0M0M0M0M0

IIIBT4T4T4

N0N1N2

M0M0M0

IIIC Cualquier T N3 M0

TO Sin evidencia de enfermedad.T1 Tumor menor de 2 cm de diámetro.T2 Tumor de 2 a 5 cm de diámetro.T3 Tumor mayor de 5 cm de diámetro.T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica o a la piel.T4a Extensión a la pared torácica. No incluye los músculos pectorales.T4b Edema (incluyendo piel de naranja) o ulceración de la piel o ganglios satélites en la piel

limitados a la misma mama.T4c T4a y T4b juntos.T4d Carcinoma Inflamatorio.NO Sin metástasis a ganglios regionales.N1 Metástasis en ganglios axilares homolaterales móviles.N2 Metástasis en ganglios axilares homolaterales fijos (N2a) o metástasis en ganglios

mamarios internos clínicamente evidentes*, sin metástasis en ganglios axilaresclínicamente evidentes* (N2b).

N3 Metástasis en ganglios subclaviculares homolaterales (N3a), metástasis en ganglios de lacadena mamaria interna y axila, ambos homolaterales y clínicamente evidentes* (N3b),metástasis en ganglios supraclaviculares homolaterales (N3c).

MO Sin metástasis a distancia. * Clínicamente evidente implica ganglios detectados por el examen clínico o por estudios

de imágenes (excluyendo la linfografía radioisotópica).

Tabla I. Estadificación TNM, 6ª edición 2002. American Joint Committee on Cancer (AJCC).


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Sin embargo, en países con pocos recursos lafrecuencia es mayor, convirtiéndose en una for-ma de presentación común que puede alcanzarhasta un 40% de los casos. Posiblemente esto sedeba a factores como un bajo nivel educativo ysocioeconómico que asegure el acceso al controlmédico.

La distribución por edades de pacientes conestadio III de cáncer de mama al momento deldiagnóstico en los Estados Unidos es similar a lade los otros estadios (Tabla II).6

El carcinoma inflamatorio se trata de unaentidad relativamente rara, con una incidenciadel 1-6%. Levine et ál. publicaron una tasa de7

incidencia que varía del 6% al 10% para muje-res blancas y negras respectivamente. Según los8

informes del SEER (Surveillance, Epidemiology,and End Results), la incidencia anual se ha in-crementado en mayor medida que el cáncer demama no inflamatorio en los últimos años.9,10

Un análisis reciente hecho por Hance et ál.sobre la información provista por el SEER depacientes con cáncer de mama diagnosticadosentre los años 1988 y 2000 muestra que el 2%correspondía a carcinoma inflamatorio, con unaedad media en el momento del diagnóstico de58,8 años (más jóvenes que las pacientes concarcinoma no inflamatorio); su tasa de inciden-cia había aumentado del 2,0 al 2,5 (p<0,001),mientras que la del no inflamatorio había dis-minuido del 2,5 al 2,0 (p=0,0025). También vioque la incidencia fue mayor en mujeres negrasque en mujeres blancas.8

En nuestro país en un trabajo publicado porla Dra. Azar, realizado en el Instituto Ángel H.Roffo entre enero de 1985 y diciembre de 2003,se presentó una serie retrospectiva de 74 casosde carcinomas inflamatorios clínicos asistidosen el Instituto. El 20% de la población de carci-nomas ingresados anualmente correspondían acarcinomas de mama localmente avanzados,dentro de los cuales el 20% eran carcinomas in-flamatorios.11

En el trabajo publicado por el Dr. Allemand

en el año 2004 sobre un total de 2.550 casos decáncer de mama, diagnosticados en el HospitalJ. A. Fernández de Buenos Aires durante el pe-ríodo 1986-2003, el 17,7% correspondieron aCMLA.12

Diagnóstico y evaluación pretratamiento

Como en los demás cánceres de mama, elCMLA puede ser detectado por mamografía. Sibien en mucho de los casos son tumores fácil-mente palpables y visibles, y algunos de ellospresentan un largo período de evolución previoal diagnóstico, aquellos que se presentan sin unamasa dominante requerirán estudios por imá-genes, incluso RMN.

El diagnóstico histológico y definitivo se ob-tiene generalmente a través de una punción conaguja gruesa (core biopsy). También pueden serrequeridas biopsias por incisión.

Una vez que el diagnóstico es hecho, la pa-ciente debe ser sometida a una evaluación deestadificación para establecer la extensión de laenfermedad y poder descartar enfermedad a dis-tancia (estadio IV).

Según recomiendan las Guías de Práctica enOncología NCCN-V.2.2010 se debe realizar: 13

C Examen físico completo incluyendo el exa-men neurológico para evaluar signos de me-tástasis a distancia.

C Hemograma, incluyendo recuento de pla-quetas.

C Función hepática y FAL. C Radiografía de tórax o TAC.

Edad (años) Estadio III (%)

Menor o igual a 29Entre 30 y 39Entre 40 y 49Entre 50 y 59Entre 60 y 69Entre 70 y 79Mayor o igual a 80

192220191812

Tabla II

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C Mamografía bilateral para descartar una le-sión clínicamente oculta en la misma mamao en la contralateral. Ecografía si es nece-sario.

C Determinación prequimioterapia de recep-tores hormonales RE/RP y HER2.

C Consejo genético si la paciente tiene altoriesgo de cáncer de mama hereditario.

Estudios adicionales son opcionales o pue-den estar dirigidos hacia un síntoma o anorma-lidad en otro estudio: C RMN. C Scanner óseo (categoría 2B*). C TAC de abdomen y pelvis o ecografía o

RMN (categoría 2B*). C PET/TC scanner (categoría 2B*).

* Categoría 2B: la recomendación está basadaen escaso nivel de evidencia y no hay con-senso uniforme NCCN (pero tampoco unmayor desacuerdo). Las demás recomen-daciones son categoría 2A, que está basadaen un escaso nivel de evidencia, pero hayconsenso uniforme NCCN.

La ecografía es útil para medir el tamaño deltumor pero es aún más importante para evaluarel compromiso de los ganglios axilares, supra-claviculares e infraclaviculares.

La RMN es usada principalmente para defi-nir la extensión local de la enfermedad, sobretodo cuando los otros métodos no pudieron de-finirla claramente.

El PET/TC es útil en situaciones donde losestudios estándares son sospechosos. Tambiénson beneficiosos en identificar enfermedad re-gional insospechada y/o metástasis a distancia,junto a los otros métodos estándares de imá-genes.

En el caso del carcinoma inflamatorio, sudiagnóstico es clínico. Los criterios clásicos fue-ron establecidos por Haagensen en 1956 y con-tinúan vigentes. Se presenta generalmente con

signos de inflamación en la mama afectada, queincluyen calor, rubor, dolor, induración, edemade piel que involucra más de dos tercios de lamama, piel de naranja y en algunos casos, tu-mor difusamente palpable. Considerado por laAJCC como T4d, forma parte del extenso y he-terogéneo estadio III, si bien tiene característicaspropias que lo diferencian de los otros tumoreslocalmente avanzados. Los síntomas por lo ge-neral progresan rápidamente y las pacientes pre-sentan ganglios axilares comprometidos para elmomento en que se presentan a la consulta mé-dica. En la anatomía patológica es característica,pero no patognomónica, la invasión linfovascu-lar extensa por embolias tumorales que invo-lucran la dermis. Así como en los otros CMLA,14

se debe tomar biopsia con aguja gruesa para elestudio histológico, incluyendo piel. Debido asu patrón de invasión y la falta de formación demasa resulta difícil su visualización por imágenesconvencionales.

Factores de pronóstico

Los factores de pronóstico del CMLA sonsimilares a los de los estadios tempranos. Estosincluyen el compromiso ganglionar linfático ytamaño tumoral como los más importantes, encuanto a su impacto en la sobrevida.

Muchas de las pacientes con CMLA tienenganglios axilares comprometidos junto a sus tu-mores, pero existe un subgrupo con grandes tu-mores primarios sin compromiso ganglionar.Según Carter et ál. en su artículo "Relation oftumor size, lymph node status, and survival in24.740 breast cancer cases", el pronóstico de laspacientes sin metástasis ganglionares es mejor.Valagalussa et ál. en su artículo "T3b-T4 breastcancer: factors affectings results in combinat-ing modality treatment", publicó que las tasasde supervivencia a los 5 años fueron de 65%,36% y 16% para tumores de mama que medí-an menos de 5 cm , entre 5 y 10 cm y más de>10 cm, respectivamente. En el mismo trabajo1


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mencionado anteriormente, Carter et ál. obser-varon que las tasas de sobrevida variaron de45,5% para los tumores con diámetro mayor oigual a 5 cm con ganglios axilares positivos, a96,3% en tumores menores de 2 cm sin com-promiso ganglionar. También mostró que el ta-maño tumoral y el compromiso ganglionar sonindicadores de pronóstico independientes peroaditivos. Encontró una relación lineal directa en-tre el tamaño tumoral y el número de casos concompromiso ganglionar; en pacientes con tumormayor o igual a 5 cm se espera el compromisode al menos un ganglio en el 71% de los casos.Por último, observó que los efectos adversos deltamaño tumoral en la supervivencia fue menorcuando los ganglios linfáticos no estaban invo-lucrados, como se ilustra en la Tabla III.15

El rol de los receptores hormonales en elpronóstico de pacientes con CMLA es incierto.Un estudio realizado por Stewart et ál. evidencióque la presencia de receptores de estrógeno po-sitivos predecía un prolongado período libre deenfermedad y sobrevida global, pero sólo en elsubgrupo de pacientes con tumores operables.Otros factores de pronóstico como el grado nu-clear, subtipo histológico, índices de prolifera-ción, tienen el mismo significado que para losestadios tempranos de cáncer de mama.6

Tratamiento

Históricamente, el CMLA fue consideradoinoperable no sólo porque era técnicamente noresecable, sino también por tratarse de una en-fermedad con alto riesgo de metástasis, recu-rrencia local y/o muerte, a pesar de una resec-ción quirúrgica agresiva. Haagenson y Stout

(1943), dos cirujanos del Memorial Hospital inNew York, publicaron los resultados del trata-miento quirúrgico de las pacientes con cáncer demama. De las 1.040 pacientes revisadas, 61%fueron tratadas con mastectomía y 36% de és-tas presentaron sobrevida libre de enfermedad(SLE) a los 5 años. Revisando los casos de recu-rrencia de la enfermedad, los autores identifi-caron ocho factores que se asociaban a la recu-rrencia: edema extenso de la piel de la mama,nódulos satélites, nódulos paraesternales o inter-costales, edema del brazo, metástasis supracla-viculares o a distancia y carcinoma inflamato-rio, los cuales fueron considerados por éstos co-mo criterios de inoperable. Finalmente los au-tores contraindicaron la cirugía en pacientes conCMLA por su pobre pronóstico.

Luego, estudios que combinaban cirugía conradioterapia mostraron un marcado aumentodel control local (80% aproximadamente) perosólo un modesto impacto en la sobrevida globala los 5 años (33-50%). Posteriormente en los16

años setenta, basados en el concepto de cáncerde mama como enfermedad sistémica, se intro-dujo la quimioterapia en el tratamiento. Los tra-bajos que estudiaron el rol de la quimioterapiaadyuvante en el manejo del tumor primario ope-rable, mostraron un aumento significativo deltiempo libre de enfermedad (SLE) y sobrevidaglobal (SG). Con el advenimiento de la qui-17

mioterapia posoperatoria para los estadios tem-pranos de la enfermedad, surgieron dos paradig-mas independientes, uno direccionado al controlde la enfermedad local/regional y otro a la eli-minación de la micrometástasis tumoral.18

En el año 1984, Gröhn et ál. publicaron untrabajo donde randomizaron 120 pacientes con

Tamaño tumoral Número de casos Supervivencia (%)

Mayor de 5 cmGanglios negativos1-3 ganglios positivos4 o más ganglios positivos

26988096301259 62,782,273,045,5

Tabla III

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cáncer de mama operable estadio III, en el cualun grupo recibió radioterapia posoperatoria,otro quimioterapia, y otro una combinación deambos con o sin inmunoterapia con levamisol.Éstos publicaron un artículo de 3 años de segui-miento, cuyos resultados fueron los siguientes:los efectos de la inmunoterapia no pudieron serevaluados por el corto tiempo de seguimiento,las pacientes que recibieron radioterapia solatuvieron el peor pronóstico, y las que recibierontratamiento combinado el mejor. Los resultadosfueron estadísticamente significativos. Recién19

en los años ochenta comienza a emplearse laterapia combinada sistémica y local/regional enel tratamiento del CMLA.

La mayoría de la información disponible pa-ra el manejo del CMLA proviene de estudios defase II o de revisiones retrospectivas de experien-cias en distintas instituciones, contándose conescasos estudios randomizados y controlados.

Quimioterapia neoadyuvante (QTNA)

Como la quimioterapia adyuvante fue ha-ciéndose más efectiva en el control de la enfer-medad sistémica y local/regional, se generó elinterés en el uso de ésta en el preoperatorio (co-nocida como terapia neoadyuvante, primaria ode inducción) para el tratamiento de tumoresoperables. Uno de los estudios randomizadosmás importantes que compararon tratamien-to neoadyuvante versus tratamiento adyuvantefue el The National Surgical Adyuvant Breastand Bowel Project B-18 (NSABP B-18). En éste1.523 mujeres con cáncer de mama primarioT1-3 N1-0 M0 fueron seleccionadas aleatoria-mente en dos grupos. El primero recibió comotratamiento 4 ciclos de doxorrubicina más ci-clofosfamida antes de la cirugía y el segundoel mismo régimen pero posterior a la cirugía.Como resultado se observó que las pacientesdel primer grupo tuvieron una respuesta clínicacompleta en el 36% de los casos, pero sólo el17% de los que tenía CMLA con tumor primario

mayor a 5 cm tuvo una respuesta clínica com-pleta. La tasa de respuesta a la quimioterapiaprimaria fue de 75% para todas las pacientescon CMLA comparado con 81% en las pacien-tes con tumores de 2-5 cm de diámetro y 79%de las pacientes con tumores menores de 2 cm.En este estudio no se vieron diferencias compa-rando ambos grupos (adyuvante y neoadyuvan-te) con relación a SLE (66,3% vs. 66,7%), SG(80,0% vs. 79,6%) a los 5 años. Sin embargo,hubo un aumento significativo de las cirugíasconservadoras luego de la quimioterapia prima-ria (60% vs. 67%) y más alto en aquellas muje-res con tumores mayores o iguales a 5 cm (3%vs. 22%). Lamentablemente, la tasa de recurren-cia local/regional en este subgrupo de pacientescon cirugía conservadora fue más alta (15% vs.7%).6,18

Otro estudio con selección aleatoria impor-tante es el Preoperative Chemotherapy in Pri-mary Operable Breast Cancer: results from theEuropean Organization for Research and Treat-ment of Cancer Trial 10902. Pacientes con tu-mores de mama operables fueron seleccionadasal azar en dos grupos. El primero recibió 4 ciclosde fluorouracilo más epirrubicina más ciclofos-famida en el preoperatorio, el segundo gruporecibió el mismo régimen en el posoperatorio. Elobjetivo del estudio era comparar si la quimio-terapia neoadyuvante tenía mejores resultadosen cuanto a la SLE y SG que la quimioterapiaadyuvante. Como resultado se vio que el uso dela quimioterapia neoadyuvante tiene similaresresultados en términos de SLE, SG y control lo-cal/regional que la quimioterapia posoperatoriaconvencional. Por otro lado, la quimioterapiapreoperatoria logró reducir el tamaño tumoral ypermitir cirugías conservadoras. En comparacióncon el estudio anterior, no se vieron diferenciascon respecto al tiempo de recurrencia local/re-gional entre ambos grupos.17

Sin embargo, a pesar de que los estudioshasta ahora realizados muestren que no existendiferencias con respecto a la SLE y SG entre la


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quimioterapia neoadyuvante y la adyuvante, larealización de la QTNA nos brinda algunas ven-tajas: C Reducción del tamaño del tumor primario y

de ganglios positivos, permitiendo en casosseleccionados cirugía conservadora.

C Medición directa in vivo de la sensibilidad delas células tumorales al régimen de quimio-terapia (la temprana identificación de resis-tencia a alguna droga permitió su disconti-nuación e instaurar una terapia más efec-tiva).

C Administración temprana de quimioterapiapara el tratamiento sistémico.

C Llegada de la droga al tumor a través de unsistema vascular intacto.

En contrapartida podemos enumerar las si-guientes desventajas: C Retraso del tratamiento local. Menos del 5%

de las pacientes con CMLA presentó pro-gresión de la enfermedad durante la quimio-terapia neoadyuvante. Éstos como aquellosque responden poco pueden demorar la te-rapia local.

C Puede inducir el desarrollo de una resisten-cia temprana a la droga.

C Tiene que actuar sobre un tumor de mayortamaño.

C Puede aumentar el riesgo de complicacionesde la cirugía y de la radioterapia.16

Evaluación de la respuesta de la QTNA

Para evaluar la respuesta de la quimiotera-pia neoadyuvante en la mama se utiliza hace20 años la medida clínica de la masa. El WHO(The World Health Organization) definió: C Respuesta clínica completa (RCc): desapa-

rición de toda enfermedad detectable clíni-camente en la mama y en los ganglios linfá-ticos.

C Respuesta clínica parcial (RCp): requiere lareducción de más del 50% en la suma de las

dos dimensiones perpendiculares más gran-des de masas tumorales detectables.

C Enfermedad progresiva: aumento de másdel 25% en la suma de las dos dimensionesperpendiculares más largas, o aparición denuevas lesiones.

Para evitar las variaciones interpersonales enla evaluación clínica, la paciente debe ser exa-minada por la misma persona antes y despuésde la quimioterapia.

Estudios por imágenes como la mamografíao la ecografía, tienen una utilidad limitada paramonitorear la respuesta. En el estudio "Relativevalue of physical examination, mammographyand breast sonography in evaluating the size ofthe primary tumor and regional lymph node me-tastases in women receiving neoadjuvant che-motherapy for locally advanced breast carcino-ma", se correlacionó la medición del tumor pri-mario y de los ganglios linfáticos a través delexamen físico, la mamografía y la ecografía, conlos resultados anatomopatológicos antes y des-pués de realizar quimioterapia neoadyuvante.Los autores realizaron un estudio retrospectivocon 100 mujeres con CMLA que recibieron tra-tamiento con quimioterapia neoadyuvante. To-das las pacientes tuvieron una evaluación clíni-ca, mamográfica y ecográfica antes y después dela quimioterapia. Como resultados vieron que elexamen físico es el que mejor se correlacionacon los hallazgos histopatológicos en cuanto a lamedición del tumor primario (p=0,0003), mien-tras que la ecografía fue la mejor predicción deltamaño de los ganglios linfáticos axilares.20,27

Algunas series sugieren el beneficio del PETscan en el monitoreo de la respuesta a la qui-mioterapia neoadyuvante. Un estudio evaluó eluso del PET [18F] FDG como predicción de larespuesta histopatológica temprana durante eltratamiento sistémico primario de los tumoreslocalmente avanzados. Los autores se basaronen la hipótesis demostrada en otros estudios, deque los cambios en el metabolismo del tumor

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ocurren tempranamente durante el curso del tra-tamiento sistémico. En este estudio prospecti-vo multicéntrico se realizaron 272 FDG-PET en104 pacientes, uno de base (n=104), despuésdel primer (n=81) y del segundo ciclo (n=81)de quimioterapia. Se midió el nivel de SUV (va-lor de captación estandarizado) de FDG y suscambios relativos luego de los ciclos de quimio-terapia buscando su habilidad para predecir larespuesta histopatológica. Todas las pacientesfueron operadas luego de la quimioterapia y larespuesta histopatológica se definió como au-sencia de tumor residual (pCR) o tumor residualmicroscópico menor o igual a 2 mm (MRD). Losresultados obtenidos fueron: 16% de las 104 pa-cientes tuvieron respuesta histopatológica y el84% no respondieron. Todas las pacientes quepresentaban un SUV de base menor de 3,0(n=24) no tuvieron respuesta histopatológica. ElSUV descendió un 51% después del primer ciclode quimioterapia en respondedoras histopatoló-gicas, en comparación con un descenso del 37%en las no respondedoras (p=0,01). Las no res-pondedoras histopatológicas fueron identifica-das con un valor de predicción negativo del90%. Resultados similares fueron encontradosdespués del segundo ciclo. Concluyeron que elPET-FDG es un método útil para predecir la res-puesta del tratamiento neoadyuvante según elnivel de captación de la FDG midiendo el SUVde base y después de cada ciclo de quimiote-rapia.21

Con respecto a la RMN, hay estudios quecomparan su utilidad con la de los métodos tra-dicionales ya mencionados. Estos sugieren quela RMN podría ser utilizada para monitorizar larespuesta a la QTNA, sobre todo en el caso demulticéntrico y carcinoma lobulillar, donde lasimágenes de la mamografía son difusas y difíci-les de evaluar. Con una sensibilidad del 63% al100%, la RMN parece ser un método seguro pa-ra evaluar el volumen del tumor residual des-pués de la QTNA en grandes tumores. El patrónmorfológico del cáncer de mama en la RMN es

variable y parece ser predicción de la respuestaa la quimioterapia. Han sido identificados cincotipos de patrones de imágenes distintos: masacircunscripta, infiltración tisular nodular, infiltra-ción difusa del tejido, realce parcheado y dis-tribución septada, cada uno con diferente pre-dicción de respuesta parcial o completa (77%,38%, 20%, 0% y 25%, respectivamente). Re-cientemente, Patridge et ál. estudiaron a 58 pa-cientes con cáncer de mama que habían reali-zado RMN con contraste en forma previa y pos-terior a la quimioterapia neoadyuvante. El cam-bio del volumen tumoral tenía una fuerte aso-ciación con el tiempo hasta la recurrencia. Gran-des tumores con menores volúmenes de reduc-ción, tuvieron recurrencias más tempranas.22,23

Respuesta a la QTNA y sus implicancias

La evaluación de la respuesta a la quimio-terapia neoadyuvante es esencial para el manejode los CMLA. La enfermedad residual luego dela quimioterapia neoadyuvante aparenta tenerun impacto importante en la sobrevida. La granmayoría de las pacientes que fueron tratadascon quimioterapia de inducción mostraron res-ponder a la terapia. Aproximadamente entre10% y 20% de las pacientes tuvieron una res-puesta completa (RC), 50-60% tuvieron una res-puesta parcial. Las pacientes que tuvieron res-puesta completa al tratamiento mostraron mejorpronóstico.24

En nuestro país, el trabajo del Dr. Allemandsobre su experiencia en CMLA en el HospitalFernández de Buenos Aires, mostró una tasa derespuestas objetivas en la serie de pacientes pre-sentada del 70,4% (incluyendo respuestas com-pletas entre el 5% y el 19% de los casos).12

En un estudio de Kuerer et ál. reportaronuna serie de 372 pacientes con CMLA que reci-bieron tratamiento neoadyuvante. El 12% tuvie-ron una respuesta clínica y patológica completay una significante mejor sobrevida.1

Varios estudios demostraron que indepen-


Rev Arg Mastol 2011; 30(108): 359-384

dientemente del esquema de drogas utilizado,las pacientes no respondedoras tuvieron un pro-nóstico desfavorable y la falta de respuesta a laQTNA predijo una escasa respuesta patológica;esto se traslada a su pobre pronóstico.25,26

En el NSABP B-27, las pacientes que notuvieron respuesta clínica luego de 4 ciclos deQTNA con antraciclinas, mostraron una tasa derecurrencia de la enfermedad mucho mayor quelas que sí respondieron (49,0% vs. 35,1%).27

La quimioterapia neoadyuvante tambiénpuede convertir ganglios axilares clínicamentepositivos en patológicamente negativos (pN0)entre 23-38% de las pacientes con CMLA. Larespuesta axilar al tratamiento neoadyuvanteparece constituir la predicción más importantede SLE y SG, más que la respuesta del tumorprimario. Las pacientes con ganglios linfáticosnegativos después de la quimioterapia neoadyu-vante tienen mejor pronóstico que aquéllas conganglios positivos y el riesgo de recurrencia ymuerte aumenta en proporción al número deganglios comprometidos.16

En el estudio más grande, NSABP B-18, yareferido anteriormente, 185 pacientes teníanganglios linfáticos axilares positivos al examenfísico. Luego del tratamiento neoadyuvante,135 casos (73%) tuvieron una respuesta clínicacompleta en la axila y 29 casos (16%) tuvieronuna respuesta clínica parcial. En el 59% de laspacientes con tratamiento neoadyuvante no seencontró evidencia de metástasis ganglionar,en comparación con 43% de las pacientes tra-tadas con quimioterapia posoperatoria. En el18

NSABP B-27, fueron randomizadas 2.411 mu-jeres en tres grupos: uno que recibió doxorru-bicina, adriamicina y ciclofosfamida preopera-torio; el segundo que recibió adriamicina y ci-clofosfamida (AC) más docetaxel preoperato-rio; y el tercero AC preoperatorio más docetaxelposoperatorio. En este trabajo el 15,5% de laspacientes con respuesta patológica completa enla mama tuvieron metástasis ganglionares en lahistopatología en contraposición con 35,4% de

las que tuvieron respuesta clínica completa. Porlo tanto los autores concluyeron que el estatusganglionar se correlaciona con la respuesta pa-tológica en la mama a la quimioterapia preope-ratoria en todos los grupos.

Muchos estudios científicos aseguran que elnuevo estadio postratamiento de quimioterapiade inducción refleja el pronóstico de la pacien-te. Pacientes con respuesta patológica comple-ta presentan una SLE a los 5 años del 95%,aquéllas con tumores residuales en estadio I SLE84%, estadio IIB y estadio IIIA, 65% y 68%, res-pectivamente.

Por lo tanto, la respuesta clínica completa nosiempre implica respuesta patológica completa.La respuesta del tumor primario puede ser ma-yor que la de los ganglios linfáticos de la axila,como si éstos fueran más resistentes a la quimio-terapia.28

Probablemente la respuesta completa local/regional refleje la quimiosensibilidad de las me-tástasis ocultas, con lo cual se explica que laspacientes con respuesta completa tengan mejorpronóstico en cuanto a SLE y SG.

Otros autores investigaron la existencia deuna relación entre los grupos de la clasificaciónmolecular con la respuesta a la QTNA. En unode estos trabajos, 68 pacientes con cáncer demama que recibieron QTNA fueron agrupadassegún la clasificación molecular usando inmu-nohistoquímica en luminal A, luminal B, HER2-variant, HER2-classic y basal phenotype. Ellosobservaron que los subgrupos que obtuvieronuna mayor respuesta patológica completa fue-ron los HER2-classic (83%) y los que tuvieron lamenor respuesta patológica fueron los lumina-les A (13%). Éstos llegan a la conclusión de queel sistema de clasificación molecular identificasubgrupos de pacientes con mayor chance derespuesta a la QTNA y podría ser útil para indi-vidualizar la terapéutica.29

Con respecto a la influencia de los subtiposhistológicos y los receptores hormonales en larespuesta a la QTNA, parece que los tumores

370 PAULA TROTTI

Rev Arg Mastol 2011; 30(108): 359-384

con receptores hormonales negativos son mássensibles y tienen mejor respuesta; el carcinomalobulillar invasor genera un cuadro clínico y ma-mográfico más sutil, por lo que las pacientes sepresentan con un estadio más avanzado de laenfermedad, y como aparecen en edades másavanzadas y tienden a tener receptores hormo-nales positivos, HER2 negativo y bajo grado nu-clear, son menos sensibles a la QTNA. Sin em-bargo, la recurrencia y la sobrevida son similaresa las del carcinoma ductal. 6,30

Tratamiento neoadyuvanteversus adyuvante

Pocos estudios de series de casos de pacien-tes con cáncer de mama estadio IIIA operable yque recibieron quimioterapia neoadyuvante fue-ron reportados (nivel IV de evidencia). Los estu-dios más importantes y con mayor cantidad depacientes randomizadas incluyeron principal-mente pacientes con estadio I y II de cáncer demama, con una pequeña proporción de pacien-tes con tumores mayores o iguales a 5 cm; porejemplo, los estudios NSABP B-18 y EORTC10902. El principal objetivo de estos estudiosfue determinar si la quimioterapia preoperatoriacomparada con la posoperatoria, incrementabala SLE y la SG. No se hallaron diferencias con

respecto a la SLE y SG entre ambos grupos (ni-vel II de evidencia). La quimioterapia preope-ratoria en varios casos redujo el tamaño tumoraly permitió la realización de una cirugía conser-vadora cuando la mastectomía estaba original-mente planteada. Sin embargo, los resultados dedos trabajos mostraron en esos casos un mayorriesgo de recurrencia local y peor sobrevida. Enla Tablas IV y V se resumen algunos trabajoscientíficos que compararon la quimioterapia pre-y posoperatoria.3

Regímenes utilizados en la QTNA

Varios estudios aportan la evidencia para eluso de antraciclinas y taxanos en el tratamientode aquellas pacientes que requieren tratamien-to neoadyuvante. Las guías de tratamiento deCMLA recomiendan un régimen inicial que con-tenga antraciclinas. De todos modos, la infor-1,3

mación obtenida hasta el momento avala el usocombinado de antraciclinas y taxanos para obte-ner la máxima reducción del tamaño tumoral.Los regímenes de quimioterapia preoperatoriamás aceptados son los mismos que los usadosen la quimioterapia posoperatoria: FAC (5-fluor-ouracilo más adriamicina más ciclofosfamida,todos ev cada 3 semanas); FEC (5-fluorouracilomás epirrubicina más ciclofosfamida, todos ev

Estudio Pacientes

Núm ero de

pacientes Régim en de tratam iento

Duración del

seguim iento

Nivel de

evidencia

Resultados/

com entarios

Klefstron et al.

198711

Estadio III de

cáncer de mam a,

luego MRM

120 1. Radioterapia.

2. VAC QT.

3. Am bos.

Media 5 a. I SLE mejor con tratam iento

com binado (p<0,001).

SG mejor con tratam iento

com binado (p<0,001).

Derm an et al.

198912

Pacientes con

CMLA

(55% MRM)


2. Radioterapia más QT

CMF baja dosis.

3. Radioterapia más QT

CMF alta dosis.

Media 56 m . II No hubo diferencias en SLE y

SG en los tres grupos.

O lson et al.

(ECOG trial)

199759

Pacientes con

CMLA con MRM


2. Observación m ás

radioterapia si hay

recaída local/regional.

Media 9 a. II No fue reportada la SLE.

Sobrevida m edia fue de 8,3 a.

grupo 1 y 8,1 a. en grupo 2

(p=0,94).

Recurrencia local/regional 15%

en grupo 1 y 24% en grupo 2.

Tabla IV. Resumen de algunos estudios de cirugía seguido de quimioterapia adyuvante.


Rev Arg Mastol 2011; 30(108): 359-384

cada 3 semanas); CAF (ciclofosfamida vo por 14días, adriamicina más fluorouracilo ambos ev); yCEF (ciclofosfamida vo por 14 días más epirru-bicina más fluorouracilo ambos ev). Las dos for-mas más frecuentes de incorporar a los taxanosal tratamiento son: C Régimen cross-over, 4 ciclos de docetaxel o

paclitaxel, seguido de 4 ciclos de un régimenbasado en antraciclinas.

C Como un componente del régimen basadoen antraciclinas, sustituyendo otra droga(por ejemplo, TAC [docetaxel + doxorru-bicina + ciclofosfamida] en lugar de FAC).

En el estudio TAX 301 (Aberdeen) se verifi-có la eficacia de los taxanos como componentedel régimen neoadyuvante. En éste 162 mujeres

con tumores grandes (mayor de 3 cm) y CMLA,recibieron 4 ciclos de inducción con adriamicinamás ciclofosfamida más vincristina más predni-sona (CAVP). Las respondedoras fueron rando-mizados en dos grupos. Un grupo continuó conel mismo esquema por 4 ciclos más y el segundocambió por 4 ciclos de docetaxel. El número derespuestas completas patológicas en las que re-cibieron secuencialmente taxanos, fue aproxi-madamente dos veces mayor (34% vs. 16%),también fue mayor el índice de SLE a los 5 años(90% vs. 72%) y la SG a los 5 años (97% vs.78%) que la de las pacientes que recibieron só-lo el esquema CAVP. Además, el docetaxel au-mentó la tasa de cirugías conservadoras de 48%a 67%.31

Sin embargo, el estudio NSABP B-27 no pu-

Estudio Pacientes Núm ero de

pacientes

Régim en de tratam iento Duración del

seguim iento

Nivel de

evidencia

Resultados/

com entarios

Hortobagyi et al.

2000

Pacientes con

estadio IIIA o IIIB

(28% E IIIA; 25%

Con T3).

174 Todas las pacientes

recibieron FAC com o QTNA

luego MRM o RT o ambas,

seguido de FAC y CMF

adyuvante.

Media 59 m. IV SLE 71% y SG 84% en

pacientes E IIIA .

Respuesta clínica 87,4% .

Respuesta clínica com pleta

16,7% .

W olm ark et al.

(NSABP B-18

trial).

2001

Pacientes con

tum or operable

(13% con T3).

1523 1. AC neoadyuvante.

2. AC adyuvante.

Media 9,5 a. I SLE 55% en grupo 1; 53% en

grupo 2 (p=0,50).

SG 69% en grupo 1; 70% en

grupo 2 (p=0,80).

Respuesta clínica 80%.

Respuesta clínica com pleta

36% .

Respuesta patológica com pleta

13% .

Van der Hage

et al.

(EORTC trial).

2001

Pacientes con

tum ores de m am a

operables

(9% con T3)

698 1. FEC preoperatorio.

2. FEC posoperatorio.

Media 56 m. I SLE 65% en grupo 1; 70% en

grupo 2 (p=0,27).


grupo 2 (p=0,38)

Respuesta clínica 49% grupo 1,

respuesta com pleta 7% :

Respuesta patológica com pleta

2% .

Broët et al.

(Institut Curie)

1999

Pacientes en

prem enopausia

(27% con T3).

414 1. FAC preoperatorio.

2. FAC posoperatorio.

Media 105 m . II SLE no fue reportada.


grupo 2 (p=0,36).

Respuesta clínica 82% en

grupo 1; respuesta clínica

com pleta 30% .

Mauriac et al.

(Institut

Bergonie)

1999

Pacientes con

cáncer de m am a

m ayor de 3 cm

(18% T3).

272 1. 3 ciclos de EVM seguido

de 3 ciclos de MiTVd

preoperatorio.

2. 3 ciclos de EVM seguido

de 3 ciclos de MiTVd

posoperatorio.

Media 124 m . II SLE no fue reportada.

No hubo diferencias en la SG.

Respuesta clínica completa de

32% en grupo 1.

Tabla V. Resumen de algunos estudios con QTNA y posterior cirugía.

372 PAULA TROTTI

Rev Arg Mastol 2011; 30(108): 359-384

do demostrar el beneficio en la sobrevida con elagregado de taxanos al régimen de antraciclinas.Como ya se describió anteriormente, 2.411 mu-jeres fueron distribuidas al azar en tres grupos;uno de ellos recibió doxorrubicina, adriamici-na y ciclofosfamida preoperatorio, el segundoadriamicina, ciclofosfamida (AC) más docetaxelpreoperatorio, y el tercero AC preoperatorio másdocetaxel posoperatorio. A pesar de que se viouna tasa de respuesta completa patológica dosveces más alta en el segundo grupo (19,0% vs.9,2% en los otros grupos), no hubo beneficiocon respecto a la sobrevida global con el agre-gado de taxanos pre- o posoperatorio. Sin em-bargo, en un subgrupo de pacientes que tuvie-ron una respuesta clínica parcial a las AC solas,se observó un significante beneficio con el agre-gado de 4 ciclos de taxanos preoperatorio en laSLE.27

Con diseño similar al utilizado en el estudiode Aberdeen, el German Preoperative Adria-mycin and Docetaxel Study III (GEPAR-TRIO)incluyó a 2.050 mujeres con cáncer de mamaoperable, tumores mayores de 2 cm o enferme-dad localmente avanzada (T4 o N3), quienesrecibieron dos ciclos de docetaxel, doxorrubicinay ciclofosfamida (TAC). Si la reducción del tu-mor era mayor del 50%, de acuerdo a la medi-ción por ultrasonido, las pacientes eran rando-mizadas a recibir 6 ciclos más de TAC. Las pa-cientes no respondedoras fueron randomiza-das para recibir 4 ciclos más de TAC o 4 ciclosde vinorelbina y capacitabina (NX). Los resul-tados de 627 pacientes no respondedoras, reve-laron que no hubo diferencias entre las dos ra-mas (TAC versus NX) en términos de respuestamedida por ultrasonido, respuesta clínica, res-puesta patológica e índice de cirugía conserva-dora. El índice de respuesta completa patológica(RCp) parece ser muy bajo en ambas ramas (7%vs. 6%). Se vio además que los altos niveles dereceptores de estrógeno y progesterona parecencorrelacionarse con un bajo índice de RCp.25

Si bien estos trabajos avalan el uso de taxa-

nos en el tratamiento sistémico de estas pacien-tes, es claro que hay un grupo de bajo riesgo enlas cuales la adición de taxanos en el tratamien-to adyuvante o neoadyuvante, aporta un míni-mo beneficio. La identificación de los factores depronóstico podría ayudar para individualizar elrégimen de quimioterapia según la paciente. Porahora, los datos extraídos del uso del tratamien-to adyuvante y neoadyuvante, mostraron quelos tumores con baja expresión de receptores deestrógeno e índices altos de proliferación tienenuna mejor respuesta a la quimioterapia.6,32,33

La duración óptima de la quimioterapia deinducción y las dosis de tratamiento no estánbien definidas.

Según el NCCN, en las pacientes con CMLAinoperable no inflamatorio, el uso inicial de qui-mioterapia preoperatoria basada en antraciclinascon o sin taxanos, es la terapia estándar.

Recomendaciones: C Completar 6 a 8 ciclos de quimioterapia

neoadyuvante. C Controlar la respuesta tumoral a los 3-4 ci-

clos, si no se observa respuesta clínica a los4 ciclos, efectuar tratamiento local/regional.

Las pacientes con tumores en estadio III ino-perables, que presenten progresión de la enfer-medad durante el tratamiento de quimioterapiade inducción, deberían recibir radioterapia conel fin de controlar la enfermedad local.

En cambio, las pacientes con estadio IIB oIIIA operables, que después de recibir QTNApresenten respuesta mínima o progresión de laenfermedad, deberían recibir quimioterapia al-ternativa seguida de tratamiento local, usual-mente MRM, con o sin reconstrucción mama-ria.34,35

Rol del trastuzumab en la QTNA

Aproximadamente entre 18% y 20% de laspacientes con cáncer de mama tienen amplifi-cado (o sobreexpresada la proteína) el gen del


Rev Arg Mastol 2011; 30(108): 359-384

HER2 (Human Epidermal growth factor Recep-tor 2), factor de crecimiento epidérmico. Es unaproteína que funciona como un receptor trans-membrana, y es codificada por un protoonco-gén homónimo, ubicado en el cromosoma 17.Su activación se traduce al sistema tirosin kina-sa, a través del cual influye en la proliferacióncelular. Su tratamiento específico, el trastuzu-mab, es un anticuerpo monoclonal que bloqueael receptor de crecimiento epidérmico. Su uniónal receptor impide la dimerización y, por ende,su activación. Activa también mecanismos decitotoxicidad (NK) e induce endocitosis del re-ceptor HER. La sobreexpresión del HER2 en elcarcinoma de mama invasivo está asociada conuna alta tasa de recurrencia y baja sobrevida.

En un estudio fase III de tratamiento neoad-yuvante (NOAH) en pacientes con CMLA HER2positivo, se comparó la adición de trastuzumaba la quimioterapia con antraciclinas y taxanosversus quimioterapia sola, observándose un au-mento significativo de la SLE a los 3 años en elbrazo del trastuzumab y quimioterapia.36

Buzdar et ál. compararon en el período de6 meses, quimioterapia neoadyuvante con 4cursos de paclitaxel seguido de 4 ciclos de FEC,contra el mismo esquema de quimioterapia contrastuzumab semanal, en forma simultánea por24 semanas, en pacientes con cáncer de mamano inflamatorio estadio II y IIA, HER-2/neu posi-tivo. El estudio fue cerrado en forma temprana,luego de enrolar 42 de las 164 pacientes planea-das, por la superioridad del brazo trastuzumabmás quimioterapia. Las pacientes que recibierontratamiento neoadyuvante con quimioterapiamás trastuzumab en forma concurrente, tuvieronen forma significativa un mayor índice de RPc(65%) que aquellas que recibieron quimiotera-pia sola (26%). No hubo diferencias para el ín-dice de cirugía conservadora entre los dos gru-pos (57% vs. 53%). Ninguna paciente desarrollóinsuficiencia cardíaca congestiva, aunque hubouna disminución de más de 10% en la fracciónde eyección en 5 y 7 pacientes en el brazo de

quimioterapia sola y trastuzumab más quimio-terapia, respectivamente. El NCCN recomien-37

da la incorporación del trastuzumab en el pro-grama inicial de quimioterapia en pacientes conHER2 positivo y CMLA; y además, completarun año de tratamiento.13

El trastuzumab debería ser considerado lue-go de la valoración de los eventuales riesgos se-gún cada paciente (toxicidad cardíaca, neumo-nitis intersticial, infecciones, etc.). Se vio que losesquemas concomitantes con antraciclinas tie-nen alta toxicidad cardíaca por lo que se sugiereadministrarlo en forma secuencial con éstas.

Rol de la terapia hormonalneoadyuvante (THN)

El rol de la terapia hormonal neoadyuvante(THN) en pacientes con CMLA fue evaluado enpequeños estudios. A su vez fueron pocos lasque reportaron índices de respuesta patológicacompleta (RPc) con tamoxifeno o inhibidores dela aromatasa (AI) en pacientes con RH positivos.Por su parte demostraron su seguridad y efec-tividad y si bien las tasas de respuesta fueron ba-jas: 0-2% con tamoxifeno y 3% con 3 meses deanastrazol, se la considera una alternativa acep-table en pacientes seleccionadas con receptoresde estrógeno positivos.39

En pacientes añosas con comorbilidades, enlas cuales la quimioterapia resulta intolerable, laTHN podría ser una opción válida. Si se decideusarla, la respuesta debe ser evaluada no antesde los 3 meses, a menos que haya una clara evi-dencia de que el tumor esté progresando. Si hayrespuesta, el tratamiento debe continuarse por lomenos por 6 meses.6,16,24

En cuanto a la elección entre el tamoxifenoy un inhibidor de la aromatasa, estudios clínicosrandomizados evaluaron el valor de la THN enmujeres en posmenopausia con receptores hor-monales positivos. Estos estudios compararonen general las tasas de respuesta y las tasas decirugía conservadora de mama usando tamoxi-

374 PAULA TROTTI

Rev Arg Mastol 2011; 30(108): 359-384

feno, anastrazol, anastrazol más tamoxifeno, oletrozol. Éstos demostraron que el uso de anas-trazol o letrozol solos, brindaban tasas de res-puestas superiores y mayor cantidad de cirugíasconservadoras, comparado con el tamoxifeno.40

En base a estos estudios si se realizara terapiaendocrina preoperatoria, debería utilizarse un IAen pacientes en posmenopausia con RH posi-tivos.13

Manejo quirúrgico luego de QTNA:cirugía conservadora

Por lo que vimos hasta ahora, uno de losbeneficios más claros que trae la QTNA es la deaumentar la proporción de pacientes en las cua-les se pueda realizar cirugía conservadora. Enbase a esto, un aspecto importante es establecerlos criterios de operable del tumor primario y laposibilidad de identificar candidatas para la ci-rugía conservadora luego de la QTNA.

La proporción de pacientes reportadas endistintos estudios que realizaron cirugía conser-vadora después de la QTNA en diferentes esta-dios es muy amplia (13% al 83%); este dato po-dría reflejar las diferencias en los criterios de in-clusión de pacientes en los distintos trabajos.

Existe la hipótesis de que la respuesta del tu-mor a la quimioterapia podría ser irregular y noconcéntrica. Y como el volumen de tumor remo-vido es usualmente menor al volumen que origi-nalmente era ocupado por cáncer, esto podríacausar falsos márgenes negativos con riesgo demayor tasa de recurrencia local tras una cirugíaconservadora.

En el estudio realizado por el M. D. Ander-son Cancer Center, se buscó determinar los pa-trones de recurrencia de enfermedad local/re-gional e ipsilateral en pacientes tratadas con ci-rugía conservadora luego de QTNA. Para esoestudiaron 340 casos de pacientes con cáncer demama que fueron tratadas con QTNA seguidade cirugía conservadora y radioterapia. Segúnlos estadios, 58% eran estadio II y 38% eran es-

tadio III. La tasa libre de recurrencia local/regio-nal e ipsilateral a los 5 años fue de 91% y 95%,respectivamente. Las variables que se correlacio-naron con altas tasas de recurrencia fueron elcompromiso ganglionar avanzado (N2, N3), tu-mor residual patológico mayor de 2 cm, enfer-medad residual multifocal e invasión del espaciolinfovascular.41

Rouzier et ál. en un trabajo similar al ante-rior, se propusieron determinar los factores depredicción de recurrencia y el impacto en la su-pervivencia de las pacientes con grandes tumo-res (T2- T3) que fueron tratadas con QTNA yllevadas a la cirugía conservadora. Luego de unrégimen de 3 a 4 ciclos de antraciclinas, 287 pa-cientes (48%) fueron elegidas para la cirugíaconservadora; la tasa de recurrencia local fuesimilar en estas pacientes, con respecto a las querealizaron mastectomía. Los factores de predic-ción independientes que se relacionaron conmayor tasa de recurrencia fueron: tumores ini-ciales mayor de 5 cm, bajo grado histológico,carcinoma lobulillar, multicéntrico. Los autoresllegaron a la conclusión de que si las pacientesque van a ser tratadas con cirugía conservadorason bien seleccionadas, el riesgo de recurrencialocal de la enfermedad sería similar al riesgo derecurrencia en la pared torácica después de lamastectomía.29

En el estudio NSABP B-18 hubo una ten-dencia a la mayor recurrencia del cáncer de ma-ma entre las pacientes que recibieron quimio-terapia neoadyuvante y que se les realizó cirugíaconservadora (15%), comparado con aquellascandidatas a cirugía conservadora desde el mo-mento del diagnóstico (7%).

En la literatura publicada, la recurrencia lo-cal luego de la cirugía conservadora en el cáncerlocalmente avanzado parece incrementarse conel aumento del seguimiento. Con un corto segui-miento, el índice de recurrencia es del 5% o me-nos. En los estudios de largo seguimiento comode 52 meses, 85,5 meses y 124 meses, el índicede recurrencias reportadas fue del 14%, 19% y


Rev Arg Mastol 2011; 30(108): 359-384

23%, respectivamente.42

Como podemos ver, no hay criterios que es-tablezcan de manera definida la indicación parala realización de una cirugía conservadora luegodel tratamiento neoadyuvante. En el caso delCMLA, la incidencia aumentada de recidivas enlas cirugías conservadoras puede estar relacio-nada con la presencia de estos factores de pre-dicción independientes descriptos. De todos mo-dos podemos establecer algunos criterios para laconservación como el deseo de la paciente, au-sencia de enfermedad multicéntrica, ausencia demicrocalcificaciones difusas y su contraindica-ción en el carcinoma inflamatorio.6

Tratamiento local/regionalluego de la QTNA

Luego de la quimioterapia de inducción, lasopciones terapéuticas son cirugía, radioterapia(RT) o ambas. En varios estudios de series decasos, las tasas de control local de la enferme-dad aparentemente son más altas en los trata-mientos que incluyen cirugía más radioterapia(RT), aun en pacientes con respuesta patológicacompleta a la QTNA.

El NCCN, NCI y la Clinical Practice Guide-lines for the Care and Treatment for the BreastCancer: 15, recomiendan para el manejo de losCMLA una modalidad combinada de tratamien-to que involucra cirugía, radioterapia y terapiasistémica. Para ello consideran por separado lostumores estadio IIB y T3 N1 (IIIA) de los demásIIIA, IIIB y IIIC, y también los clasifican según surespuesta a la QTNA.3,13,43

Por lo tanto, según el NCCN los tumoresoperables estadio IIB (T3 N0) y el estadio IIIA(T3 N1), que fueron considerados para realizarQTNA y respondieron al tratamiento, puedenrealizar cirugía conservadora con linfadenecto-mía axilar del I/II nivel o ganglio centinela en elcaso del IIB. Si previo a la quimioterapia neo-adyuvante se llevó a cabo la biopsia del gangliocentinela y éste fue negativo en la histopatolo-

gía, el vaciamiento ganglionar no es necesario;por el contrario, en caso de que fuera positivose recomienda el vaciamiento axilar de I/II nivel.Posteriormente, se recomienda radioterapia so-bre el tejido mamario y sobre los ganglios linfá-ticos regionales en base a los resultados de losganglios comprometidos. La dosis y la fraccióndel esquema de radioterapia son 50 Gy en 25fracciones programadas en 35 días o 42,5 Gy en16 fracciones programadas en 22 días. Muchosestudios randomizados demostraron el beneficiode una dosis de radioterapia boost sobre el le-cho del tumor, y más aún en pacientes con gan-glios axilares positivos, invasión linfovascular opequeños márgenes. Según el NCI en dos ensa-yos de selección aleatoria realizados en Europase demostró que el uso de un refuerzo (boost) de10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de4,6% a 3,6% a los 3 años (p=0,044) y de 7,3%a 4,3% a los 5 años (p<0,001), respectivamen-te. Los efectos tóxicos tardíos de la radiotera-43

pia, aunque poco comunes, pueden incluir neu-monitis por radiación, complicaciones cardíacas,edema del brazo, plexopatía braquial y riesgode neoplasias malignas secundarias. Tales efec-tos tóxicos se pueden minimizar con las técni-cas actuales de administración de la radiación ycon una cuidadosa delimitación del volumen airradiar.

Por el contrario, si después de los ciclos deQTNA el tumor no responde, responde mínima-mente o la enfermedad progresa, entonces hayque considerar una quimioterapia alternativa se-guida del tratamiento local usualmente MRM,con o sin reconstrucción mamaria.

En el caso de los tumores inoperables no in-flamatorios estadio IIIB, IIIC y IIIA (excepto elT3 N1), la terapia local que seguiría a la QTNAque tuvo respuesta clínica, consiste en la MRMcon o sin reconstrucción mamaria posterior o ci-rugía conservadora con disección de los ganglioslinfáticos axilares del I/II nivel. Finalizada ésta, serecomiendan en ambos grupos por el alto riesgode recurrencia local, la irradiación de la pared

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torácica (o tejido mamario), ganglios supraclavi-culares y ganglios mamarios internos, si estuvie-sen comprometidos.

Por otro lado, en las pacientes con estas ca-racterísticas que no respondieran a la QTNA oque progresaran la enfermedad, sería conve-niente considerar la radioterapia para el controllocal.

ESTADIFICACIÓN AXILAR

Ganglio centinela en el contexto del tratamiento neoadyuvante

Muchos métodos de diagnóstico por imá-genes como la ecografía, la RMN, el PET scan,pueden detectar metástasis axilares con una tasade precisión variable. Todos estos métodos pre-sentan altas tasas de falsos negativos puesto queno pueden detectar pequeñas metástasis. Por lotanto, no existe ningún método por imágenesque pueda reemplazar la estadificación quirúrgi-ca de la axila.

La biopsia del ganglio centinela (GC) reem-plazó al vaciamiento axilar y es ahora aceptadacomo estándar en la estatificación axilar de lostumores de mama tempranos. La tasa de iden-tificación del GC en tumores primarios opera-bles se encuentra entre 86% y 93%, con una ta-sa de falsos negativos de 7% a 13%. Como ya6

se mencionó anteriormente, las pacientes conCMLA son un grupo heterogéneo de pacientesque pueden presentar distinto compromiso delos ganglios linfáticos regionales, desde una mi-noría con ganglios clínicamente negativos (N0)hasta en algunos casos severamente comprome-tidos (N2, N3). La información sobre la realiza-ción de GC en tumores localmente avanzadoses escasa. Sin embargo, sobre la base de que laQTNA puede convertir tumores avanzados ino-perables en operables y cambiar el estatus axi-lar; se avanzó en los estudios sobre éste en esaspacientes.

El NCCN para el caso de los tumores avan-

zados que presenten N0 (T3 N0), recomiendaque si previo a la quimioterapia neoadyuvantese llevó a cabo la biopsia del ganglio centinelay ésta fue negativa en la histopatología, el vacia-miento ganglionar no es necesario; por el con-trario, en caso de que fuera positivo se reco-mienda el vaciamiento axilar de I/II nivel.

Chung et ál. evaluaron 41 pacientes con tu-mores mayor o igual a 5 cm que realizaron biop-sia del GC con una tasa de identificación de98% y una tasa de falsos negativos de 3%. Porotro lado un trabajo realizado por Nason et ál.se encontró una tasa de falsos negativos del33% en pacientes con grandes tumores que rea-lizarían QTNA. Con lo cual desaconsejó el usode esa técnica en estas pacientes.45

De todos modos si se acepta la realizaciónde la biopsia del GC, otro punto de discusiónes el momento en que sería conveniente reali-zarla, puesto que como ya se mencionó antes,la QTNA puede cambiar el estatus axilar. Losque prefieren la realización del ganglio centinelaantes de la QTNA creen que la determinacióndel estatus axilar previo provee una estadifica-ción más precisa, valora la necesidad de RT yevalúa la respuesta de la quimioterapia; además,les parece tener una tasa de identificación mayory menor cantidad de falsos negativos. Esto últi-mo, debido a que suponen que la QTNA puedeafectar el patrón de drenaje de los ganglios lin-fáticos y dificultar la identificación del GC.

Grube et ál. describieron su experiencia con55 pacientes con axila clínicamente negativaque realizaron biopsia del ganglio centinela pre-via realización de QTNA. La tasa de detecciónfue del 100% y consecuentemente, la tasa defalsos negativos fue de 0%. Los autores sostie-nen que esta técnica usada previa al tratamientoneoadyuvante brinda una estadificación segurade la axila, importante para el tratamiento.46

En el trabajo de Cox et ál. sobre 89 pacien-tes con CMLA que se tratarían con QTNA, reali-zó estadificación de la axila con biopsia del gan-glio centinela en las que presentaban N0 (47 pa-


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cientes). En el 8% de los casos el GC fue nega-tivo y no se realizó vaciamiento axilar.47

Los que proponen la biopsia del GC pos-terior a la QTNA, creen que la determinacióndel estatus axilar posquimioterapia es de valorpronóstico, puede disminuir la incidencia de va-ciamiento axilar que agrega morbilidad y requie-re una sola operación. En el NSABP B-27, don-de la biopsia del ganglio centinela se hizo conla linfadenectomía axilar en 428 pacientes lue-go de QTNA, la tasa de identificación del GCfue de 85%, con una tasa de falsos negativosde 11%. Otro resultado importante al cual llega-ron fue que no encontraron diferencias en la ta-sa de identificación según el tamaño del tumoro el estado ganglionar previo. Por lo tanto, con-cluyeron que los resultados eran comparablescon aquellos obtenidos de estudios multicéntri-cos que evaluaron la biopsia del GC antes de laQTNA.48

Otro estudio realizado por Breslin et ál., in-vestigaron la seguridad de la biopsia de GC rea-lizada en pacientes con tumores más avanzadosluego del tratamiento neoadyuvante. Eligieron51 pacientes con estadio II y III, que recibieronQTNA con antraciclinas antes de la cirugía. Lastasas de identificación fueron de 94,1%, hubo3 casos de falsos negativos.49

Un tercer estudio realizado por Classe et ál.brindó evidencia para la utilización de la biopsiaGC después de la QTNA en pacientes con tu-mores inoperables. Fue llevado a cabo un estu-dio multicéntrico prospectivo con 195 pacientes;la tasa de detección del GC fue del 90% y la defalsos negativos de 11,5%. Los falsos negativosno se correlacionaron con el estatus ganglionarclínico previo al tratamiento.50,27

TERAPIA RECONSTRUCTIVA

Reconstrucción mamaria luego de mastectomía

La mastectomía no sólo provoca la pérdida

de la mama en sí misma, sino también de la lac-tancia materna, de la sensibilidad de la piel y delcomplejo areola-pezón, de la estética y la ima-gen corporal y su propósito psicosocial. Este lu-gar que ocupa en cuanto a la estética e imagencorporal, llevó al desarrollo de técnicas para sureconstrucción. Para las pacientes en las que serealizará una mastectomía total, se puede usar lacirugía reconstructiva en el momento de la mas-tectomía (reconstrucción inmediata) o en algúnmomento posterior (reconstrucción diferida). El44

contorno de la mama se puede restaurar ya seacon la inserción submuscular de un implante ar-tificial o con métodos que utilizan tejido autólo-go. Los implantes artificiales pueden contenersolución salina, silicona o ambos. Los métodosde tejido autólogo usan varias combinacionesde grasa, músculo, piel, vasos de tejido donante(abdomen, espalda) que son llevados a la paredtorácica con sus vasos sanguíneos originales, loscuales son anastomosados con los de la pareddel tórax. Para esto se suelen usar colgajos delmúsculo recto abdominal (TRAM), dorsal anchoo glúteo. Si se usa un implante salino, se pue-de insertar un extensor de tejido por debajo delmúsculo pectoral. Se inyecta una solución salinaen el extensor para estirar los tejidos durante unperíodo de semanas o meses, hasta que se ob-tiene el volumen deseado. El extensor de tejidose reemplaza luego con un implante permanen-te. Los colgajos de músculo recto exigen un pro-cedimiento operatorio considerablemente máscomplicado y prolongado, y en algunas ocasio-nes pueden necesitar transfusiones de sangre.Las pacientes fumadoras y diabéticas tienen unatasa de complicaciones mayor cuando se utili-zan colgajos musculares, debido a la enferme-dad que subyace en su microvasculatura.

La mastectomía con conservación de pielinvolucra la remoción de toda la glándula ma-maria y complejo areola-pezón, conservandola piel original. A continuación se realiza la re-construcción inmediata. Este procedimiento tie-ne como ventaja el mejor resultado cosmético,

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ya que reduce el tamaño de la cicatriz y la ma-ma adquiere una forma más natural. Con res-pecto al riesgo de recurrencia local en pacientescon CMLA, no hay estudios randomizados rea-lizados, sólo existen estudios retrospectivos queindican que el riesgo no está aumentado en es-tos casos. En un trabajo hecho por el departa-mento de cirugía de la Universidad de Ulsan,Colegio de Medicina de Korea, se estudió la se-guridad oncológica de la mastectomía con con-servación de piel seguida de la reconstruccióninmediata en el CMLA. La seguridad de esteprocedimiento en cánceres de mama tempranosestá bien estudiada, pero en CMLA no está cla-ro aún. Analizaron retrospectivamente 897 pa-cientes con cáncer de mama estadio IIB (T3 N0)y III, en las cuales se realizó mastectomía entrelos años 1996 y 2005. De las 897 pacientes, en87 casos se realizó mastectomía con conserva-ción de piel (n=73) o con conservación de pe-zón (n=14). Se comparó la tasa de recurrencialocal, la SLE y la SG, del grupo con mastecto-mía con conservación de piel con el grupo demastectomía convencional. Como resultados nose encontraron diferencias en la SLE a 5 años yla SG en ambos grupos en todos los estadios.51

Después de la reconstrucción de la mama,se puede administrar radioterapia dirigida a lapared torácica y a los ganglios regionales, ya seaen el entorno adyuvante o si recidiva la enfer-medad local. La radioterapia en el CMLA, comoya fue discutido, es mandataria para disminuirel riesgo de recurrencia local. Después de la re-construcción de la mama con una prótesis, laradioterapia puede tener efectos negativos so-bre ésta, afectando la cosmética y aumentandola incidencia de fibrosis capsular, infección, do-lor o la necesidad de retirar los implantes. Es44

por eso que la decisión de realizar una recons-trucción mamaria queda condicionada por lanecesidad de realizar radioterapia. El panel delNCCN recomienda demorar la reconstrucciónen pacientes en las cuales se realizará radiote-rapia posterior a la mastectomía.

Terapia adyuvante

El tratamiento adyuvante con quimioterapiadepende del número de ciclos preoperatoriosque haya realizado y de la respuesta. Sobre es-ta base se verá si es necesario completar el es-quema.

Las pacientes con tumores receptores hor-monales positivos deben recibir tratamiento contamoxifeno por 5 años, tanto pacientes en pre-como en posmenopausia. Completado el trata-miento de quimioterapia, recibirán terapia adyu-vante con tamoxifeno 20 mg/día por 5 años.

Los inhibidores de la aromatasa (IA) como elanastrazol, fueron comparados con tamoxifenoen mujeres en posmenopausia con tumores demama en estadio temprano siguiendo la cirugía.Los resultados del estudio mostraron que com-parado con el tamoxifeno, el anastrazol se aso-cia a una mayor SLE y menores efectos adver-sos. Por lo tanto, puede usarse IA en mujeres enposmenopausia.

En tumores HER2 positivo, deberían com-pletar un año con trastuzumab.

Tratamiento del carcinoma inflamatorio

El manejo del carcinoma inflamatorio fueevolucionando sustancialmente en la últimastres décadas. La cirugía fue la primera modali-dad terapéutica usada, con resultados desalen-tadores. El agregado de la radioterapia mejoróel control local/regional sin producir un efectosignificativo en la sobrevida. El advenimiento14

de la quimioterapia seguida secuencialmente decirugía y radioterapia, produjo un aumento con-siderable de la SLE y SG en estas pacientes.

Actualmente varios trabajos reportados enfa-tizan el beneficio de la combinación de modali-dades terapéuticas en el tratamiento del carcino-ma inflamatorio, al igual que en los no inflama-torios. En una serie de 178 pacientes que reci-bieron inicialmente QTNA con doxorrubicina se-guida de tratamiento local (RT o mastectomía o


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ambas) y luego quimioterapia posoperatoria, tu-vieron una tasa de SLE de 28% a los 15 años.52

La evidencia que llevó a recomendar un régi-men neoadyuvante con antraciclinas surge deun estudio randomizado donde se observó unatasa de 44% de SG a los 5 años, cuando fue ad-ministrado un régimen inicial de tratamiento conepirrubicina y ciclofosfamida. Los esquemas53

más utilizados en la actualidad son aquellos quecontienen antraciclinas con o sin taxanos aso-ciados. En un trabajo, Cristofanilli estudia la adi-ción de paclitaxel luego de 4 ciclos con antra-ciclinas neoadyuvante en pacientes no respon-dedoras y encuentra que éste aumenta la rese-cabilidad en los carcinomas refractarios a las an-traciclinas, pero no halla diferencias con respec-to a la SLE o SG ni RL. En otro estudio del54

mismo autor, se comparan dos ramas de trata-miento, una que recibe antraciclinas solas y otraantraciclinas seguidas de paclitaxel con un totalde 240 pacientes. El autor observó que el agre-gado de paclitaxel al esquema de antraciclinasprovocó un aumento de la SG estadísticamentesignificativo, en aquellas pacientes con recepto-res de estrógeno (RE) negativos. Las tasas de36

respuesta clínica a la QTNA varían, pero en ge-neral se hallan en alrededor del 60-70%. Mu-chos estudios mostraron que la respuesta a laquimioterapia de inducción fue el marcador depronóstico más importante y las tasas más altasde SLE fueron reportadas en los que obtuvieronuna respuesta completa.

Todos los autores coinciden en que no estáindicada la cirugía conservadora, aun con res-puestas clínicas completas a la QTNA, informán-dose más de 50% de recurrencias locales cuan-do se realiza esta técnica. No se aconseja la ci-rugía reconstructiva inmediata ni la mastectomíacon conservación de piel, aun con respuesta clí-nica completa. Tampoco debe realizarse la téc-nica del ganglio centinela en estas pacientes, ylos grupos que se encuentran trabajando en GCen tratamiento neoadyuvante la desaconsejanen pacientes con carcinoma inflamatorio.27

Como tratamiento inicial, el NCCN reco-mienda QTNA con un régimen basado en antra-ciclinas con o sin taxanos. Las que presentenHER2 positivo deben recibir trastuzumab adi-cional. Estas pacientes no deben ser tratadascon cirugía antes de la quimioterapia. Las querespondan a la QTNA serán sometidas a cirugía;mastectomía con disección de los ganglios lin-fáticos axilares. El plan de quimioterapia debeser completado después de la mastectomía si-guiéndole en forma secuencial la terapia endo-crina en pacientes con receptores hormonalespositivos. Se recomienda también completar unaño con trastuzumab. Finalmente, recomiendanradioterapia posmastectomía de la pared toráci-ca y ganglios regionales, luego de completar elesquema de quimioterapia planeado. Por últi-mo, desaconsejan la cirugía en las pacientes queno hayan respondido a la QTNA. En estos casosse les debe brindar un esquema alternativo deQTNA o radioterapia, y a las que respondan aésta se les realizará cirugía y a continuación elresto del tratamiento descripto.

Las pacientes con sobreexpresión del HER2que tengan indicado tratamiento con trastuzu-mab, como fue recomendado, no lo deben reci-bir en forma concomitante con antraciclinas porla mayor cardiotoxicidad. Un régimen sugeridopor el NCCN contiene: docetaxel, carboplatino,trastuzumab.

Pronóstico y supervivencia

El pronóstico del CMLA depende de la hete-rogeneidad del cuadro, el tiempo de superviven-cia para una paciente con carcinoma inflamato-rio es significativamente menor que para otracon un tumor no inflamatorio de 5 cm y gan-glios axilares no comprometidos. Además, comomencioné anteriormente, los tumores que res-ponden a la QTNA tienen mejor pronóstico ydesde ya, que la multimodalidad terapéutica uti-lizada también contribuyó a prolongar la sobre-vida.

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Una revisión de la información que brindael SEER entre los años 1988 y 1999, en el cualcompara la supervivencia de las pacientes concarcinoma inflamatorio y no inflamatorio, mues-tra claramente que el primero tiene una tasa desobrevida menor estadísticamente significati-va (p=0,0001). La sobrevida media de las pa-cientes con CI fue de 2,9 años, más corta quelos CMLA no inflamatorio que fue de 6,4 años(p=0,0001). Las tasas de supervivencia a los8

3 y 5 años para mujeres con estadio III de cán-cer de mama fueron de 70% y 55%, respec-tivamente. La supervivencia media fue de 4,9años. Las tasas de sobrevida a los 10 años para6

pacientes con CMLA no inflamatorio y carcino-ma inflamatorio, fueron de 44,8% y 26,7%, res-pectivamente (p=0,031).14

Seguimiento posterior al tratamiento

El seguimiento posterior al tratamiento local/regional incluye el examen físico regular y larealización de la mamografía, y debe ser hechopor el equipo tratante. Para las pacientes querealizaron tratamiento conservador la primeramamografía suele solicitarse a los 6-12 mesesde haber terminada la terapia radiante. No exis-te evidencia que avale, para mejorar la sobrevi-da, el uso de marcadores tumorales, RMN, PETscan, ecografía, en el seguimiento de la pacienteasintomática. El uso de la RMN debe ser con-siderado como una opción de seguimiento enmujeres operadas con alto riesgo de enfermedadbilateral (mutación BRCA 1/2) puesto que estácomprobado que las tasas de cáncer contrala-teral en mujeres con estas mutaciones está au-mentada con respecto a aquellas con cáncer es-porádico.

Las pacientes que están recibiendo tamoxi-feno se controlarán una vez al año con su gine-cólogo, y en caso de presentar metrorragia de-ben tener una rápida evaluación del endome-trio, por el riesgo aumentado de cáncer asociadoal tamoxifeno. No está recomendado el estu-55

dio endometrial de rutina con biopsia y ecogra-fía en la mujer asintomática.

Las mujeres que están recibiendo terapiaendocrina adyuvante, generalmente necesitantratamiento para la depresión y los sofocos. Lavenlafaxina fue bien estudiada y es efectiva paramejorar los sofocos. Por otro lado, hay eviden-56

cia que señala que el uso concomitante de ta-moxifeno con ciertos ISRS como la paroxetina yla fluoxetina, disminuye el nivel plasmático deendoxifeno, metabolito activo del tamoxifeno.57

Por último el seguimiento también incluye laevaluación de la adherencia de la paciente a laterapia adyuvante, como por ejemplo, la terapiaendocrina. Es importante concientizarla del valorde la toma regular de la medicación y de la im-portancia de su larga duración.

CONCLUSIONES

Hasta el momento la modalidad de terapiacombinada es la que brinda los mejores resul-tados respecto al pronóstico, supervivencia ycosméticas en el CMLA.

La introducción de la QTNA posibilitó larealización de cirugías conservadoras en pacien-tes que eran candidatas a mastectomía, permitióla medición directa in vivo de la sensibilidad deltumor a la quimioterapia, identificando de formatemprana la resistencia a alguna droga, su dis-continuación y la instauración de una terapiamás efectiva. Por otro lado, si bien las tasas derespuesta fueron aceptables, la sobrevida globaly el tiempo libre de enfermedad no se modifi-caron cuando se compara con la terapia adyu-vante. Además, hay que tener en cuenta que unmayor índice de cirugías conservadoras sería po-sible, pero con el costo de una mayor probabi-lidad de recurrencia local. Debido a estas razo-nes, se la restringe en pacientes con enfermedadmulticéntrica, microcalcificaciones difusas, carci-noma inflamatorio.

Según los estudios analizados, la informa-ción obtenida hasta el momento avala el uso


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combinado de antraciclinas y taxanos para obte-ner la máxima reducción del tamaño tumoral.

Con respecto a la respuesta a la QTNA, seobservó que los tumores con receptores hormo-nales negativos, índices altos de proliferación yla variante HER2-classic de la clasificación mo-lecular, tuvieron una mejor respuesta.

En cuanto al tipo histológico en pacientescon carcinoma lobulillar, los índices de respuestason muy bajos, pero esto no parece afectar laSG de manera negativa.

A grandes rasgos se concluye que la QTNAestá indicada en pacientes con tumores inope-rables, en pacientes con tumores operables conposibilidad de conservar la mama y en pacientescon carcinoma inflamatorio.

Las pacientes con CMLA y HER2 positivodeben ser consideradas para recibir trastuzumabluego de la valoración de los eventuales riesgossegún cada paciente y completar un año de tra-tamiento.

Por otro lado, si bien las tasas de respuestacon tratamiento hormonal neoadyuvante fueronbajas, ésta constituye una alternativa en pacien-tes añosas, con comorbilidades, que no quisie-ran o no tolerasen recibir quimioterapia y tuvie-ran receptores hormonales positivos. Aparente-mente los IA tuvieron un mayor índice de res-puesta que el tamoxifeno en mujeres en posme-nopausia.

En base a la estadificación axilar, la biop-sia del ganglio centinela pasó a ser estándar enlos cánceres de mama tempranos, pero en losCMLA se encuentra en investigación su seguri-dad y efectividad; otro interrogante que se plan-tea, es si debe ser realizado antes o después dela QTNA.

Con respecto a la terapia reconstructiva sibien son escasos los estudios que la sustenta enlos CMLA, hay consenso de que se debería rea-lizar en forma diferida.

Por último, el pronóstico de estas pacientesestá estrechamente relacionado al estadio (tama-ño tumoral y ganglios comprometidos), y a la

respuesta a la QTNA. La sobrevida difiere am-pliamente en una paciente con carcinoma infla-matorio de otra con un tumor de 5 cm sin com-promiso ganglionar. Las pacientes que más res-pondieron a la QTNA, tuvieron tasas de sobre-vida libre de enfermedad y sobrevida global másaltas.

El carcinoma inflamatorio si bien es una en-tidad rara, es la de peor pronóstico. Su trata-miento está basado en la modalidad combinada,al igual que los no inflamatorios, además, hayconsenso en no realizar cirugía conservadorapor la alta tasa de recurrencia local, biopsia deganglio centinela y cirugía reconstructiva inme-diata.

Actualmente se están realizando estudios enbiología molecular buscando marcadores tumo-rales que funcionarían como blanco para el tra-tamiento individualizado de estas pacientes.

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CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO TRATAM IENTO€¦ · crementado en mayor medida que el cáncer...

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