Actualización Bibliográfica

Esta sección está organizada por el Programa de Tumores Familiares y Hereditarios (PROCAFA) y se desarrolla en el contexto de los ateneos mensuales de la Red Argentina de Cáncer Familiar (RACAF), con el objetivo de realizar revisiones de temas de interés para la práctica diaria.

Asimismo, este material se encuentra disponible en los boletines mensuales difundidos por el PROCAFA y en formato de publicación breve en la página web del INC.

Cáncer de mama hereditario en hombres

Dra. Melina Winocur Oncología Clínica

Clínica Universitaria Reina Fabiola (Córdoba) Becaria PROCAFA

4 de octubre 2019

Conceptos generales

Epidemiología

• Edad de presentación entre 55 y 65 años

• Mas frecuente raza negra, judíos, africanos

• 40-57% debutan con ganglios positivos. Diagnostico tardío.

• 90% de CM en hombres RH (+) y Her 2 (-)

• 0.1 % de la mortalidad por cáncer en el hombre

1% de los canceres en hombres

1% de los canceres de mama

1% bilateralidad

Factores de riesgo

• ginecomastia • Obesidad

• Dieta rica en grasas

• radiaciones

• Daño hepático

• Estrógenos exógenos

• Daño testicular

• BRCA 2 Y 1

• CHECK 2

• PALB2

• Klinelfelter

GENETICOS ENDOCRINOS

PATOLOGIA MAMARIA

AMBIENTALES

Comparación con CM en mujeres

Edad: < 50

Biología: Triple negativo/ multifocalidad/

bilateral / ductales (BRCA1)

Luminales/ lobulillares

(BRCA2)

Edad: 55-65

Biología:

Luminales ( RH + / HER 2 NEG) (brca2)

Mayor tamaño tumoral

/ axila positiva

Mujeres Hombres

Riesgos

• El riesgo de CM en hombres en la población general es de 0.1 % [1]

• Historia familiar de CM de 1 grado aumenta el riesgo

• Del total de Hombres con CM 20- 50% TIENE HISTORIA FAMILIAR.

• En hombres con mutación en BRCA2, el riesgo es del 5 al 8%. [2]

• En hombres con mutación en BRCA1, el riesgo es del 1 %. [2]

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Estadísticas de cáncer, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67: 7. 2. file:///C:/Users/mely/Desktop/INC/male%20breast%20cancer/male%20breast%20cancer%20epidemiology.pdf

Genes BRCA 1 y BRCA 2

• Mayor riesgo en ptes con mutaciones BRCA2 que con las mutaciones BRCA1

• BRCA 2

– Hombre con CM hasta 14% tienen mutación en BRCA2

– Riesgo de CM a lo largo de la vida es del 5 al 8%.

– Están más relacionados a tumores de alto grado y axila positiva.

– Mayor riesgo de CM , próstata, pancreas, melanoma

– Se presenta 10 años antes que los No mutados.

• BRCA1

– Muy raramente. Principalmente etnia judía Ashkenazi.

– Hombres con CM y J. Ashkenazi 4.5% tenían mutación BRCA1

Genes No BRCA

• PALB2 – EEUU. Prospectivo. 2011. 105 ptes 18% brca2- y 1-2% Palb2. [1]

• CHEK 2

– (1100delC) mas frecuente en Italia. – hasta 9 % de los no Brca [2]

– Riesgo de CM 10 %

• PTEN

– 2 casos reportados. – Edades muy jóvenes. [3]

• TP53

1. Ding YC, Steele L, Kuan CJ, et al. Mutaciones en BRCA2 y PALB2 en casos de cáncer de mama masculino de los Estados Unidos. Cáncer de mama Res Treat 2011; 126: 771. 2. Falchetti M et al. BRCA1/BRCA2 rearrangements and CHEK2 common mutations are infrequent in Italian male breast cancer cases. Breast Cancer Res Treat. 2008;110(1):161–7. 3. Fackenthal JD et al. Male breast cancer in Cowden syndrome patients with germline PTEN mutations. J Med Genet. 2001;38(3): 159–64.

¿Hace falta pedir PANEL MULTIGENETICO? 102 Ptes/ 94 genes/ 13 / 102 mutados 3 Historia familiar

ATM 2% se recomienda vigilancia como en portadores femeninas. CHEK 2: 2% Aumenta riesgo 3.8 veces. FANCL (FANCONI anemia) : 1 vez reportado. PMS2: discutido. Aumenta riesgo CM F 3,8 veces. Recomendaciones según NCCN. Lynch PALB2- NF1- PTEN No encontrados. Muestra pequeña.

2016 retrospectivo multicentrico 64/ 354 (18,1%) mutados. No hubo diferencia signif. entre HF de mutados y no CHEK2 del > riesgo 3.8 veces (riesgo moderado) BRCA2 Y CHEK2 mas frecuentes

Enero 2019 Estudio multicentrico Italia 523 ptes MBC No brca1/2 50 genes

PALB2 : 1% / HF de 1 grado. Aumenta riesgo: 9,6 - 17 veces. ATM: 0,6%/ desconoce aumento de riesgo. CHEK2: 0,4%. Variante 1100delC aumenta riesgo RAD51D y C: aumento de riesgo 6 a 10 veces. (1 vez reportado) NF1: 1 pte. Solo 5 casos reportados en literatura. FANCM: falta información.

Falla Recombinación Homologa: PALB2, ATM, RAD51C

inhibidores PARP

A quienes y como los estudiamos?

PANEL MUTIGENETICO: BRCA 1/ BRCA 2

PALB2 CHEK2 ATM

RAD51C Y D NF1

FANCM

BRCA 1/2 EN TODO HOMBRE CON CANCER DE

MAMA INDISCUTIBLE

muy infrecuentes su utilidad de testeo a definir….

Vigilancia del paciente de alto riesgo (BRCA+)

• Cómo lo vigilamos según las guías?

Autoexamen? Examen clínico anual? Es suficiente?

Restrospectivo. En EEUU 12 años ( 2005-2017)

1869 ptes estudiados.

La mamografía de screening en hombres de alto riesgo tuvo una tasa de detección de cancer 18/1.000

En mujeres con riesgo promedio la tasa es 3–5/1.000

Como FR:

• Antecedents personales de CM (OR, 84),

• Ascendencia Ashkenazi (OR, 13),

• Detección de mutaciones genéticas (OR, 7),

• Familiar de primer grado con CM(OR, 3).

Ninguno de los dx por screening tenían ganglios + Sugerir beneficio en mortalidad.

OR: Odds Ratio

Retrospectivo- Alemán 2011-2018 827 ptes ( excluyeron 664 por ser sintomáticos) 163 asintomáticos ptes mamografía de screening por alto riesgo Tasa de detección de CM 4.9/1000 Similar al de mujeres de riesgo promedio (5/1000) En general se dx más avanzados 47 % con ganglios + No se encontraron CM con ganglios + en este estudio

MAMOGRAFIA: SI O NO?

Hasta el momento los datos NO son concluyentes

Se recomienda control clínico anual

MAS DATOS

Peor pronostico en ptes con CM y BRCA 1/ 2 19% de los BRCA desarrollaron 2 tumor

MUTYH mono-alélico aumenta el riesgo de CM en hombres (baja / moderada penetrancia) 560 no brca MBC 2,5% (14) MUTYH mono / 1 Bialélico. HF: mama, colon, gástrico. MBC debería estar incluido en MAP

syndrome?

DATOS INTERESANTES-TENDENCIAS

13 casos de CM en ptes Transexuales. 1 caso con BRCA2 mutación y CM (7 años de TRH)

Ptes BRCA 2 mutados y con terapia hormonal: -Vigilancia de próstata. -mamografía o IRM anual.

Screening CM en ptes con terapia hormonal: -Mamografia anual >50 años si : -Terapia con estrogeno y/ o progesterona por > 5 años. - BMI >35 kg/m2 . - Historia familiar.

Resumen

• Características: 40 -50 años/ RH + Her 2 –

/ axila + en el 50% / historia familiar 20-50 %

• FR: historia familiar/ uso exógeno hormonas

/ klinefelter/ obesidad/ estilo de vida.

• GENES: BRCA2 >> BRCA1 > PALB2 > CHECK 2….

• VIGILANCIA: examen clínico anual desde 35 años.

Referencias

• Yiming Gao, Julia E. Goldberg, Trevor K. Young, James S. Babb, Linda Moy, Samantha L. Heller, Breast Cancer Screening in High-Risk Men: A 12-Year Longitudinal Observational Study of Male Breast Imaging Utilization and Outcomes, Radiology 2019; 00:1–10 • https://doi.org/10.1148/radiol.2019190971

• Piera Gargiulo, Matilde Pensabene, Monica Milano, Grazia Arpino, Mario Giuliano, Valeria Forestieri, Caterina Condello, Rossella Lauria and Sabino De Placido, Long-term survival and BRCA status in male breast cancer: a retrospective single-center Analysis, Gargiulo et al. BMC Cancer (2016) 16:375 DOI 10.1186/s12885-016-2414-y

• Mario Falchetti, Ramona Lupi, Piera Rizzolo, Ketty Ceccarelli, Ines Zanna , Valentina Calo, Stefania Tommasi , Giovanna Masala, Angelo Paradiso, Alberto Gulino, Giuseppe Giannini, Antonio Russo, Domenico Palli, Laura Ottini, BRCA1/BRCA2 rearrangements and CHEK2 common mutations are infrequent in Italian male breast cancer cases, Breast Cancer Res Treat (2008) 110:161–167 DOI 10.1007/s10549-007-9689-2

• Mary Pritzlaff, Pia Summerour, Rachel McFarland, Shuwei Li, Patrick Reineke, Jill S. Dolinsky, David E. Goldgar, Hermela Shimelis, Fergus J. Couch, Elizabeth C. Chao, Holly LaDuca, Male breast cancer in a multi-gene panel testing cohort: insights and unexpected results, Breast Cancer Res Treat (2017) 161:575–586 DOI 10.1007/s10549-016-4085-4

• Florentia Fostira, Emmanouil Saloustros, Paraskevi Apostolou, Andromahi Vagena, Despoina Kalfakakou, Davide Mauri, Dimitrios Tryfonopoulos, Vassileios Georgoulias, Drakoulis Yannoukakos, Georgios Fountzilas, Irene Konstantopoulou1, Germline deleterious mutations in genes other than BRCA2 are infrequent in male breast cancer, Breast Cancer Research and Treatment https://doi.org/10.1007/s10549-018-4661-x

• Vinciane Corman, Iulia Potorac, Florence Manto, Sarah Dassy, Karin Segers, Albert Thiry, Vincent Bours, Adrian F Daly and Albert Beckers, Breast cancer in a male-to-female transsexual patient with a BRCA2 mutation, Endocrine-Related Cancer (2016) 23, 391–397

Referencias

• Rizzolo P, Silvestri V, Bucalo A, Zelli V, Valentini V, Catucci I, Zanna I, Masala G, Bianchi S, Spinelli AM, Tommasi S, Tibiletti MG, Russo A, Varesco L, Coppa A, Calistri D, Cortesi L, Viel A, Bonanni B, Azzollini J, Manoukian S, Montagna M, Radice P, Palli D, Peterlongo P and Ottini L (2018) Contribution of MUTYH Variants to Male Breast Cancer Risk: Results From a Multicenter Study in Italy. Front. Oncol. 8:583. doi: 10.3389/fonc.2018.00583

• Piera Rizzolo et al., Insight into genetic susceptibility to male breast cancer by multigene panel testing: Results from a multicenter study in Italy, Int. J. Cancer: 145, 390–400 (2019) © 2019 UICC

• Alexander Liede, Beth Y. Karlan, and Steven A. Narod, Cancer Risks for Male Carriers of Germline Mutations in BRCA1 or BRCA2: A Review of the Literature, Journal of Clinical Oncology 2004

• Raina M. Ferzoco & Kathryn J. Ruddy, The Epidemiology of Male Breast Cancer, Curr Oncol Rep (2016) 18:1 DOI 10.1007/s11912-015-0487-4

• Maria Adele Marino, Ayca Gucalp, Doris Leithner, Delia Keating, Daly Avendano, Blanca Bernard-Davila, Elizabeth A. Morris, Katja Pinker, Maxine S. Jochelson, Mammographic screening in male patients at high risk for breast cancer: is it worth it?, Breast Cancer Research and Treatment https://doi.org/10.1007/s10549-019-05338-1

• Sean J. Iwamoto , Justine Defreyne, Micol S. Rothman, Judith Van Schuylenbergh, Laurens Van de Bruaene, Joz Motmans and Guy T’Sjoen, Health considerations for transgender women and remaining unknowns: a narrative review, Ther Adv Endocrinol Metab 2019, Vol. 10: 1–27 DOI: 10.1177/2042018819871166

• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Version 3.2019 - January 18, 2019