CLASIFICACIN DE FRMACOS DIURTICOS

I. INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SODIOa.- DIURTICOS TIAZDICOS : Inhibidores del cotransporte Na+Cl+ en la porcin cortical de la rama ascendente gruesa de Henle en el tbulo contorneado distal (TCD). Sitio de accin en la luz tubular. Eficacia moderada.*HidroclorotiazidaClortalidonaIndapamidaBendroflumetiazida (solo asociaciones irracionales)b.- DIURTICOS DE ALTA EFICACIA: Inhiben al cotransportador Na+K+Cl- en la rama ascendente gruesa de Henle (medular y cortical). Sitio de accin en la luz tubular. Elevada eficacia.*FurosemidaBumetanidac.- DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO *Espironolactona*Amilorida (solo en asociacion)Triamtirene (solo en asociacin)II. DIURTICOS OSMTICOS*Manitol (Manitol 15 - 20 %)III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA*AcetazolamidaMetazolamidaIV. DIURTICOS QUE INCREMENTAN EL FLUJO SANGUNEO RENALTeofilinaCafena1. Diurticos De AsaLos diurticos que estudiaremos a continuacin tienen la siguiente caracterstica:Osm urinariaOsm plasmticaCuando los diurticos estn trabajando en pleno y se divide la osmolaridad urinaria entre la osmolaridad plasmtica siempre da uno. Esto significa que tanto la orina como el plasma tienen la misma osmolaridad. Lasfuncionesde la nefrona que hacen cambiar la osmolaridad de la orina son la concentracin y la dilucin; la parte de la nefrona encargada de estas funciones es el Asa de Henle. De aqu se puede inferir que laestructurasobre la cual se est trabajando es sta.Clasificacin y prototipoLa Furosemida es ladrogaprototipo de estegrupo(no quiere decir que sea la nica ni la mejor). Ella y Bumetamida son derivados de la Sulfonamida. Los diurticos de Asa son deaccinrelativamente corta, por lo que se necesitaran numerosas dosis para mantener la accin; la diuresis ocurre durante cuatro horas despus de una dosis, siendo sta violenta.Mecanismo de accinInhiben eltransportede sodio, potasio y cloro, y reducen la diferencia de potencial positiva en laluztubular del Asa de Henle (ah es donde bloquean esemovimientode iones).Para comprender el mecanismo de accin de este tipo de diurticos es necesario recordar las caractersticas del Asa de Henle: Rama delgada del Asa de Henle: no participa en la resorcin activa de sal, pero contribuye a la resorcin deagua(es permeable al agua).El aguaes extrada de la rama descendente delgada del asa de Henle por fuerzas osmticas generadas en el intersticio medular hipertnico. Como sucede en el tbulo proximal, los solutos no permeantes como manitol oglucosapresentes en la luz se opondrn a la extraccin de agua y aumentarn la entrega de sta a sitios ms distales. As, la rama delgada es un sitio adicional de accin para los diurticos osmticos. Rama ascendente gruesa del Asa de Henle: reabsorbe de forma activa NaCl de la luz (alrededor del 35% del Na+ filtrado) pero a diferencia del tbulo proximal y la rama delgada, es un extremo impermeable al agua. Por tanto, la resorcin de sal en la rama ascendente gruesa diluye el lquido tubular, lo cual es la causa de su designacin como "segmento diliyente". Las porciones medulares de esta rama contribuyen a la hipertonicidad medular y, por ello, tambin desempean un papel importante en la concentracin de la orina. La rama ascendente gruesa del Asa de Henle posee en su membrana luminal unsistemade transporte de NaCl, que es un cotransportador de Na+/K+/2Cl-. Este es bloqueado selectivamente por diurticos conocidos como diurticos de Asa.El transportador de Na+/K+/2Cl- es en s elctricamente neutro (se cotransportan dos cationes y dos aniones), la accin del transportador conduce a la acumulacin de un exceso de K+ dentro de laclula, ya que la Na+/K+ ATPAsa tambin est bombeando K+ al interior dela cluladesde el intersticio (lado basolateral). Esto da por resultado la disfuncin retrgrada de K+ al interior de la luz tubular, que causa eldesarrollode un potencial elctrico positivo en la luz. Este potencial elctrico proporciona lafuerzaimpulsora para la resorcin de los cationes divalentes -Mg2+ y Ca2+- a travs de la va paracelular (entreclulas). Por tanto, la inhibicin del transporte de sal en la rama ascendente gruesa, por diurticos de asa, ocasiona un incremento en la excrecin urinaria de estos cationes divalentes Mg2+ y Ca2+ adems de NaCl.Lafuncindel Asa de Henle es concentrar el intersticio de 300 miliosmoles, por arriba del Asa a 1200 miliosmoles, por abajo del Asa. Al transportar electrolitos al interior de la mdula, lo que hace el Asa de Henle es concentrar el intersticio, por lo que al bloquear el movimiento de iones en el Asa esto no sucede. Conforme se van reabsorbiendo electrolitos y agua, el intersticio se va concentrando hasta llegar a una concentracin mxima de 1200 miliosmoles. Esto lo hace con el objeto de que, dependiendo de la permeabilidad que tenga el tubo colector, se reabsorba o no se reabsorba agua; se reabsorbe agua porque la orina va bien diluida. Si hay permeabilidad al agua las osmolaridades se van equilibrando; si no hay permeabilidad al agua aunque la osmolaridad intersticial sea alta (1200 mOsm) el agua sale como entra en el tbulo distal.Si se bloquea la reabsorcin de Na+ o de otros electrolitos en el Asa de Henle, lo que se logra es cambiar la concentracin del intersticio, mediante uncambiode la funcionabilidad (uobjetivo) del Asa, ya que no se reabsorben los electrolitos excretndose estos en la orina. Si se reabsorbieran, concentraran este intersticio, y al concentrarlo se le absorbe agua a la orina y se concentra a la vez la orina; si el Asa no fuera permeable al agua, la deja ir y se excreta la orina diluida.Los Diurticos de Asa bloquean la reabsorcin de electrolitos para que no se concentre la mdula, y si la mdula tiene una osmolaridad igual a la del plasma, la orina sale con una osmolaridad igual a la del plasma. Las funciones de la mdula que se ha bloqueado son la concentracin-dilucin. La mdula tiene esta funcin para mantener la osmolaridad; el encargado de mantener la osmolaridad en 300 miliosmoles es el Asa de Henle en paralelo con distal y colector, juntos como un sistema. Estasdrogasbloquean ese sistema produciendo una diuresis maravillosa trayendo como consecuencia que la osmolaridad del plasma cambie. Los diurticos de este tipo son extremadamente peligrosos, hay que tener mucho cuidado con su uso.

EfectosEl Asa de Henle es responsable de la reabsorcin de una gran cantidad desodio(no tan grande como la del tbulo distal, sino tal vez de un 20 a 30 %), por lo tanto una dosis de un diurtico de Asa produce una masiva diuresis de cloruro de sodio (NaCl). Inhiben selectivamente la resorcin de NaCl en la rama ascendente gruesa del Asa. La habilidad para concentrar de la nefrona se ve reducida porque el Asa de Henle es el sitio de concentracin significativa de la orina (el Asa es la encarga de mantener la osmolaridad del plasma en 300 mOsm). La prdida del potencial positivo en el interior reduce la reabsorcin de cationes divalentes tambin (Mg2+ y Ca2+), y la excrecin de calcio y magnesio est significativamente aumentada. En trastornos que producen hipercalcemia, la excrecin de calcio puede aumentarse considerablemente combinando agentes de asa con infusiones salinas. Hayhormonasque afectan el Calcio como la hormona paratiroidea, calcitonina, vitamina D, etc.Los derivados del cido fenoxiactico (Ejemplo: cido etacrnico, que antes era pareja de la Furosemida pero ya no se usa) son efectivas drogas uricosricas. Estos dos, el cido etacrnico y la furosemida son los frmacos prototipo de este grupo. Son uricosricas porque se han utilizado para aliviar la artritis gotosa (adems de colquicina y alopurinol). No se recomienda el uso crnico por sus efectos secundarios: algunas personas utilizan estos frmacos para tratar lahipertensinarterial, pero esto no es adecuado porque el tratamiento es de por vida y lo que se hace con esto es acortar la vida del paciente.Farmacocintica: los agentes de Asa se absorben con rapidez. Se eliminan por secrecin renal, as como por filtracin glomerular. La duracin del efecto de la Furosemida suele ser de 2 a 3 horas. La vida media depende del funcionamiento renal.Uso clnico La aplicacin ms frecuente de los diurticos de Asa es en el tratamiento de los Estados Edematosos, por ejemplo la insuficiencia cardiaca congestiva y ascitis; se pueden usar en estos casos, pero es tan severo el cambio que producen que se puede complicar el cuadro. Son de particularvaloren el Edema Agudo del Pulmn, en la que una accin vasodilatadora sobreagregada (producida por los diurticos) puede ser deutilidadcomo papel aditivo. Cuando un paciente llega de emergencia con Edema Agudo de Pulmn se le aplica rpidamente una ampolla de Furosemida endovenosa; porque nos encontramos en un caso de emergencia, necesitamos sacar agua a granvelocidad, agua deledema pulmonar. Una vez que se ha sacado del Edema Agudo del Pulmn no hay que olvidarse suspender la Furosemida y cambiarlo a otro diurtico ms suave. Son algunas veces usados en hipertensin arterial, si la respuesta a las tiazidas es inadecuada (por ejemplo a pacientes diabticos), pero su corta duracin de accin es desventajosa. Una aplicacin ms rara, pero no menos importante, es en el tratamiento de hipercalcemia severa (ejemplo: las inducidas por carcinomas). La hipercalcemia puede ser una urgencia mdica. Como el Asa de Henle es un sitio importante en la resorcin del calcio, los diurticos del asa pueden ser muy especficos para promover la diuresis del calcio. Los diurticos de Asa no suelen causar hipocalcemia, sin embargo la excrecin de Ca2+ puede aumentarse considerablemente combinando agentes de Asa con infusiones salinas.Las situaciones en las que peligra la vida pueden ser manejadas con grandes dosis de Furosemida unida a suplemento parenteral de electrolitos. Hiperpotasemia. Pueden aumentar en modo significativo la excrecin urinaria de K+. Insuficiencia renal aguda. Los diurticos de Asa pueden incrementar el gasto urinario y la excrecin de K+ en lainsuficiencia renalaguda. Pueden convertir la insuficiencia renal oligrica en insuficiencia no oligrica, lo cual facilita el tratamiento del paciente. Sobredosis de aniones. Bromuro, fluoruro y yoduro se resorben todos en la rama ascendente gruesa, por lo tanto los diurticos de Asa son tiles para tratar la ingestin txica de esos iones.Estos diurticos no deben utilizarse crnicamente (durante largotiempo); la vida media de ellos es corta pero laeficaciaes enorme. Hay que estar controlando concentraciones sricas de electrolitos como: K+, Na+, Cl-.Toxicidad Los diurticos de Asa inducen alcalosis metablicas hipocalnicas (baja de potasio): Debido a que grandes cantidades de sodio se presentan a los tbulos colectores, desgaste de potasio es excretado por el rion, en un esfuerzo por conservar sodio (para ver si logra reabsorber Na+); pero an en pleno esfuerzo, el tbulo contorneado distal no puede reabsorber lo que le est entrando de la luz del Asa de Henle, entonces se pierde en la orina. Puede ser severo. Debido a su enorme eficacia, los diurticos de Asa pueden ser causa de hipovolemia y complicaciones cardiovasculares. La ototoxicidad es un efecto txico importante de los agentes de Asa. Pueden causar prdida de la audicin relacionada con la dosis, la cual suele ser reversible. Una de las razones por las que se saco delmercadoal cido etacrnico fue porque dejaba sordas a las personas que tomaban esta droga: stas cambian la composicin electroltica delodointerno, causando as la prdida de la audicin. Alcalosis metablica hipopotasmica. Los diurticos de asa aumentan la entrega de sal y agua al conducto colector y, por tanto, la secresin renal de K+ y H+ causando alcalosis metablica hipopotasmica. Esta toxicidad depende de la magnitud del efecto diurtico y puede revertirse mediante reposicin de K+ y correccin de la hipovolemia Hiperuricemia. Hipomagnesemia.El uso excesivo de cualquier diurtico es peligroso en (1) cirrosis heptica, (2) insuficiencia renal marginal o (3)insuficiencia cardacacongestiva.Estos frmacos sern utilizados por personas que trabajen en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) o los que estn ayudando a una ciruga vascular. Si quieren utilizar un diurtico de stos, y quieren lograr eficacia con ellos, la vida media de ellos es corta y hay que estalos repitiendo; a pesar de esto la eficacia es enorme, por lo que se debe controlar iones potasio, sodio y cloro ensangre.2. Diurticos ahorradores de potasioClasificacin y prototipoLa Espironolactona es un antagonista farmacolgico de Aldosterona en el tubulo colector. La Espironolactona tiene un lento comienzo y finalizacin de la accin (24 a 72 horas), por eso slo se va a dar una dosis al da; no hay que subir la dosis porque su cintica no lo permite, es muy peligrosa.El Triamtereno y la Amilorida actan por un mecanismo diferente en la misma porcin de la nefrona.Las drogasson activas cuando se dan por va oral. El Triamtereno y la Amilorida tienen una duracin de accin de 224 horas.Mecanismo de accinPara comprender el mecanismo de accin recordemos que la Aldosterona promueve la resorcin de Na+ y con esto aumenta la secrecin de potasio; cuando est inhibida se acumula el potasio en el organismo y se aumenta la excrecin de sodio.Los miembros de este grupo antagonizan los efectos de la Aldosterona en el tubulo colector cortical y en la porcin terminal del tubulo distal.La inhibicin puede ocurrir por (1) antagonismo farmacolgico directo de receptores mineralocorticoides (Espironolactona) o por (2) inhibicin del transporte de sodio a travs de los conductos inicos en la membrana luminal (Triamtereno y Amilorida): La espironolactona provoca un aumento en la depuracin de sodio y una disminucin en la excrecin de potasio, al inhibir la aldosterona. El triantereno y la amilorida son inhibidores del flujo de sodio.Los diurticos ahorradores de potasio reducen la absorcin de sodio y aumentan la reabsorcin de potasio en los tbulos y conductos colectores. La absorcin de Na+ y excrecin de K+ en este sitio es regulada por la Aldosterona. Esto lo logra incrementando la accin de la Na+/K+ ATPAsa y de los conductos de sodio y potasio.La absorcin de sodio en el tbulo colector genera un potencial elctrico negativo en la luz, que incrementa la secrecin de K+. Los antagonistas de la Aldosterona interfieren esteproceso.Como se dijo anteriormente, la Espironolactona es un inhibidor directo de Aldosterona en el receptor del esteroide. Provoca un aumento en la depuracin de sodio y una disminucin en la excrecin de potasio. El Triamtereno y la Amilorida son inhibidores del flujo de potasio, ellos no bloquean el receptor de Aldosterona sino que interfieren directamente en la entrada de sodio a travs de los conductos inicos selectivos para sodio en la membrana apical del tbulo colector y, como la secrecin de potasio est acoplada a la entrada de sodio en este segmento, stas sustancias tambin son diurticos ahorradores de potasio eficaces.EfectosEstas drogas disminuyen la excrecin de potasio ehidrgeno, y pueden ser causa de acidosis metablica hiperclormicas. Estas drogas tienen una indicacin muy precisa y muy escasa, casi no se utilizan.Farmacocintica: Ocurre desactivacin sustancial de espironolactona en el hgado. El triamtereno es una va principal de eliminacin de la forma activa y los metabolitos. La amilorida se excreta sin cambios en la orina. Como el triamtereno se metaboliza en forma extensa, tiene una vida media ms corta y debe administrarse con ms frecuencia que la amilorida.Uso clnicoEn el hiperaldosterismo es una importante indicacin de Espironolactona, por ejemplo: la cirrosis heptica, que es una patologa del hgado en la que los lbulos se convierten en tejido fibroso (porque el hgado no cura por regeneracin sino por fibrosis). Se altera la funcin de este rgano y la funcin de muchos metabolitos, y confunden elmetabolismodel sistema. Hay edema generalizado, se produce ascitis (acumulacin abdominal de lquidos) y, por esa acumulacin de lquidos, engaan al sistema, y el rin cree que es necesario recuperar lquidos porque la volemia est disminuida, porque el lquido se ha salido del espacio intersticial y est acumulado en el abdomen pero no est circulando. Por esto el sistema cree que est en hipovolemia y va a tratar de reabsorber sodio y empieza a liberar grandes cantidades de Aldosterona (se produce un hiperaldosterismo secundario a la cirrosis). En este caso es que se usa este tipo de diurticos.El desgaste de potasio causado por la terapia crnica con los diurticos de Asa o las Tiazidas, al no ser controladas con suplementos orales de potasio, pueden responder a estas drogas: Cuando un paciente entra en hipopotasemia por el diurtico que le estamos dando lo que hay que hacer es dar suplementos orales de potasio y no es necesario dar retenedor de potasio.El uso ms comn es en la forma deproductosque convivan la Tiazida con un diurtico ahorrador de potasio. Segn el doctor, nunca hay que usarmezclasde drogas, excepto que sean mezclas absolutamente probadas (como trimetroprin y sulfametoxasol), pero nunca hay que hacer mezclas de diurticos. Al entrar en hipopotasemia, no se debe bloquear la secrecin de potasio, ste se administra va oral.Cuando se estn tratando hipertensin arterial nunca abandonen la idea del uso de diurticos, porque un efecto colateral de todos los antihipertensivos, que no son diurticos, es que aumentan el tercer espacio, retienen agua y, por esta retencin de agua, pueden perder eficacia, a tal grado que puede llegar a ser completamente ineficaces. Cuando estn tratando estos casos no digan que el frmaco ha perdido eficacia, deben dar diurticos, porque es probable que el largo uso de la droga haya aumentado el tercer espacio y ello haya abolido la actividad del frmaco. Despus de 20 30 das de estar usando diurticos, el antihipertensivo empieza a ser eficaz de nuevo y lapresindel paciente vuelve a estar normal otra vez; al suceder esto, ya no den diurticos.Toxicidad El efecto txico ms importante es la hipercalcemia. (no est en ellibro, tal vez es potasio) Estas drogas nunca deben darse con suplementos de potasio. La Espironolactona puede causar anormalidades endocrinas, como ginecomastia y efecto antiandrognico. Hiperpotasemia. A diferencia de otros diurticos, estos frmacos pueden producir hiporpotasemia leve, moderada y puede poner en peligro la vida. Elriesgode sta complicacin aumenta en gran medida en presencia deenfermedadesrenales o de otros frmacos que reducen la actividad de la renina (bloqueadores b y AINE) o de la angiotensina II. Como la mayora de los dems diurticos causan prdida de K+, la hiperpotasemia es ms frecuente cuando se usan antagonistas de la aldosterona como diurtico, en particular en paciente son insuficiencia renal. Acidosis metablica hiperclormica. Al inhibir la secresin de H+ en forma paralela con la secresin de K+, los diurticos ahorradores de potasio pueden causar acidosis. Clculos renales. El triamtereno es poco soluble y puede precipitar en la orina, formando clculos renales.