FARMACOLOGÍADIURÉTICOS y ANTIDIURÉTICOS

Dr. Marco Romero ParedesDocente de Farmacología

USMP

OBJETIVOS

Relacionar los usos terapéuticos y contraindicaciones de los diuréticos con su mecanismo de acción y acciones farmacológicas y mencionar sus preparados y vías de administración.

FISIOLOGÍA

DIURÉTICOS

FARMACOS DIURÉTICOSMecanismos tubulares

de transporte

Asa de Henle

Túbulo proximal

Túbulo contorneado distal y tubo colector

Mecanismos tubulares de transporte Túbulo proximal Unos dos tercios del líquido filtrado en el glomérulo se reabsorben en el TP de

forma isosmótica; esto se debe a la gran capacidad de reabsorción de cloruro sódico y bicarbonato sódico y a la gran permeabilidad de este epitelio para el agua.

Asa de Henle Actúa como un sistema multiplicador contracorriente y LOS VASA RECTA que la

acompañan se comportan como un sistema de intercambio contracorriente. Determina la producción de un ambiente hipertónico homogéneamente

creciente en el espacio intersticial, a medida que se avanza desde la corteza hacia la médula renal.

Túbulo contorneado distal y tubo colector • En el TCD y TC, la reabsorción de sodio alcanza el 5-10 % del sodio filtrado. • La porción final del TCD presenta un epitelio que, poco a poco, se va

transformando en el tubo colector, el cual se caracteriza por su capacidad de ser modificado por la hormona antidiurética (ADH)

Diuréticos osmóticosmodifican el contenidodel filtrado

LUGARES DE ACCIÓN DE LOSFÁRMACOSTCP: túbulo contorneado proximalRAG: rama ascendente gruesaTD: túbulo distalTC: túbulo colector

Clasificación de los Diuréticos por su potencia

DIURÉTICOS DE MÁXIMA

EFICACIA

Diuréticos del ASA (rama ascendente gruesa del AH

. Furosemida. Bumetanida

. Ac. Etacrínico

DIURÉTICOS DE MEDIANA

EFICACIA

Diuréticos tiazídicos (1er segmento del TCD)

Tiazidas

DIURÉTICOS DE LIGERA EFICACIA

- Ahorradores de K (al final del TCD)- Inhibidores de la AC (TCP)- Diuréticos Osmóticos

- Espironolactona

- Acetazolamida - Manitol

Clasificación

Diuréticos de asa

Son diuréticos que producen una diuresis copiosa

En general, de corta duración. Su sitio crítico de acción es el

segmento diluyente medular y cortical, y concretamente el epitelio de la porción o segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle

MECANISMO DE ACCIÓN

Se fijan a la proteína cotransportadora Na+-K+-2Cl, situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle y la inhiben; impidiendo este importante transporte de iones.

Los diuréticos del asa inhiben también la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente, con lo que incrementan su eliminación.

FARMACODINAMIA

FARMACOCINÉTICA

Se absorben bien por vía oral: BD de la furosemida : 50 % y la de la bumetanida, del 90-

95 %. Latencia (V.O.) a los 10-30 min y alcanzan el efecto

máximo a los 20-40 min con una duración de 4-6 horas . Por vía IV, latencia en 2-5 min. Se unen intensamente a las proteínas plasmáticas (> 95

%), por lo que son filtrados en el glomérulo en escasa cantidad.

La eliminación de los diuréticos del asa es variable. Todos ellos son excretados parcialmente por orina en forma activa.

FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICA

REACCIONES ADVERSAS

La mayoría de las R.A. derivan de la propia acción diurética.

Su incidencia y gravedad dependen de la intensidad del tratamiento y de la propia enfermedad base del paciente.

Destacan la hipopotasemia y la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia y la retracción del volumen extracelular.

Las tiazidas y fármacos afinesActúan desde la superficie luminal de la célula epitelial en

la porción inicial del túbulo contorneado distal.Allí inhiben el cotransportador Na+-Cl– interfiriendo de esta

manera en la corriente iónica de Na+ y de Cl–. Tienen cierta capacidad de inhibir la anhidrasa carbónica,

es posible que actúen adicionalmente en el túbulo proximal.

Como no incrementan el flujo renal, el aumento de presión intratubular secundario a la inhibición de reabsorción de agua hace caer la presión de filtración en el glomérulo, lo que en ocasiones lleva a aumentar la urea en sangre.

Características farmacocinéticas

Se absorben bien por vía oral.BD : el 60 y el 95 %. La unión a proteínas es variable: en general se unen

en el 85-95 %, la hidroclorotiazida lo hace en el 40 % y, en cambio, se

acumula en los hematíes donde alcanza una concentración 3,5 veces mayor que la del plasma.

Excreción: por transporte activo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal.

Reacciones adversas

La mayoría de ellas derivan de su acción renal: hiponatremia, hipocloremia e hipopotasemia.

Las más frecuentes y peligrosas son la hipopotasemia y la alcalosis metabólica.

Diuréticos ahorradores de kInhiben la reabsorción de Na+ por el TCD y

la porción inicial del tubo colector.Reducen su intercambio con el K+ y, de

este modo, disminuyen la eliminación de K+.

Existen dos clases de ahorradores de potasio: los inhibidores de la aldosterona ylos inhibidores directos del transporte de

Na+.

INHIBIDORES DIRECTOS DEL TRANSPORTE DE NA+:

Ambos productos actúan en el TCD y comienzo del colector desde la superficie luminal, si bien se conoce mejor el mecanismo molecular de la AMILORIDA que el del TRIAMTERENO.

Inhiben la reabsorción de Na+ en grado muy moderado (no más del 2 % de la carga filtrada), y reducen la secreción del K+.

En consecuencia, provocan una moderada saluresis, reducen la eliminación de K+ y elevan el pH urinario.

INHIBIDORES DIRECTOS DEL TRANSPORTE DE NA+:

La BD del triamtereno es superior a la de la amilorida, alcanzándose antes también el efecto máximo (alrededor de 2 horas en lugar de 6 horas).

El triamtereno se une a proteínas en el 50-55 % y se metaboliza con rapidez en el hígado,

La hiperpotasemia es la reacción adversa más importante,

Contraindicados en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retención de K+.

INHIBIDORES DE LA ALDOSTERONA:

ESPIRONOLACTONA :Estructura esteroide similar a la de la aldosterona.Inhibe de manera competitiva,

estereoespecífica y reversible la acción de la aldosterona sobre el receptor específico (citoplasma de las células epiteliales del túbulo distal).

Impide que la aldosterona promueva la síntesis de proteínas necesarias para facilitar la reabsorción de sodio.

Por vía oral: BD del 90 % con un tmáx de 3 horas. Se fija a proteínas en el 90 %.

INHIBIDORES DE LA ALDOSTERONA:Reacciones adversas:

La más frecuente es la hiperpotasemia puede tener consecuencias más graves y difíciles de tratar.

Más de 6 mEq/l pueden originar alteraciones neuromusculares

(parálisis, disartria y debilidad), respiratorias (paro respiratorio), circulatorias (hipotensión, arritmias y paro cardíaco), gastrointestinales (íleo, náuseas y vómitos, y dolor

abdominal) y renales (oliguria y síndrome urémico).

DIURÉTICOS OSMÓTICOS

Son sustancias de bajo peso molecular.Osmóticamente activas y

farmacológicamente inertes, que son filtradas en el glomérulo y no reabsorbidos (o sólo en forma parcial) en el resto de la nefrona.

Las principales son: manitol, urea, glucosa.

El Manitol

• Se administra por vía intravenosa. • Por su actividad osmótica, retiene agua

dentro del túbulo proximal, no permitiéndole que acompañe al Na+ en su reabsorción. • Esto contribuye a que la concentración de

Na+ vaya cayendo a lo largo del recorrido.

El ManitolEn el asa de Henle, aumenta el flujo sanguíneo de la

región medular, y ello contribuye a reducir la hipertonía medular necesaria para que el agua difunda en la rama fina descendente del asa, con lo cual disminuye también ahí la reabsorción de agua.

La existencia del manitol en el tubo colector, junto con la carencia de hipertonía medular, impide que el agua se reabsorba aun si existe ADH.

El Manitol

Debe vigilarse cuidadosamente la osmolaridad del plasma y de la orina, así como la concentración de Na+ en plasma y orina, para evitar situaciones de hipernatremia o hiponatremia y cambios excesivos del espacio extracelular.

En ocasiones producen cefalea, náuseas y vómitos.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica

Los más conocidos son la acetazolamida y la diclorfenamida.

Inhiben ambas formas de la enzima, tanto la que se encuentra en la membrana del borde luminal como la citoplásmica,

Suprime casi por completo la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo proximal.

De este modo, aumenta la eliminación de bicarbonato y consiguientemente la de Na+ y Cl– que llegarán en gran proporción al asa de Henle.

Reacciones adversas

Pueden ocasionar:acidosis metabólica hiperclorémica, fosfaturia e hipercalciuria con producción de cálculos

renales, hipopotasemia intensa y reacciones de hipersensibilidad.

APLICACIONESTERAPÉUTICAS

DE LOS DIURÉTICOS

ANTIDIURÉTICOS

Vasopresina

• Actúa sobre la nefrona y en conductos colectores y tejidos extrarrenales

• Promueve la reabsorción de sodio

Es un neurotransmisor, en el SNC influye en la secreción de ACTH, en la regulación del sistema cardiovascular, de la temperatura y otras funciones viscerales

También favorece la liberación de factores de coagulación por el endotelio vascular y aumenta la agregación plaquetaria, por tanto, puede participar en la hemostasia.

Receptores V1: V1a y V1b

-V1a: vasculares/hepáticos-V1b: hipofisiarios

Receptores V2 (renales)

Receptores de vasopresina

InteraccionesEstimulantes:Vincristina, nicotina, adrenalina y

altas dosis de morfina, LitioInhibidores: etanol, dosis bajas de morfina,

glucocorticoides, alopurinol,

Utilidad de la vasopresina

Aplicaciones terapéuticas mediadas por receptor V2:

• Diabetes insípida central: Control de poliuria y la polidipsia–Vía intranasal de elección, efecto por 6 a 20 hr,

aplicada 2 veces al día• Enuresis nocturna primaria, cefalea post

punción lumbar (por retener agua)

CONCLUSIONES • La eficacia terapéutica de los diuréticos viene

determinada por el balance entre sus acciones farmacológicas y sus efectos secundarios.

• Para optimizar las primeras es preciso individualizar cada paciente y cada diurético.

• Para minimizar las segundas es preciso conocer adecuadamente la farmacocinética y la farmacodinamia de estos compuestos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Flores J. Farmacología Humana.2004, Masson.

2. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006.

3. Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006

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