Nuevos fármacos y fármacos biotecnológicos. ESTUDIOS CLÍNICOS
Clasificacion de estudios clínicos
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Revista Volumen 20 No. 1 Enero – Marzo 2016. Medicina Interna
ISSN 2311-9659
CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS Y ANALISIS DE LA
LITERATURA MÉDICA PUBLICADA
Orellana B.* Moreira J.P.Médico Internista Endocrinología
Hospital Roosevelt
RESUMENLa aproximación del médico práctico a la literatura científica no es sencilla. Nohemos tenido una formación sistemática en tal sentido, y la disponibilidad de laliteratura, que en una época pasada era muy dificultosa, ha evolucionado a unaabundancia de publicaciones muy difícil de abarcar, llegando en muchas ocasionesa saturarnos de información, la cual no siempre nos resulta útil en su totalidad. Estetrabajo está orientado a compartir una forma de leer los trabajos científicos paraextraer información que pueda ser útil en la práctica clínica, a través de una seriede preguntas que debemos de formularnos al tener de frente una publicacióncientífica, logrando analizar de forma secuencial la validez interna del estudio,
evaluar los resultados, y determinar la aplicabilidad del mismo a la práctica clínicadiaria.
INTRODUCCIÓN
Enfrentado a la inmensa cantidad deinformación publicada en la literaturamédica respecto a preguntas clínicasespecíficas, con resultados muchasveces contradictorios, es necesariodisponer de herramientas quepermitan analizar en forma crítica esa
información. Dichas herramientashabitualmente consisten en una seriede criterios que intentan responderpreguntas específicas de acuerdo altipo de estudio que se está analizando.
A su vez, el tipo de estudio estárelacionado con la pregunta quegeneró el inicio del proceso debúsqueda de información.
La presente revisión tiene comoobjetivo la identificación y la
interpretación de los principalesestudios clínicos en investigación. Laguía clasifica los diferentes estudiosde investigación y desarrolla conmayor detalle los principales, como elensayo clínico, los estudios decohortes, los estudios de casos ycontroles y los metaanálisis,
elaborando cuadros comparativos conel propósito de que no solo la lectura,sino el entendimiento de los mismossea más sencillo y organizado.
De la misma forma, se plantea unasecuencia de pasos útiles a seguir enel momento que nos enfrentemos aliteratura médica, de una manera
secuencial y ejemplificada, para dealguna forma no solo distinguir si lalectura del mismo valga la pena, sinoaprovechar de mejor manera lainformación que nos proporciona, yque los resultados se traduzcan enmejores decisiones a la hora de tratara nuestros pacientes.
La Investigación Biomédica:
La investigación biomédica puede
subclasificarse en investigaciónbásica/preclínica e investigaciónclínica. La investigación biomédicapreclínica es importante paraaumentar el conocimiento de losmecanismos biológicos básicos. Losestudios comúnmente se realizan eninstituciones o departamentos
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preclínicos en campos tales comoanatomía, bioquímica, biología celular,inmunología, microbiología, biologíamolecular, neurociencia, farmacologíay fisiología. La investigaciónpreclínica puede contribuir aldescubrimiento de nuevos
tratamientos médicos y lainvestigación clínica abarca desde losestudios de investigación o delaboratorio clínico hasta las pruebasde nuevos procedimientos clínicos,nuevas herramientas de diagnóstico
clínico y nuevos productos en sereshumanos.
La clasificación de los estudiosclínicos se basa habitualmente en laasignación del factor de estudio y ensu finalidad. No obstante, en el cuadroque se presenta a continuación sepresentan los criterios de clasificaciónde una forma más sencilla, hastacierto punto arbitrario y otros criteriosque pueden tomarse en cuenta.
Criterios deClasificación
Categorías
Asignación del factorde estudio
Experimental (manipulan lacausa)
Observacional (no manipulala causa)
Finalidad Analítica (evalúan causalidad) Descriptiva (no evalúan
causalidad)
Direccionalidad Longitudinal (mediciones endistintos momentos del tiempo)
Transversal (mediciones enmismo momento en eltiempo)
Existencia del grupocontrol
Controlado No controlado
Dirección temporal Prospectivo (datos recogidosmientras se producen)
Retrospectivo (datosrecogidos después deproducirse)
Tipo de asignación del
factor del estudio
Aleatorizada (interviene el azar) No aleatorizada
Tipo de datos Primarios Secundarios (o de registro)
Unidad en estudio Sujetos PoblacionesSujetos del grupocontrol
Paralelo (los controles sonsujetos)
Cruzado (el mismo sujetoes control)
Temporalidad delgrupo control
Concurrente Histórico
TIPOS DE ESTUDIOS
Los estudios descriptivos sugierenhipótesis pero no permiten encontrarasociaciones causales. Se consideranadecuados para describir la frecuenciay las características más importantesde un problema de salud en unapoblación, y para proporcionar datos
en los que basar la hipótesis. Paraevaluar una relación causa/efecto serequiere de estudios analíticos
observacionales o experimentales.Los estudios clínicos no seacostumbran realizar a partir de todala población. La mayoría de las vecesno sería abordable. Por eso se definenunos criterios de la población enestudio, se selecciona una muestra y
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a partir de su estudio se extrapolanposteriormente los resultados a lapoblación diana. Un buen proceso demuestreo, junto con unos adecuadoscriterios de selección, permitirá a losestudios observacionales que la
muestra en estudio searepresentativa. En el caso de losestudios experimentales, se utilizará laasignación aleatorizada a las distintasestrategias en estudio, lo cualpermitirá una distribución equitativa delos distintos factores que puedaninfluir en los resultados. (1)
Tipos de estudios clínicos más
habituales Descriptivos En poblaciones
Estudios ecológicos En individuos
A propósito de un caso Series de casos
Transversales/prevalencia
Analíticos
Observacionales Estudios de casos y controles
Estudios de cohortes(retrospectivos y prospectivos)
Intervención
Ensayo clínico
Ensayo de campo
Ensayo comunitario
Se diferencian 2 tipos principales deerrores en la investigación clínica. Elprimero, denominado error aleatorio odebido exclusivamente a lasfluctuaciones del azar, se puedecorregir con relativa facilidad, porejemplo aumentando el tamaño de la
muestra para aumentar la precisión dela medida. El segundo, másproblemático y difícil de corregir, sedenomina error sistemático o sesgo, yse debe a la desviación sistemática delos valores verdaderos que deseamos
estimar. De acuerdo con estos 2 tiposde error quedan definidas la validez oexactitud, o grado en que realmentemedimos lo que queremos medir, y laprecisión o grado de ausencia del erroraleatorio.
Los factores de confusión son un casoespecial de sesgos en los que unfactor de confusión, que no es causa
ni consecuencia del factor en estudio,se relaciona con éste y también con elresultado del estudio. Como medidaspara luchar contra el sesgo, en la fasede diseño disponemos de laasignación aleatorizada a laintervención, la restricción (limitar lascaracterísticas de inclusión) oapareamiento, (inclusión de controlesde características similares). La
solución en la fase de análisis es máscompleja y requiere de técnicasestadísticas de ajuste o estratificación.Los sesgos afectan a la validezinterna; el grado en que los resultadosestán libres de error. La validezexterna se refiere al grado en que losresultados obtenidos en la muestrason aplicables a la población global.(1,2)
ENSAYO CLÍNICO
Se trata de un estudio experimental,prospectivo, controlado, en el que seasigna de manera aleatorizada laestrategia de intervención. El ensayo
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clínico se considera el estándar de oropara evaluar la eficacia de unaintervención determinada.
Las características básicas paracontrolar los posibles sesgos en elensayo clínico prototipo son la
asignación aleatorizada, elenmascaramiento, la presencia delgrupo control y el control de laspérdidas y los abandonos.(3)
La asignación aleatorizada seconsidera el principal pilar. Comoconsecuencia, dado que en promediolos grupos se pueden consideraridénticos, aparte de la intervención,
cualquier diferencia en los resultadoses, en teoría, debida a ésta.
En la técnica del enmascaramiento asimple ciego es el paciente el únicoque no conoce la asignación. En la deldoble ciego, además tampoco laconoce el investigador. Actualmente,cuando se utiliza la denominacióndoble ciego, se suele incluir en el
grupo que desconoce la asignación acualquier persona que esté en relacióncon el desarrollo y la evaluación delestudio.
La presencia del grupo control sefundamenta en la necesidad desustraer de la observación del efectode la intervención test posiblesinterferencias que puedan sesgar losresultados. Los factores más
conocidos son: 1) la regresión a lamedia o tendencia hacia valorespromedio tras presentar valoresextremos; 2) el efecto Hawthorne o latendencia a un comportamientodistinto del habitual durante eltranscurso de un estudio (p. ej., mejorrespuesta al control de la presiónarterial); 3) el efecto placebo por el quese observan respuestas ante la
instauración de un teórico tratamiento(sustancia inactiva en realidad), y 4) laevolución natural de la enfermedad enestudio.
Aunque las pérdidas y los abandonosson difícilmente evitables, se aconsejaadecuar el diseño para minimizarlos,preverlos para el cálculo adecuado deltamaño de la muestra, describirlos de
manera desglosada y, finalmente,realizar un buen análisis evaluando elposible impacto de las pérdidas en losresultados.
Características del ensayo clínco frente a otros diseñosVentajas Limitaciones
Mayor control del factor de estudioLa asignación aleatorizada a los gruposminimiza sesgos y diferencias basales entregruposPosee la mayor evidencia de una relacióncausa-efecto
Restricciones éticasMuestras muy seleccionadas (validez externa cuestionada) Lasintervenciones pueden diferir de la práctica habitual. Evalúa la relaciónentre una única intervención y su efecto Costo elevado.
Los estudios deben diseñarse pararesponder a una preguntaclínicamente relevante o variableprincipal. La predeterminación deltamaño de la muestra debe fijarse en
ésta, y su resultado al final del estudioserá el que permitirá concluir o no laeficacia. El resto de las variables seconsiderarán como secundarias ytienen únicamente un papel de
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soporte de la principal. Esta estrategiapermite conservar el nivel de falsospositivos. Otras estrategias sonposibles, pero se requieren ajustesestadísticos especificados. En losensayos convencionales se
predetermina el tamaño de la muestray se analizan los datos después delreclutamiento total del estudio. Haydiseños secuenciales con análisisintermedios que permiten el análisisgradual de los datos. Se distinguenhabitualmente 3 poblaciones deanálisis en el ensayo clínico. Lapoblación de seguridad incluye atodos los sujetos expuestos a la
intervención. La población deintención de tratar —ITT— intentaminimizar sesgos de selección de lapoblación, maximiza la similitud con lapráctica general y tiende a nosobreestimar la eficacia; idealmenteincluye a todos los sujetosaleatorizados o permite muy pocasexclusiones, como no tomar la
medicación en estudio, losdiagnósticos de entrada incorrectos ola falta de datos postaleatorización. Lapoblación por protocolo —PP excluyelos casos con desviacionesimportantes de protocolo y tiene comoobjetivo homogeneizar lascaracterísticas del estudio, y maximizala posibilidad de discriminar entreintervenciones. Generalmente, en
estudios de superioridad se consideramás adecuada la aproximación ITTpara estudios confirmatorios deeficacia y la de PP para estudiosexploratorios. Para la no inferioridad,puesto que la ITT dificulta encontrardiferencias y no sería una postura
conservadora, se prefiere laaproximación PP.(2,3).
DISEÑOS DE SUPERIORIDAD,EQUIVALENCIA Y NOINFERIORIDAD
Aunque la mayor parte de estudiosestán diseñados desde una hipótesisde superioridad, también esinteresante comprobar si 2tratamientos son similares (diseño deequivalencia), o bien evaluar si untratamiento test no es peor que uncontrol activo de referencia (diseño deno inferioridad). Las pruebas dehipótesis clásicas no son útiles y
deben ser redefinidas incluyendo unosmárgenes de igualdad para delimitarla zona de aceptación de equivalencia,o bien aquel valor de no inferioridad,que determinará el valor máximoadmisible para la inferior eficacia. Másallá de esos valores predefinidos, lasdiferencias se consideran demasiadoimportantes y no son aceptables. Los
estudios de equivalencia no se suelenusar como tales en investigaciónclínica, a excepción de los ensayos debioequivalencia. En los estudios deevaluación de eficacia lo quepreocupa es vigilar que no se supereel valor de no-inferioridad (por falta deeficacia), pero no el hipotéticoescenario opuesto (superar el margencontrario por “exceso” de eficacia).
Para facilitar la interpretación, estosestudios se suelen evaluar medianteintervalos de confianza (IC). Para lano-inferioridad se fija la estimación dela comparación entre grupos y sulímite inferior del intervalo deconfianza del 95% bilateral (IC del
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95%) (o 97,5% unilateral hacia el ladoque implique el peor escenario)
incluye o no el valor δ de noinferioridad. (3)
ESTUDIOS DE COHORTES
El estudio de cohortes es un estudioanalítico, observacional,
habitualmente prospectivo, en el quese compara una cohorte expuesta conuna cohorte no expuesta a algúnfactor, y la aparición en el tiempo deeventos o enfermedades. Se les hadenominado también con los términosque escriben sus características(prospectivo, de seguimiento,concurrente, de incidencia,longitudinal), pero al no ser éstas
exclusivas, de estos estudios, puedenllevar a confusiones.
El diseño es similar al ensayo clínico,pero la exposición no está intervenidapor lo que el investigador actúaúnicamente como observador. Al noestar los grupos generados por azares más difícil asumir la comparabilidadentre las 2 cohortes, y están sujetos a
más sesgos. Los más conocidos sonel de selección (cohortes nocomparables), de migración (cambiosde expuesto a no expuesto, yviceversa), y de observación (distintasintensidades de observancia entreambas cohortes). Por serobservacional, es especialmente útilcuando se sospecha de un factor de
riesgo y no es ética o práctica laasignación aleatorizada a laexposición. Dado que se parte desujetos sanos (sin los eventos o
enfermedades a estudiar), permitenestimar la incidencia de unadeterminada afección.
Es muy importante el estudio profundode las características basales para: 1)descartar la enfermedad al inicio; 2)clasificar a los sujetos por el grado deexposición, y 3) evaluar el posiblepapel de potenciales factores de
confusión. En algunos casos se hanpropuesto estudios de cohortesretrospectivos. Aunque se disminuyela larga duración habitual de losprospectivos, tiene más problemas:menor exhaustividad y calidad de larecogida de información, posibleheterogeneidad en cuanto a criteriosdiagnósticos y de evaluación. Por
tanto, son menos precisos que losprospectivos y resulta más complicadoestablecer la relación causa-efecto. Elanálisis de resultados se acostumbrapresentar en forma de riesgo relativoentre cohortes, o riesgo de padecer laenfermedad en relación con laexposición.
Cacterísticas de los estudios de cohortes frente a otros estudios observacionalesVentajas Limitaciones
Mayor evidencia de unarelación causa-efectoentre los estudiosobservacionalesEstimación de tasas deincidencia y riesgos.En diseños prospectivos,menor posibilidad desesgos en la mediciónde la exposiosición envarias enfermedades
Costo elevado y larga duración.Dificultad en la ejecución.No son útiles en enfermedades raras.Requieren generalmente un tamaño de la muestra elevadoEl paso del tiempo puede introducir cambios en los métodos y criterios diagnósticosPosibilidad de sesgos por pérdida en el seguimiento
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ESTUDIOS DE CASOS YCONTROLES
El estudio de casos y controles esanalítico, observacional y retros-pectivo. Se compara la exposiciónprevia a uno o varios factores en un
grupo de individuos que presentanuna condición médica (casos)respecto de los que no la presentan(controles). Es crucial una buenaselección de los casos, a poder sernuevos o casos incidentes, o en sudefecto prevalentes (útiles enenfermedad crónica, de baja letalidad,si el diagnóstico ha sido reciente ocuando se dispone de pocos
recursos), pero todavía lo es más la delos controles. En el caso ideal, ambosestán aparejados por característicasdemográficas y potenciales factoresde riesgo.
En estos estudios, al recogerse lainformación de manera retrospectiva,
ésta es de menor calidad y está mássujeta a sesgos. Los más conocidosson los sesgos de memoria y el delentrevistador. Útiles en las primerasfases de la investigación de unadeterminada afección, se puedenformular hipótesis de trabajo tras éstee incluso plantear hipótesisetiológicas. Son más efectivos entiempo y costo que los estudios decohortes, pero tienen menor evidenciade causalidad. El resultado que nosfacilita este tipo de estudios es,básicamente, una estimación delriesgo de padecer una determinadaafección asociado a un factor de
exposición. La medida se denominacomúnmente con el anglicismo oddsratio (OR), probabilidades relativas ydesigualdad relativa). En casos deenfermedades de baja prevalencia, laOR y el riesgo relativo dan resultadosbastante similares. (3)
Características de los estudios de casos y controles frente a los estudios
observacionalesVentajas LimitacionesReducido tamaño de lamuestra comparado con otrosdiseños como el de cohortes.Posibilidad de estudio deenfermedades pocofrecuentes o con largosperíodos de latencia.Estudiar exposiciones pocofrecuentes relacionadas conuna afección.Evaluación de diversosfactores de exposición deforma simultánea
Recogida retrospectiva de la informaciónDificultad en establecer la secuencia temporal entre la enfermedad y laexposiciónConseguir controles representativos de la población sin la afección y quesean lo más parecido posible a los casosNo se puede estudiar más de una enfermedad.No sirven para el cálculo de incidencia o prevalencia
ESTUDIOS TRANSVERSALES
Un estudio transversal o de preva-lencia estudia simultáneamente laexposición y la enfermedad en unapoblación bien definida en unmomento determinado.
Aunque permite examinar asocia-ciones entre una afección y múltiplesvariables, la medición simultánea nopermite conocer la secuencia temporaly no es, por tanto, posible determinarcausalidad en las relaciones. Sepuede incluir diversas afecciones en
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un mismo estudio. Además, resultanútiles en el caso de afecciones ofactores de riesgo de larga duración.
Son de los estudios más utilizados porsu sencillez y bajo costo.Prácticamente, muchos de los
estudios experimentales o analíticoshan tenido su origen en estos diseños.En ocasiones su utilidad radica enpoder valorar necesidadespreventivas, curativas yrehabilitadoras de la comunidad.
También han resultado útiles para laevaluación de programas sanitarios.Pueden encontrarse con otrasdenominaciones: estudio deprevalencia, estudio de morbilidad oencuesta de salud.
Características de s estudios transversales frnte a los otros estudiosbservacionales
Ventajas LimitacionesBajocosto enrelación conotros diseños observacionales.E v a l ua c i ónde v a r i os ti pos de e x pos ic i one s y a fe c c ione s de for ma s i multá ne a e ne l mi s moe s tudio.Seobtienend atosde prevalenciadeenf ermedades de formadirecta.
S e pue de ne j ec uta r e npoc oti e mpo.Úti l es e n l a pl a ni fi c a c i óny a dmi ni s tra c i óns a ni ta r i a (i de ntifi c a n e l ni v e l de s a l ud, l os gr uposvulnerablesyla prevalencia).
Imposibilidad de establecer la secuencia temporal entre la enfermedad y elfactor de riesgoLa ambigüedad temporal hace que la definición y medición de la exposiciónsean dificultosasNo permite concluir causalidadMuy susceptibles a sesgos de información y selección.No son útiles en enfermedades raras ni de corta duración
ESTUDIOS DE PRUEBASDIAGNOSTICAS
Estudio descriptivo que tiene comoobjetivo estimar la capacidad de unaprueba diagnóstica para discriminarentre las personas que presentan unacondición y las que no. Se requiere laexistencia de una prueba dereferencia reconocida.
Tras la confrontación de la prueba dereferencia con la diagnóstica en
estudio, se calculan las siguientesprobabilidades:
Sensibilidad: proporción de individuoscon la característica que presentan unresultado positivo, indica la utilidadpara identificar a los pacientes con la
característica (ideal para pruebas detamizaje)
Especificidad: proporción deindividuos sin la característica quepresentan un resultado negativo;indica la utilidad para identificar a lospacientes sin la característica(pruebas confirmatorias)
Especificidad: proporción deindividuos sin la característica quepresentan un resultado negativo;indica la utilidad para identificar a lospacientes sin la característica(pruebas confirmatorias)
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Valor predictivo de un resultadopositivo (VPP): probabilidad de queun paciente tenga la característica sila prueba resulta positiva.
Valor predictivo de un resultadonegativo (VPN): probabilidad de queun paciente no tenga la característicasi la prueba resulta negativa.
Sensibilidad y especificidad soncaracterísticas intrínsecas de laprueba que no se afectan por laprevalencia. Dado que tantosensibilidad como especificidad
varían en función del criterio elegidocomo punto de corte, una forma másglobal consiste en el uso de curvasde características operativas delreceptor. La evolución del área bajodicha curva es el mejor indicador dela capacidad predictiva del test,independientemente de laprevalencia de la enfermedad en lapoblación de referencia y en base alcual se podrán establecercomparaciones entre diferentespruebas diagnósticas. (1)
VPP y VPN se afectan mucho por laprevalencia de la enfermedad enestudio (si disminuye la prevalencia,disminuye el VPP y aumenta el VPN,y viceversa)
REVISIÓNSISTEMÁTICA/METAANÁLISIS
Una revisión sistemática es unestudio que, basado en métodosexplícitos, exhaustivos yreproducibles, sintetiza losresultados de otros estudiosprimarios. Aunque se utiliza comosinónimo de meta análisis, ciertos
autores prefieren limitar este último
término al procedimiento estadísticoy no al proceso global.
Algunos autores lo sitúan en lacúspide de una hipotética pirámide
de la evidencia, por encima delensayo clínico aleatorizado ycontrolado No obstante, dada suabsoluta dependencia en la calidadde los estudios en los que se basa,sus potenciales sesgos, y también laproliferación incontrolada y lageneralización de resultados a partirde metaanálisis de integridaddudosa, su generalización comoherramienta de referencia espeligrosa y en muchos casos no está justificada.
Entre sus ventajas cuentan laganancia en precisión y la potenciaestadística (útil para explorarsubgrupos y generar nuevashipótesis), permitir concluir anteaparentes divergencias deresultados, y todo ello con un métodotrazable y objetivo. Por la partenegativa, tenemos los sesgos y eltratamiento de la heterogeneidad delos resultados.
El sesgo más importante radica en laidentificación e inclusión de losestudios, fundamentado en los
sesgos de publicación (se tiende a nopublicar resultados negativos), deidioma (se publican en inglés losresultados más favorables y enidiomas locales los menos), decitación (se citan más los resultadospositivos, por tanto son másfácilmente identificables), depublicación múltiple, de calidaddeficiente (faltan datos para poder
metaanalizar en publicaciones depeor calidad), y de los criterios de
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selección de los estudios, entre otros.(10)
CRITERIOS DE CALIDAD EN UNENSAYO CLÍNICO
Existen al menos 25 escalas y nueve
listas o “checklists” que se hanutilizado para evaluar la validez y lacalidad de los ensayos clínicos.Estas escalas y listas incluyen entre3 y 57 elementos. Casi todos loselementos se basan en criteriossugeridos o generalmente aceptadosque se mencionan en los libros detexto.
Una de las escalas más utilizadas,debido a su sencillez, para evaluar lacalidad de los ensayos clínicos es lade Jadad. (4) La escala de Jadad,puntúa los ensayos clínicos de 0 a 5en función de que cumplan cada unode los siguientes criterios:
Si el estudio fue aleatorizado. Si el estudio fue doble ciego
Si están descritas las perdidas ylas retiradas
Si se describió y es adecuado elmétodo para generar la secuencia dealeatorización
Si las condiciones deenmascaramiento son adecuadas
Se considera que el ensayo es depobre calidad si su puntuación esinferior a 3.
Muchos de los instrumentos demedida de la calidad tienden aconfundir la calidad de los informescon la validez del diseño y larealización de un ensayo clínico. Noes infrecuente que durante la lecturadel informe o publicación de un
ensayo clínico se encuentre falta deinformación relevante para valorartanto la calidad metodológica como laimportancia de los resultados.
La declaración CONSORT (6) es un
conjunto de recomendaciones quepretende uniformar a la informaciónque deben incluir todas laspublicaciones de ensayos clínicos.Las Recomendaciones de lasNormas Consolidadas para losInformes de los Ensayos Clínicos(CONSORT), incluyen una lista decomprobación y un diagrama de flujo.La lista de comprobación incluye 21
puntos que se refierenprincipalmente a los métodos,resultados y discusión del informe deun ensayo clínico, identificando lasclaves de la información necesariapara poder evaluar la validez internay externa del informa. El diagrama deflujo del ensayo permite extraerinformación sobre el progreso de los
pacientes que participaron en elmismo.
El grupo de trabajo en MedicinaBasada en la Evidencia de launiversidad canadiense deMcMaster, promotor de lametodología de la Medicina Basadaen la Evidencia, publicó desde 1993en la revista JAMA una serie de
artículos que bajo el título genéricode “Guías para usuarios de laliteratura médica” presenta un
conjunto de guiones para ayudar alos clínicos a leer distintos tipos deartículos científicos.(7)
Siguiendo estas recomendaciones,otros grupos como la iniciativa CASP(Critical Appraisal Skills Programme,
programa de habilidades en lectura
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crítica por sus siglas en inglés) hancreado herramientas para facilitar lalectura de artículos científicos. (5) Lalectura crítica de un ensayo clínicodebe incluir:
Valoración de la validez ¿son válidoslos resultados del ensayo clínico?
Clara definición de los objetivos. ¿Seorienta el ensayo a una preguntaclaramente definida?
Asignación aleatoria ¿Fue aleatoriala asignación de los pacientes altratamiento? ¿Se ocultó laasignación aleatoria?
Seguimiento adecuado y análisis porintención a tratar. ¿Se tuvieron encuenta tanto los médicos como lospacientes, durante el estudio?
Diseño ciego. ¿Se mantuvieronciegos respecto al tratamiento, tantolos médicos como los pacientes,durante el estudio?
Similitud de las característicasbasales de los grupos ¿Eransimilares los grupos al inicio delensayo?
Igualdad de tratamiento de losdistintos grupos (salvo en laintervención estudiada) ¿Fuerontratados todos los grupos de formasimilar, aparte de la intervenciónexperimental?
Valoración de la importancia.¿Cuáles son los resultados?
Magnitud del efecto ¿Cuál es lamagnitud del efecto del tratamiento?
Precisión de los resultados ¿Cuanprecisos son los resultados?
Valoración de la aplicabilidad ¿Sonaplicables los resultados del ensayo?
Reproducibilidad de los resultados¿Son aplicables los resultados a mipaciente?
Análisis de todos los resultadosclínicamente importantes ¿Se hanconsiderado todos los resultadosclínicamente importantes?
Relación entre beneficios, perjuiciosy costos. ¿Merecen la pena losbeneficios frente a los perjuicios ycostos?
VALORACIÓN DE LA VALIDEZ¿SON VÁLIDOS LOSRESULTADOS DEL ENSAYOCLÍNICO?
Por valoración de la validez seentiende la comprobación de lavalidez interna del ensayo clínico quepuede definirse como la adecuaciónmetodológica de su diseño y
desarrollo que garantice que losresultados no estén sesgados.
Los tres aspectos esenciales paraanalizar la validez interna de unensayo clínico son:
Clara definición de los objetivos Asignación aleatoria
Seguimiento adecuado y análisis
por intención de tratar
Otros aspectos secundarios oadicionales incluyen:
El diseño ciego La similitud de las características
basales de los grupos
Igualdad de tratamiento de losdistintos grupos
Clara definición de los objetivos.¿Se orienta el ensayo a una
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importante en los estudios abiertos osimple ciego en los que elinvestigador conoce cuál es eltratamiento que corresponde a cadagrupo. Ya que de forma consciente oinconsciente puede influir en la
inclusión o exclusión del paciente enel ensayo en función del tratamientoque debería de recibir. Para ello elinvestigador debe conocer el grupo alque es asignado el paciente sólocuando éste ya ha aceptado suparticipación y firmado elconsentimiento informado.
Volvamos a tomar como ejemplo esestudio CAPPP: “La secuencia de
aleatorización fue generada porordenador y comunicada a losinvestigadores por medio de sobresnumerados sellados, uno por cadapaciente, con instrucciones deusarlos por orden numérico”.
Seguimiento adecuado y análisis por
intención de tratar. ¿Se tuvieron en
cuenta todos los pacientes en el
momento del análisis?: Laverificación del correcto análisis detodos los pacientes participantes enel estudio incluye la comprobación deun seguimiento completo y unanálisis de los resultados porintención de tratar.
¿Fue completo el seguimiento?:Durante el desarrollo de los ensayosclínicos se producen siemprepérdidas de pacientes. Sin embargotodos los pacientes incluidos en unensayo clínico deben ser tenidos encuenta a la conclusión del mismo. Seconocen como pérdidas post-aleatorización a aquellos pacientesque abandonan o son retirados del
estudio una vez que se les ha
asignado el tratamiento. Las pérdidaspost-aleatorización incluyen:
Los abandonos (drop out) son lospacientes incluidos en un ensayoclínico que no quieren o no pueden
continuar en el estudio ni en elseguimiento.
Las retiradas (withdrawal) son lospacientes que son obligados aabandonar el estudio por presentardeterminadas circunstanciasespecificadas en el protocolo (comola aparición de nuevos criterios deexclusión, reacciones adversas
graves, etc.) pero en los que si esfactible su seguimiento.
Pérdida de seguimiento (loss tofollow-up) son los pacientes incluidosen el estudio, que no realizan loscontroles indicados y de los que noes posible obtener datos de suseguimiento.
Desviación del protocolo: son lospacientes que por distintascircunstancias no siguen el protocoloasignado (incumplimientos terapéu-ticos, cambio de brazo por error).
Todas las pérdidas post-aleatorización (abandonos, retiradas,pérdidas de seguimiento) debenaparecer reflejadas en el informe delensayo clínico.
¿Se analizaron en el grupo en quefueron aleatoriamente distribuidos?:En los ensayos clínicos, como en lapráctica diaria, se producen concierta frecuencia desviaciones delprotocolo, cuando un paciente quefue asignado aleatoriamente a recibirun tratamiento, deja de tomarlo, lo
sigue parcialmente o recibe enrealidad, por distintos motivos, el
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tratamiento de otro grupo. Ante estascircunstancias cabrían teóricamentetres posibilidades:
Excluir al paciente del análisis final,
Analizarlo en el grupo del tratamiento
que realmente realizó, aunque fueraasignado a otro (análisis portratamiento)
Analizarlo en el grupo de tratamientoal que fue asignado aleatoriamente,aunque realmente no lo recibiera(análisis por intención a tratar).
Aunque pueda resultar paradójico, el
enfoque correcto es analizar alpaciente en el grupo al que fuealeatoriamente asignado.
El análisis por intención de tratar esla forma de análisis de los resultadosque incluye a todos los pacientes quehan sido inicialmente asignados acada grupo de tratamiento indepen-dientemente de que completaran ono el período de tratamiento y/oseguimiento. El análisis por intencióna tratar tiene dos ventajas:Se conservan las propiedadesconseguidas con la asignaciónaleatoria, la homogeneidad de losgrupos.
Se aproxima a la realidad de lapráctica clínica (efectividad), dondelos cambios o incumplimiento de lostratamientos son habituales.
Diseño ciego. ¿Se mantuvieron“ciegos” respecto al tratamiento,
tanto los médicos como los pacientes, durante el estudio?: Elenmascaramiento o cegamiento deltratamiento consiste en una serie de
medidas o precauciones que se
toman con el fin de que a lo largo delestudio, ya sea el paciente, elinvestigador o ambos, desconozcanel tratamiento que se está aplicando.Los tipos de enmascaramientopueden ser:
Simple ciego: son aquellos ensayosen los que el sujeto desconoce elgrupo de tratamiento al quepertenece. (Aunque en ocasionespuede ser el investigador el quedesconoce la asignación detratamientos)
Doble ciego: son aquellos ensayosen los que tanto el sujeto como el
investigador desconocen laasignación a los grupos detratamiento.
Igualdad de tratamiento de losdistintos grupos. ¿Fueron tratadostodos los grupos de formasimilar?: Se debe comprobar quetodos los pacientes incluidos en el
ensayo han sido tratados de formasimilar, salvo en la intervención aestudiar, en cuanto a estudios,controles y coin-tervenciones. Si lospacientes de alguno de los gruposrecibieron mayor atención, fueronvisitados con mayor frecuencia, orecibieron distintos tratamientoscomplementarios, los resultadospueden verse sesgado.
Por ejemplo, en el estudio CAPPpara conseguir los valoresadecuados de presión arterial(diastólica menos o igual a 90 mmHg)además de incrementar la dosis decaptopril, betabloqueadores odiuréticos, “se podría añadir al
régimen de tratamiento un
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antagonista del calcio en ambosgrupos”.
VALORACIÓN DE LAIMPORTANCIA ¿CUÁLES SONLOS RESULTADOS?
La importancia clínica de untratamiento se valora mediante:
La magnitud del efecto hallado La precisión de los resultados
Magnitud del efecto ¿Cuál es lamagnitud del efecto deltratamiento?: La magnitud delefecto del tratamiento se puede
expresar según los casos mediante:El riesgo relativo, la reducciónrelativa del riesgo, la reducciónabsoluta del riesgo, el número depacientes necesario a tratar o la oddsratio para el caso de variablesbinarias (presencia o ausencia de unevento).
La diferencia de medias demedianas, etc., en el caso devariables continuas.
Como ejemplo en el estudio CAPPP:En la variable resultado principaldefinida como IAM fatal o no fatal,ECV y otras causas de muertecardiovascular, el riesgo relativo fuede 1.05. Esto significa que el riesgo
de presentar cualquiera de loseventos de la variable principal fue de1.05 veces mayor en el grupocaptopril que en el grupo control detratamiento convencional (diuréticoso betabloqueadores). Un riesgorelativo de 1, indica la igualdad deriesgo en ambos grupos.
Precisión de los resultados ¿Cuán
precisos son los resultados?: Losensayos clínicos al trabajar con
muestras limitadas de poblaciónobtienen estimaciones sobre elefecto de los tratamientos. Unensayo clínico con una muestra depacientes determinada obtiene unaestimación puntual de cuál es el
efecto del tratamiento en esospacientes concretos, por lo queinteresa conocer cuál será laestimación del efecto del tratamientoen la población general. Por ello,además de conocer la magnitud delefecto, es necesario conocer laprecisión de esa estimación a travésde los intervalos de confianza.
Intervalo de confianza es el intervalodentro del que se encuentra laverdadera magnitud del efecto conun grado prefijado de seguridad. Elgrado de seguridad que se empleahabitualmente es el 95%. Unintervalo de confianza del 95% esaquel en el que el 95% de los casos,o con una seguridad del 95%, el
verdadero valor de la magnitud delefecto se encuentra dentro de eseintervalo. Cuanto más estrecho seael intervalo de confianza, mayor es laprecisión con la que se estima elefecto. Cuando el intervalo deconfianza del riesgo relativo incluyeal 1, indica que no se handemostrado diferencias entre elgrupo tratamiento y el grupo control
Tomemos nuevamente comoejemplo el estudio CAPPP. El riesgorelativo de la variable principal fue de1.05; con un intervalo de confianzadel 95% entre 0.9 y 1.22. Elverdadero valor del riesgo estimadose sitúa con una probabilidad del95% entre un ligero beneficio para el
tratamiento con captopril y un ligerobeneficio para el tratamiento
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convencional (betabloqueadores odiuréticos).
VALORACIÓN DE LAAPLICABILIDAD ¿SONAPLICABLES LOS RESULTADOS
DEL ENSAYO?
La valoración de la aplicabilidad delos resultados de un ensayo clínico alpaciente concreto que motivó nuestrapregunta debe incluir:
La reproducibilidad de losresultados,
El análisis de todas las variables
clínicamente importantes, La relación entre los beneficios y
los perjuicios y costos.
Reproducibilidad de losresultados: El ensayo clínicocontrolado aleatorio es el mejordiseño para demostrar y comparar laeficacia de los tratamientos. Tienen
una gran validez interna, pero lascaracterísticas ideales en las que sedesarrollan limitan su aplicabilidad ovalidez externa.
Una forma de valorar la aplicabilidadde los resultados de un ensayo alpaciente individual es comprobar sisus características se ajustan a lasde los pacientes incluidos en el
estudio. Si nuestro paciente hubierapodido formar parte del ensayoclínico, si cumple todos los criteriosde inclusión y ninguno de exclusión,los resultados podrían serdirectamente aplicables. De no serasí, se debe de evaluar si lasdiferencias influirían de formadecisiva en los resultados.
Análisis de todos los resultadosclínicamente importantes: Se debeconsiderar si en ensayo analiza todoslos resultados clínicamenteimportantes incluidos los efectossecundarios El ensayo clínico debe
medir los resultados utilizandovariables clínicamente importantes.Por ejemplo, en el caso de ensayossobre tratamiento antihipertensivoson variables clínicamenteimportantes: la mortalidadcardiovascular o los eventoscardiovasculares. Variables como latensión arterial o la hipertrofia
ventricular son medidas intermediasy tienen una escasa significaciónpara el paciente.
Relación entre beneficios, perjuicios y costos: para decidir laaplicabilidad de los resultados de unensayo clínico debe realizarse unanálisis final de los beneficios queaporta el tratamiento frente a los
perjui{Bibliography}cios y costos.
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