clasificacion biofarmaceutica

Implicancias de la clasificación biofarmacéutica de los fármacos en las regulaciones sobre equivalencia

farmacéutica y bioequivalencia y en la práctica farmacéutica.

Prof. Dr. Ruben H. Manzo

Departamento de FarmaciaFacultad de Ciencias Químicas

Universidad Nacional de CórdobaARGENTINA

Sistema de clasificación Sistema de clasificación biofarmacéuticabiofarmacéutica de los fármacos de los fármacos (SCB)(SCB)

El SCB (BCS en ingles) fue propuesto por el Prof. GordonAmidon y col1 en 1995.

Desde entonces su impacto en las regulaciones sobre bioequivalencia se ha incrementado progresivamente en todo el mundo.

El SCB se aplica a formulaciones sólidas orales de liberación inmediata (FSOLI)

Las FSO constituyen la forma mas utilizada de administración de fármacos.

1 Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.


El SCB permite establecer los requerimientos que deben satisfacer las FSOLI, para garantizar eficacia y seguridad, sobre la base de las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y de la fisiología del tracto gastrointestinal.


Contexto

La problemática de la coexistencia de medicamentos innovadores y no innovadores

La producción de legislaciones que promovieron la introducción de medicamentos genéricos

Desarrollo del soporte científico-técnico

FDA/USP de EEUU: definiciones de Equivalencia Terapéutica, Bioequivalencia (BE) y Equivalencia Farmacéutica

Legislaciones similares en Europa y otros países

En Argentina: introducción de medicamentos similares (Decreto PEN 150/92). Prescripción de los medicamentos por el nombre genérico de sus principios activos (Res. Ministerial 326/2002)

Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma FF, la misma dosis y vía de administraciónFF, la misma dosis y vía de administración


BAJABAJAIV

BAJAALTAIII

ALTABAJAII

ALTAALTAI

PERMEABILIDAD INTESTINAL

SOLUBILIDAD relativa a la dosisCLASE

Definición de la OMS de alta Definición de la OMS de alta solubilidad de un solubilidad de un p.ap.a..

Cociente Dosis /solubilidad < 250 Cociente Dosis /solubilidad < 250 mlmlsobre el intervalo de sobre el intervalo de pHpH 1.2 1.2 --6.8 a 6.8 a 37oC37oCSe utiliza la dosis más alta indicada en Se utiliza la dosis más alta indicada en la lista modelo de la OMSla lista modelo de la OMS

Definición de la OMS de alta Definición de la OMS de alta permeabilidad de un permeabilidad de un p.ap.a..

Cuando la absorción de un Cuando la absorción de un p.ap.a. es del . es del 85% o mayor se considera altamente 85% o mayor se considera altamente permeablepermeable

La relación entre la solubilidad y la dosisDigoxina vs Griseofulvina

133.00.08Número de dosis (Do)

33,33020.8Volumen necesario para disolver la dosis (ml)

0.0150.024Solubilidad (mg/ml)

500.00.5Dosis (mg)

GRISEOFULVINADIGOXINA

El escenario fisiológico: los procesos de liberación y absorción

Secuencia LADME

DISTRIBUCIÓN

LIBERACIÓN

ABSORCIÓN

BIOFASE

EXCRECIÓN

METABOLISMO

Secuencia de eventos previos a la absorciónSecuencia de eventos previos a la absorción

FORMA NO IONIZADA

FORMA IONIZADA

FORMA NO

IONIZADA

FORMA IONIZADA

LUMENLUMEN MEMBRANAMEMBRANA

GASTROINTESTINALGASTROINTESTINAL

PLASMAPLASMA

FÁRMACO EN

SOLUCIÓN

desagregación

disgregación

Disolución lenta

Disolución

Disolución rápida

PRECIPITADO MICELAR

disgregacióndisgregación disolucióndisolución difusióndifusión

Adaptado de: Biofarmacia y farmacocinética. Vol. 2

pH gastro intestinal en adultos sanos

7,57,4Ileon

5,2 - 6,06,6Yeyuno

5,46,5Duodeno(medio – distal)

4,91,3Estómago

pHpost- prandial

pHen ayunoLocalización

Tomado de: Horter, D. and Dressman, J.B., 2001. Adv. D. Del. 46, 75-87.

Partículas de hasta 1 mm pasan a través del píloro sin dificultades.

La secreción de sales biliares puede tener incidencia en la solubilización de moléculas del principio activo.

Permeabilidad intestinal

Tomado de Modern Biopharmaceutics, Version 4.0 with Capsugel Library ®

Absorción y permeabilidad intestinal

1) Estudios de la extensión de la absorción en humanos

2) Métodos de permeación intestinal

•Estudios de perfusión intestinal in vivo en humanos

•Estudio de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales

•Experimentos de permeación in vitro sobre segmentos aislados de intestino

•Experimentos de permeación in vitro sobre una monocapa de cultivo de células intestinales

L

φ2R

Modelo dinámico de disolución y permeación

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.

Fracción de dosis absorbida en función de su Fracción de dosis absorbida en función de su permeabilidad en humanospermeabilidad en humanos

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.

Modelo dinámico de disolución-permeación

relaciona:

la velocidad de absorción con la velocidad de disolución y la dosis

lo que permite estimar:

el tiempo medio de residencia del fármaco disueltola probabilidad de absorción de la dosis administrada

La relación entre la solubilidad y la velocidad de disolución

Ecuación de Noyes-Whitney

Velocidad =d CF

d t= kNWA. . ( SF – Ct )

La velocidad de disolución es proporcional a la solubilidad del fármaco y a la superficie de contacto partículas-medio de disolución

Implicancias del SCB y expectativa de correlación in vitroin vivo en cada categoría

Los requerimientos de equivalencia

BAJA

BAJA

ALTA

ALTA

Permeabilidad intestinal

LimitadaBAJAIV

No. La vabsorción estaría limitada por la permeabilidad

ALTAIII

Si. Si los ensayos in vitroreflejan la situación in vivo

BAJAII

Sólo si: vdisolución< vabsorciónALTAI

Expectativa de correlación iv-iv

Solubilidad relativa a la dosisClase

Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucióndisolución de formas farmacéuticas sólidas de formas farmacéuticas sólidas

orales de liberación inmediata (FFSOLI)orales de liberación inmediata (FFSOLI)

Disolución muy rápidaDisolución muy rápida: : disolución > disolución > 85% de la cantidad rotulada de 85% de la cantidad rotulada de p.ap.a. en 15 . en 15 min. min.

Se aplica a productos con Se aplica a productos con p.ap.a. clase . clase III. III.

Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucióndisolución de formas farmacéuticas sólidas de formas farmacéuticas sólidas

orales de liberación inmediata (FFSOLI)orales de liberación inmediata (FFSOLI)

Disolución rápidaDisolución rápida: disolución > : disolución > 85% de la cantidad rotulada de 85% de la cantidad rotulada de p.ap.a. . en 30 min.en 30 min.Se aplica a productos con Se aplica a productos con p.ap.a. clase I . clase I y de la clase II que son ácidos débiles y de la clase II que son ácidos débiles y cumplen el requerimiento de alta y cumplen el requerimiento de alta solubilidad (dosis/solubilidad < 250 solubilidad (dosis/solubilidad < 250 mlml) a ) a pHpH 6.86.8

Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucióndisolución de formas farmacéuticas sólidas de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (FFSOLI)orales de liberación inmediata (FFSOLI)

En ambos casos el requerimiento se En ambos casos el requerimiento se debe cumplir en los 3 medios (debe cumplir en los 3 medios (pHspHs: : 1.2, 4.5 y 6.8) a 371.2, 4.5 y 6.8) a 37°C°C utilizando 900 utilizando 900 mlml y agitación mediante paleta a 75 y agitación mediante paleta a 75 rpmrpm o canastilla a 100 o canastilla a 100 rpmrpm en el en el equipo USP.equipo USP.

EximiciónEximición de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalencia

FSOLI con FSOLI con p.ap.a. clase I (alta solubilidad . clase I (alta solubilidad –– alta alta permeabilidad) si demuestran:permeabilidad) si demuestran:

Disolución rápidaDisolución rápida y el perfil de disolución del y el perfil de disolución del producto producto multifuentemultifuente es es similarsimilar al del producto de al del producto de referencia en los 3 medios (referencia en los 3 medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y 6.8).: 1.2, 4.5 y 6.8).

Disolución muy rápida Disolución muy rápida de ambos el producto de ambos el producto multifuentemultifuente y el producto de referencia. En ese y el producto de referencia. En ese caso no es necesario establecer la similitud de los caso no es necesario establecer la similitud de los perfiles.perfiles.

EximiciónEximición de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalenciaFSOLI con FSOLI con p.ap.a. clase III. clase III (alta (alta

solubilidad solubilidad –– baja permeabilidad) si baja permeabilidad) si demuestran:demuestran:

Disolución muy rápida Disolución muy rápida de ambos, el de ambos, el producto producto multifuentemultifuente y el producto de y el producto de referencia en los 3 medios (referencia en los 3 medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y : 1.2, 4.5 y 6.8). 6.8).

EximiciónEximición de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalencia

FSOLI con FSOLI con p.ap.a. con alta solubilidad a . con alta solubilidad a pHpH 6.8 pero no a 6.8 pero no a pHspHs 1.2 o 4.5 y con 1.2 o 4.5 y con alta permeabilidad alta permeabilidad (compuestos de (compuestos de clase clase IIII con propiedades de ácido débil) si con propiedades de ácido débil) si demuestran:demuestran:

Disolución rápidaDisolución rápida (85% en 30 min.) a (85% en 30 min.) a pHpH 6.8.6.8.

Perfil de disolución similar Perfil de disolución similar entre el productoentre el productomultifuentemultifuente y producto de referencia en los 3 y producto de referencia en los 3 medios (medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y 6.8).: 1.2, 4.5 y 6.8).

Amidon,G. et. al.1

SOLUBILIDAD: fuentes secundarias y (aproximaciones por nomenclatura y sin tener en cuenta la temperatura)

PERMEABILIDAD: coeficiente de partición estimado

Lindenberg, M., Kopp, S. andDressman, J.2

SOLUBILIDAD: fuentes primarias, determinación experimental y cálculos teóricos a partir de datos experimentales (teniendo en cuenta la Temperatura)

PERMEABILIDAD: biodisponibilidad absoluta (humanos), permeabilidad intestinal (lock-I-gut™) y permeabilidad en cultivos celulares

1 Kasim, N.A., Whitehouse, M., Ramachandranm, C, Bermejo, M, Lennernas, H., Hussain, A, Junginger, H., Stavchansky, S., Midha, K., Shah, V. and Amidon, G., 2004. Mol. Pharm., 1, 85-96.2 Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004,

Clasificación del listado de medicamentos esenciales

Principios activos Clase I (46 Principios activos Clase I (46 p.ap.asobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))

1.1. Ácido Ácido acetilsalicilicoacetilsalicilico2.2. AlopurinolAlopurinol3.3. AmiloridaAmilorida clorhidratoclorhidrato4.4. Amitriptilina Amitriptilina

clorhidratoclorhidrato5.5. AmlodipinaAmlodipina6.6. AmoxicilinaAmoxicilina (anhidra)(anhidra)7.7. Ácido ascórbicoÁcido ascórbico8.8. Cloroquina fosfatoCloroquina fosfato

9.9. DiazepamDiazepam10.10. DigoxinaDigoxina11.11. DLDL--metioninametionina12.12. Doxiciclina clorhidratoDoxiciclina clorhidrato13.13. FluconazolFluconazol14.14. LevonorgestrelLevonorgestrel15.15. Lamivudina Lamivudina 16.16. Litio carbonatoLitio carbonato

PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1


17.17. NoretisteronaNoretisterona18.18. MetronidazolMetronidazol19.19. NicotamidaNicotamida20.20. NoretisteronaNoretisterona21.21. ParacetamolParacetamol22.22. FenobarbitalFenobarbital23.23. Fenoximetilpenicilina Fenoximetilpenicilina

sódicasódica24.24. Ioduro de potasioIoduro de potasio

25.25. PrednisolonaPrednisolona26.26. Primaquina difosfatoPrimaquina difosfato27.27. Proguanil clorhidratoProguanil clorhidrato28.28. Prometazina Prometazina

clorhidratoclorhidrato29.29. Propranolol clorhidratoPropranolol clorhidrato30.30. EstavudinaEstavudina31.31. Valproato sódicoValproato sódico32.32. Piridoxina clorhidratoPiridoxina clorhidrato



33.33. Quinina sulfato o Quinina sulfato o bisulfatobisulfato

34.34. RiboflavinaRiboflavina35.35. Salbutamol Salbutamol

sulfatosulfato36.36. Warfarina sódicaWarfarina sódica37.37. ZidovudinaZidovudina38.38. Folinato cálcicoFolinato cálcico

39.39. ClindamicinaClindamicina40.40. CiclofosfamidaCiclofosfamida41.41. Dietilcarbamazina Dietilcarbamazina

citratocitrato42.42. Doxiciclina Doxiciclina

clorhidratoclorhidrato43.43. LevofloxacinaLevofloxacina44.44. OfloxacinaOfloxacina45.45. Tamoxifeno citratoTamoxifeno citrato


Principios activos Clase II (14 Principios activos Clase II (14 p.ap.a sobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))

1.1. CarbamazepinaCarbamazepina2.2. DapsonaDapsona3.3. GriseofulvinaGriseofulvina4.4. IbuprofenoIbuprofeno5.5. Ácido iopanoicoÁcido iopanoico6.6. NevirapinaNevirapina7.7. NifedipinaNifedipina

8.8. NitrofurantoínaNitrofurantoína9.9. Fenitoina sódicaFenitoina sódica10.10. PraziquantelPraziquantel11.11. RifampicinaRifampicina12.12. SulfametoxazolSulfametoxazol13.13. TrimetoprimaTrimetoprima14.14. Verapamilo Verapamilo

clorhidratoclorhidratoPROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1

Principios activos Clase III (54 Principios activos Clase III (54 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 25 III / I). Incluye 25 III / I)

1.1. AbacavirAbacavir2.2. AciclovirAciclovir3.3. AtenololAtenolol4.4. BenznidazolBenznidazol5.5. CloranfenicolCloranfenicol6.6. ClorpromazinaClorpromazina

clorhidratoclorhidrato7.7. CloxacilinaCloxacilina sódicasódica8.8. Codeína FosfatoCodeína Fosfato

9.9. DidanosinaDidanosina10.10. EnalaprilEnalapril11.11. ErgocalciferolErgocalciferol12.12. EritromicinaEritromicina estearato estearato

succinatosuccinato13.13. EtambutolEtambutol clorhidratoclorhidrato14.14. Sales ferrosasSales ferrosas15.15. HidralazinaHidralazina

clorhidratoclorhidrato16.16. HidroclorotiazidaHidroclorotiazida


Principios activos Clase III (54 Principios activos Clase III (54 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 25 III / I). Incluye 25 III / I)

17.17. LevotiroxinaLevotiroxina spódicaspódica18.18. MetforminaMetformina

clorhidratoclorhidrato19.19. MetildopaMetildopa20.20. MetoclopramidaMetoclopramida

clorhidratoclorhidrato21.21. Neostigmina bromuroNeostigmina bromuro22.22. NifurtimoxNifurtimox

23.23. PenicilaminaPenicilamina24.24. Ranitidina clorhidratoRanitidina clorhidrato25.25. Tiamina clorhidratoTiamina clorhidrato26.26. Zinc sulfatoZinc sulfato27.27. Metotrexato sódicoMetotrexato sódico28.28. Piridostigmina Piridostigmina

bromurobromuro


Principios activos Clase III / IPrincipios activos Clase III / I

1.1. AmodiaquinaAmodiaquina2.2. Ácido clavulánicoÁcido clavulánico3.3. Biperiden clorhidratoBiperiden clorhidrato4.4. Clorfenamina Clorfenamina

clorhidratoclorhidrato5.5. Ciprofloxacino Ciprofloxacino

clorhidratoclorhidrato6.6. Clomifeno citrato Clomifeno citrato

PenicilaminaPenicilamina

7.7. Clomipramina Clomipramina clorhidratoclorhidrato

8.8. EtinilestradiolEtinilestradiol9.9. Ácido fólicoÁcido fólico10.10. Glicerilo trinitratoGlicerilo trinitrato11.11. IsoniazidaIsoniazida12.12. Isosorbida dinitratoIsosorbida dinitrato


Principios activos Clase III / IPrincipios activos Clase III / I

13.13. Levamisol clorhidratoLevamisol clorhidrato14.14. Morfina sulfatoMorfina sulfato15.15. PirazinamidaPirazinamida16.16. ArtesunatoArtesunato17.17. CloranbucilCloranbucil18.18. cicloserinacicloserina19.19. EtionamidaEtionamida

19.19. EtosuximidaEtosuximida20.20. FlucitosinaFlucitosina21.21. Levamisol clorhidratoLevamisol clorhidrato22.22. PentaminaPentamina23.23. Procarbazina Procarbazina

clorhidratoclorhidrato24.24. Quinidina sulfatoQuinidina sulfato


Principios activos Clase IV (24 Principios activos Clase IV (24 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 7 IV / III y 4 . Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)IV / II)

1.1. AzitromicinaAzitromicina2.2. CefiximaCefixima3.3. ClofaziminaClofazimina4.4. DiloxanidaDiloxanida furoatofuroato5.5. EfavirenzEfavirenz6.6. FurosemidaFurosemida

7.7. GlibenclamidaGlibenclamida8.8. Indinavir sulfatoIndinavir sulfato9.9. IvermectinaIvermectina10.10. IopinavirIopinavir11.11. RitonavirRitonavir12.12. MebendazolMebendazol


Principios activos Clase IV (27 Principios activos Clase IV (27 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 7 IV / III y 4 . Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)IV / II)

13.13. Mefloquina clorhidratoMefloquina clorhidrato14.14. Melfinavir mesilatoMelfinavir mesilato15.15. NiclosamidaNiclosamida16.16. Pirantel embonatoPirantel embonato17.17. PirimetaminaPirimetamina18.18. EspironolactonaEspironolactona19.19. SulfazalasinaSulfazalasina20.20. TriclabendazolAzatioprina TriclabendazolAzatioprina

sódicasódica

21.21. CiclosporinaCiclosporina22.22. EtoposidoEtoposido23.23. Mefloquina clorhidratoMefloquina clorhidrato24.24. MercaptopurinaMercaptopurina25.25. MiffepristonaMiffepristona--MisoprostolMisoprostol26.26. OxamiquinaOxamiquina27.27. Ácido pÁcido p--aminosalicílicoaminosalicílico28.28. SulfadiazinaSulfadiazina


Consideraciones complementarias Consideraciones complementarias sobre las bioexencionessobre las bioexenciones

Beneficio/ riesgo de la decisiónBeneficio/ riesgo de la decisión

ExcipientesExcipientes

La categorización del listado de La categorización del listado de fármacos esenciales de la OMSfármacos esenciales de la OMS

N

N

NH

NHO

NH2NH2

NH2Cl

NN+

N

O-

O

CH3

OH

Análisis de algunos casos modelo

MetronidazolAmilorida Clorhidrato

HClHCl 0,1 0,1 NNHCl 0,1 NEnsayo de disolución USPEnsayo de disolución USP

1 g %1 g %poco solubleSolubilidad en aguaSolubilidad en agua

200 200 –– 5005005 DosisDosis

2,62,68,7pKapKa

IIIClaseClase

MetronidazolMetronidazolAmiloridaAmilorida ..HClHCl

Disolución vs. BiodisponibilidadDisolución vs. Biodisponibilidad

Tomado de: Blume, H.H. and Schug, B.S., 1999. Eur. J. Pharm. Sci. 9, 117-121.

Ranitidina Clorhidrato

Clase: IIIpKa= 8,2 Dosis: 300 mgMedio de disolución USP: Agua

Exenciones para fármacos Clase 3

Publicación de monografías para bioexenciones (clase 1, 2 y 3)

Últimos avancesÚltimos avances

Monografías para bioexencionesMonografías para bioexenciones

ParacetamolParacetamolAtenololAtenololAmitriptilina clorhidratoAmitriptilina clorhidratoCimetidinaCimetidinaCloroquina fosfatoCloroquina fosfatoCloroquina sulfatoCloroquina sulfatoCloroquina clorhidratoCloroquina clorhidrato

IbuprofenoIbuprofenoPrednisolonaPrednisolonaPrednisonaPrednisonaPropranolol clorhidratoPropranolol clorhidratoRanitidina clorhidratoRanitidina clorhidratoVerapamilo clorhidratoVerapamilo clorhidrato

Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amitriptyline Hydrochloride. R. H. Manzo, M.E. Olivera, G. Amidon, J. B. Dressman, V. P. Sa and D. M. Barends. Journal of Pharmaceutical Sciences 95, 966-973(2006).

SSistema de istema de CClasificación lasificación BBiofarmacéutica de iofarmacéutica de DDisposición de isposición de FFármacosármacos

PharmPharm. Res. 22(1), 2005. Res. 22(1), 2005

Permite predecir

•Ruta de eliminación

•Efecto de los transportadores de eflujo y absorcion sobe la BDO

•Direccion e importancia de los efectos de las comidassobre BDO

SCBDF: ruta predominante de eliminación por SCBDF: ruta predominante de eliminación por ClaseClase

Clase 1

Alta solubilidad

Alta permeabilidad

Clase 2

Baja solubilidad

Alta permeabilidad

Clase 3

Alta solubilidad

baja permeabilidad

Clase 4

Baja solubilidad

Baja permeabilidad

Metab

olismo

Ren

al/b

iliar in

alterado

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