Clase del 05 de setiembre del 2008

Laura Gurdián López

BENZODIACEPINAS

FARMACOCINETICA

Son bastante liposolubles por lo tanto van atravesar barrera hematoencefálica, para que llegue a sistema nervioso central y ejerza su acción. También atraviesa placenta y puede excretarse en leche materna.

En un niño se puede presentar síndrome de abstinencia si la madre ha consumido benzodiacepinas en las últimas semanas de gestación.

La unión a proteínas está entre un 70-99%, pero clínicamente no es muy importante.

La absorción principalmente es por vía oral, algunas se pueden absorber por vía intramuscular pero la absorción es un poco lenta, entre estas están el lorazepam y el imidazolam.

Las BZD van a tener dos fases:

Fase 1: se da principalmente por oxidación, principalmente ocurre una N-desaquilacion o una hidroxilación.

Fase 2: se da glucoronidación

Lo importante es que algunos de ellos van a tener metabolitos intermedios que son activos, por ejemplo el diazepam que se metaboliza en una fase 1 y se convierte en nordazepam que es un metabolito activo y tiene un tiempo de vida media bastante largo (40h aprox.) posteriormente el nordazepam se convierte en oxazepam que también tiene actividad y cuando se conjuga con el glucurónido se inactiva. Esta misma situación es para el cloracepam y para el clordiacepóxido que van a tener metabolitos intermedios con tiempos de vida media largos.

Por otro lado temazepam, lorazepam y oxazepam se metabolizan directamente por una fase dos, no sufren oxidación, no tienen metabolitos activos y tienen tiempos de vida intermedia.

El triazolam, alprazolam y el midazolam si sufren una oxidación pero rápidamente se conjugan, entonces los tiempos de vida media de estos son bastante cortos.

Entonces aquí tenemos varias situaciones: hay uno que tiene metabolitos activos con tiempos de vida media largos que se clasifican como BZD de acción larga, hay unos que son de acción intermedia y otros de acción corta porque estos se conjugan rápidamente y se inactivan rápido y esto está en relación con su tiempo de vida media.

Las oxidaciones se dan principalmente a través del citocromo, dos de los más importantes son el CYP3A4 y CYP2C19. Muchos medicamentos se metabolizan por estos y hay inductores e inhibidores de estos citocromos.

Los glucuronidos se eliminan por orina cuando se conjugan.

Los que no sufren oxidación pueden ser una buena opción terapéutica para pacientes que tengan algún daño hepático.

¿Qué pasa si se administra diazepam a un paciente que tiene algún daño hepático?

Va aumentar el tiempo de vida media y esto puede exacerbar los efectos adversos y la sedación por ejemplo. Por esto en este tipo de pacientes, este grupo que no sufre oxidación y no tiene metabolitos intermedios es una buena opción.

Este metabolismo es muy importante porque nos permite junto con los tiempos de vida media clasificar las BZD en:

BZD de acción corta: de 3-6hrs BZD de acción intermedia: de 10-20hrs BZD de acción larga o prolongada: pueden prolongar el efecto hasta 3 días.

Por otro lado las BZD también se pueden clasificar de acuerdo al inicio de la acción en:

Rápido: el efecto se ve en 1h Intermedio: el efecto se ve en 1-3h Lento: el efecto se ve en más de 3hrs

La duración de la acción depende del tiempo de vida media, de cuánto dura el efecto; pero el inicio de la acción depende de la absorción, de que tan rápido llegue al SNC, que tan rápido se una y ejerza su efecto sobre el receptor.

Esto importante tomarlo en cuenta a la hora de administrarlo, por ejemplo un hipnótico sería preferible que tenga una acción corta para que solo me dure 6hrs el efecto sedante y ojala un inicio rápido para tomarlo y ya a la hora estar acostado, para no tener que tomarlo mucho antes.

Por otro lado una BZD que sea de acción corta podría tener un inicio rápido, intermedio o prolongado, osea una cosa no implica la otra.

Por ejemplo estas dos tablas reúnen la clasificación de algunas de las BZD de acuerdo a la duración y de acuerdo al comienzo de la acción:

Por ejemplo el midazolam tiene un tiempo de vida media corto y una duración de la acción rápida.

El bromacepam se clasifica como una BZD de acción intermedia con un inicio de acción lenta.

El diacepam tiene un tiempo de vida media largo (20-100hrs), pero su inicio es rápido (1hr). Esto ejemplifica que el hecho de que una BZD sea de tiempo de vida media larga no implica que su inicio de acción sea lento, son independientes.

INTERACCIONES

Se puede hablar de dos tipos de interacciones: farmacocinéticas y farmacodinámicas.

FARMACODINAMICAS

Pueden interaccionar con alcohol, barbitúricos, opioides, antihistamínicos (principalmente los de la primera generación, los H1), porque se unen al mismo receptor (GABA) lo cual potencia el efecto sedante porque atraviesan también BHE y producen sedación. En general con otros sedantes.

FARMACOCINÉTICAS

Principalmente con inductores o inhibidores de los citocromos por el tipo de metabolismo de este grupo de fármacos, lo cual afecta el metabolismo de estos fármacos. Ejemplos de algunos inhibidores e inductores:

Inhibidores: Eritromicina Claritromicina, Ritonavir Itraconazole Ketoconazole Jugo de toronja

Inductores: Fenitoína Digoxina

También se habla de una interacción farmacodinámica que no tiene que ver con sedación sino entre BZD y valproato (anticonvulsivante) que pueden llegar a causar psicosis.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

Se pueden sacar por el mismo mecanismo de acción.

PRECAUCIONES

Con pacientes de edad avanzada porque pueden tener disfunción hepática, en el caso de las BZD un daño renal no es muy importante porque cuando ya se conjuga con el

glucuronido se inactiva y luego se elimina. En general estos pacientes por ese mismo metabolismo que se ve afectado a mayor edad son más sensibles al efecto de sedación.

Antecedentes de depresión porque el paciente puede llegar a tener ideas suicidas, y puede usar las BZD para intoxicarse.

Trabajadores con maquinaria pesada por el efecto sedante, hay que advertirles esto porque puede aumentar el riesgo de accidentes. También personas que conduzcan todo el día o que tengan algún tipo de trabajo que tengan que estar muy atentos.

CONTRAINDICACIONES

Mujeres embarazadas: aquí hay un riesgo-beneficio pero en las últimas semanas de gestación está contraindicado por los efectos que se vieron anteriormente.

Hipersensibilidad: no es muy común, pero puede ser que alguien sea alérgico.

Miastenia Gravis: porque las BZD son miorrelajantes a nivel central no de placa motora y van a llegar afectar el tono muscular.

Insuficiencia respiratoria: por la depresión.

Apnea de sueño

Alcoholismo: principalmente en alcoholismo crónico, que el paciente en este momento está activo. Una persona alcohólica que no está tomando en este momento si lo podría consumir pero igual seria con precaución por mayor riesgo de dependencia.

TOXICIDAD

El flumazenilo es un antagonista competitivo que se une en el mismo sitio que las BZD, y se va utilizar en casos de intoxicaciones. Pero hay que tener mucho control y un monitoreo estricto porque como es antagonista podría llegar a producir convulsiones. Recuerden que los antagonistas de estos receptores son proconvulsivantes, osea tendría el efecto contrario. Hay que tener mucho cuidado si el paciente ya tiene una predisposición, por ejemplo si hay antecedentes de epilepsia o si está tomando antidepresivos tricíclicos (ATC) que también podrían alterar las vías noradrenalina y serotonina a nivel central porque podrían ser más propensos a provocar convulsiones.

¿Qué pasa si le administro flumazenilo a un paciente que está tomando BZD por un mes?

Podría generar un síndrome de abstinencia

El flumazenilo también sirve para revertir el efecto de sedación en anestesia. Las BZD también se utilizan en anestesia combinada por su efecto sedante.

Qué son interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas?

Farmacocinéticas: es que interaccionan a un nivel de metabolismo, absorción, eliminación, distribución, unión a proteínas.

Una interacción farmacodinámica es a nivel de mecanismo de acción, entonces el flumazenilo seria farmacodinámico porque es un inhibidor competitivo.

La estructura del flumazenilo tienen también un anillo de diacepam tiene una estructura parecida a las BZD.

Las BZD son más efectivas en controlar los síntomas somáticos de la ansiedad.

AZAPIRONAS

En este grupo se encuentran:

Buspirona (brispar® ) Gepirona Isapirona Tiospirona

BUSPIRONALa buspirona se encuentra en las farmacias, su estructura ya es diferente a lo que son las BZD.

¿Qué es lo que hace la buspirona?La buspirona va actuar a nivel de las vías serotoninérgicas y va ser un agonista parcial de los receptores de serotonina específicamente del 5-HT1A. Ese receptor puede ser a nivel presináptico o a nivel postsináptico.

¿Qué es un agonista parcial?Se refiere que ejerce una respuesta menor. Dependiendo de las condiciones en que se encuentre puede funcionar como un agonista o como un antagonista, hablando del efecto, de la función.

En esta figura en la primera situación los que están en negro serian el agonista parcial (la sustancia exógena que estoy administrando) y las bolitas blancas van a ser el agonista endógeno.

En la primera situación no hay agonista endógeno por alguna razón (porque no se está liberando bien, porque no se está metabolizando, etc) y administro el agonista parcial, entonces obviamente no compite, él se une y genera una respuesta que va ser mayor que cuando no estaba el endógeno. Si el endógeno no esta no hay respuesta, si administro uno parcial pues la respuesta va ser mayor entonces en este caso sería como un agonista funcional.

También puede ser antagonista (segunda situación): en este caso hay mucho agonista endógeno (porque se está liberando más, se está sintetizando más, etc) y si yo administro el agonista parcial, compite y dependiendo de la dosis va desplazar al endógeno y va reducir la respuesta y en este caso sería como un efecto antagonista funcional.

Entonces dependiendo de en qué tipo de acción se encuentre podría ser agonista o antagonista.

Esto explica muy bien el efecto que va tener en la regulación de las vías serotoninérgicas al actuar a nivel presináptico dependiendo si es como agonista funcional o como antagonista funcional. Si es como agonista va inhibir la síntesis y liberación de serotonina, o si es como antagonista seria lo contrario, y a nivel postsináptico también; puede venir y estimular o inhibir. Entonces maso menos por ahí va el mecanismo de la buspirona. Recordar que va modular las vías serotoninérgicas.

Con respecto a la buspirona para que llegue hacer su efecto tiene que tener un nivel bastante liposoluble para que atraviese barrera hematoencefálica, por lo tanto tienen

una buena y rápida absorción vía oral. Se metabolizan por el CYP3A4 y tiene un metabolismo de primer paso. También tiene metabolitos activos y el tiempo de vida media es de 3-4 horas. El comienzo de la acción es de 1-2 semanas, es decir, para empezar a ver un efecto ansiolítico en el paciente tiene que esperarse dos semanas. Esto es importante porque por ejemplo un paciente que está tomando BZD en las que el efecto de la acción es rápido (3hrs) y se le cambia a la buspirona, él va sentir que no le está haciendo nada y entonces no va querer.

Las BZD son muy útiles cuando se presentan crisis ansiedad porque su efecto es muy rápido, la buspirona es mas como para un control más crónico, no sería útil para crisis agudas.

Sin embargo la buspirona tiene muchos beneficios con respecto a las BZD en cuanto a sus efectos adversos, porque no va tener muchos de los efectos adversos que tienen las BZD como la dependencia, la tolerancia, sedación, etc.

Efectos adversos de la buspirona:

Mareos Vértigo Nauseas Cefalea Sudor Inquietud Nerviosismo

Y estos tienden a disminuir conforme se va extendiendo el tratamiento, probablemente estos efectos se deban a un periodo de regulación y luego tienden a disminuir.

No tiene los siguientes efectos que si presentan las BZD: Acciones hipnóticas Anticonvulsivantes Miorrelajante Alterar la memoria Interaccionan con alcohol ni con otros depresores del SNC(muy importante porque

no tienen ese efecto de sedación) Dependencia física Síndrome de abstinencia Tolerancia cruzada

Las BZD son psicotrópicos y son controlados por el ministerio de salud, precisamente por ese efecto que pueden causar de dependencia porque son drogas de abuso, la buspirona no.

Nota: estos fármacos son para controlar ansiedades patológicas, no la ansiedad porque se murió un familiar o algo similar.

INTERACCIONES En las farmacocinéticas son inductores e inhibidores porque se metabolizan por el CYP3A4. También hay interacción importante con los IMAO porque pueden llegar a aumentar la presión arterial. Los IMAO son otro grupo de antidepresivos, que tienen muchas interacciones.También existe interacción con el haloperidol, que es un antipsicótico y puede llegar a aumentar los niveles plasmáticos.

APLICACIONES TERAPEUTICAS No se utiliza en crisis agudas, es más para un manejo crónico; por lo tanto no es

eficaz para tratar un trastorno de pánico el cual es algo momentáneo, que dura de 20-30 min.

No se utiliza cuando se requiere un efecto ansiolítico rápido Efectiva para tratar los síntomas cognitivos No se utiliza en todo tipo de ansiedad, principalmente en ansiedad generalizada

como segunda línea. De primera línea se utilizan los antidepresivos. También se puede utilizar cuando hay antecedentes de abuso de drogas de

primera línea inclusive.Su uso casi que se limita a trastornos de ansiedad generalizada.

ANTIDEPRESIVOSTambién se utilizan para tratar la ansiedad y el dolor no solo para la depresión.Hay varios grupos:

Tricíclicos Inhibidores de la recaptura de serotonina IMAO(inhibidores de la monoaminoxidasa)

Estos actúan a nivel de la trasmisión de serotonina y noradrenalina, que son dos vías involucradas en lo que es la génesis de la ansiedad.Su eficacia tarda semanas, y al inicio pueden tener un efecto de aumentar la ansiedad porque básicamente lo que ellos hacen es aumentar serotonina, entonces al inicio este aumento de serotonina va generar ansiedad en el paciente. Se empieza con dosis bajas, precisamente por este efecto y el retiro también es escalonado. También se puede asociar con BZD.

Otros grupos que se reportan en la literatura pero su uso no es muy importante, están como de última línea son:

ANTIHISTAMICOS de primera generación (H1) pero principalmente por el efecto sedante que tienen y que también atraviesan BHE. La hidroxicina es un ejemplo de ellos. Estos podrían ser una buena opción en el caso de alcohólicos o que tengan un proclive a generar adicción.

NEUROLEPTICOS también pueden utilizarse y podrían ser primera línea en el caso que el paciente tenga también esquizofrenia o ansiedad asociada a cuadro psicótico. Por ejemplo en el Trastorno de estrés postraumático podría ser que el paciente presente un cuadro psicótico.

BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS principalmente para manejar los síntomas somáticos, que se dan por una hiperactividad noradrenérgica a nivel periférico. Sin embargo no son efectivos en trastornos de pánico o ansiedad generalizada. Si son útiles en fobias o trastornos sociales porque van a disminuir los síntomas somáticos.

ANTICONVULSIVANTES podría ser una opción terapéutica pero no es muy importante.

FARMACOTERAPIA

Para el manejo de la ansiedad de primera línea los antidepresivos, las BZD son principalmente para crisis agudas. Ya en segunda línea esta la buspirona (ansiedad generalizada), las BZD; y en última línea están la hidroxicina, gabapentina (anticonvulsivante), etc. (esta tabla no hay que aprendérsela)

Las BZD quedan como segunda línea o para crisis agudas.

La ansiedad generalizada se puede convertir en una enfermedad crónica. Entonces buspirona primera línea para un manejo ya crónico.

Los antidepresivos son más efectivos para manejar síntomas cognitivos, al igual que la buspirona; solo que la buspirona se da si no hay depresión, si hubiera depresión se dan antidepresivos.

También en ansiedad generalizada se habla de la pregabalina que es un anticonvulsivante, este es un análogo de GABA pero no actúa sobre los receptores de GABA; va actuar sobre canales de calcio y lo que hace es actuar a nivel de la liberación del neurotransmisor.

Este es un algoritmo de actividad generalizada, nada más para que lo vean:

Entonces vean que de primera opción están los antidepresivos, si funcionan perfecto y sino se cambia a otro antidepresivo y sino funciona se busca buspirona y si ya no funciona del todo BZD.

En trastornos de pánico sin agorafobia (persona evita ciertos lugares donde se siente como encerrado) es útil la administración de fármacos, pero si existe agorafobia es necesario una psicoterapia porque también está la parte psicológica. Para estos trastornos primera línea antidepresivos y también podrían ser BZD.

Aquí está este algoritmo para trastornos de pánico:

Vean que en primera línea están los antidepresivos, sino se cambia a otro antidepresivo porque estos son más efectivos.

En estrés post-traumático las BZD no son tan efectivas, hay principalmente terapia psicológica. Los antidepresivos son de primera línea.

En las fobias específicas y en las fobias sociales, la parte de terapia cognitiva es mucho más importante que la farmacológica. Como primera línea antidepresivos.

En trastornos obsesivos compulsivos también la terapia cognitiva es muy importante y farmacoterapia mas que todo para tratar síntomas severos. Se obtiene mejor respuesta con clorimipramina o antidepresivos.

Este cuadro resume lo anterior

Las BZD son útiles en trastorno de pánico y trastorno de ansiedad generalizada, pero no son la primera línea, la primera línea son los antidepresivos.

Antidepresivos tricíclicos son más efectivos en trastorno de pánico y trastorno de ansiedad generalizada.

Los IMAO son efectivos pero no se utilizan mucho por los efectos adversos que tienen y también por la cantidad de interacciones.

Inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) casi que son la primera línea para el manejo de los trastornos.

La buspirona solo para ansiedad generalizada.

Beta bloqueantes más que todo para síntomas somáticos, y los anticonvulsivantes no son tan efectivos pero también podrían servir.

En caso de embarazo y depresión post-parto hay que ver siempre el riesgo-beneficio.

FARMACOS HIPNOTICOS

SUEÑO

El sueño es un estado donde disminuye la conciencia, la actividad motora y la respuesta al medio ambiente. Es muy importante para lo que es el proceso cognitivo, se ha visto que personas que no duermen bien se ve afectado la memoria, el aprendizaje, la atención.

La formación reticular al igual que la onda del sistema límbico que eran varias estructuras, es una red neuronal que va abarcar estructuras de la medula espinal, del tronco encefálico, del encéfalo y está relacionado con el ciclo de vigilia-sueño.

Siempre vamos asociar formación reticular con el ciclo de vigilia-sueño por medio del sistema reticular activador ascendente, que son núcleos en el tronco del encéfalo que van a tener inervación tanto a nivel superior (diencéfalo) o a nivel inferior(medula). Si se estimula esta zona, se estimula el estado de vigilia.

Con respecto a las etapas del sueño, recordar que tienen cuatro fases, que se divide en sueño REM (hay movimientos oculares) y sueño no REM (no hay movimientos oculares). Conforme se va avanzando en las fases va disminuyendo la actividad motora hasta llegar al sueño REM. El sueño REM es importante en el aprendizaje y memoria, el tiempo y la calidad de este sueño está relacionado con esto. Estas fases se pueden medir por medio de un electroencefalograma, electrooculograma o un electromiograma.

El tiempo de sueño va disminuyendo con la edad, al igual que el sueño REM.

TRASTORNOS DEL SUEÑO

Podemos clasificarlos en primarios y secundarios. Los secundarios son debidos alguna condición medica, psiquiátrica o por el consumo de medicamentos o alguna sustancia.

En el caso de los primarios es cuando no hay una causa aparente. Dentro de los primarios podemos tener dos: disomnias y parasomnias.

Las disomnias son trastornos donde se altera la cantidad o la calidad del sueño y las parasomnias son como comportamientos anormales(sonambulismo, terrores nocturnos).

Dentro de las disomnias hay varios trastornos como insomnio primario, hiperinsomnio, narcolepsia y alteraciones del ritmo circadiano. Nos vamos a enfocar en el insomnio.

INSOMNIO

Es bastante común principalmente en ancianos y adultos, casi todos en algún momento hemos experimentado el insomnio y un 40% de los problemas de insomnio está acompañado a trastornos psiquiátricos. Constituye un problema de salud pública porque una persona que no duerma bien no va hacer bien su trabajo, va aumentar el riesgo de accidentes, etc.

Para diagnosticar el insomnio debe tener varias características el DMC4 establece este criterio:

Un inicio prolongado del sueño(más de 30min) Una disminución en la duración(5-6hrs) Numerosos despertares(más de 3) Despertar precoz en la madrugada con dificultad de conciliar el sueño

Estas características se establecen en un periodo de tiempo.

Manifestaciones del insomnio

Cansancio Irritabilidad Ansiedad Dificultad de concentración Falta de energía

El insomnio se puede clasificar según su duración en:

Insomnio transitorio: como por 3 días, esto puede ser porque el paciente este en una situación de estrés, o en algún lugar extraño, que no puede dormir, etc.

Insomnio de corta duración: puede durar 3 semanas, puede ser por alguna causa de muerte de algún pariente, algún accidente o alguna situación especial que tuvo.

Insomnio de larga duración o crónico: más de 1 mes, por lo general tiene de trasfondo alguna enfermedad psiquiátrica.

El hipnótico ideal sería aquel que me induzca el sueño de una manera rápida, que sea persistente durante las horas de sueño, que al día siguiente no me dé sedación como efecto secundario y que preserve la arquitectura del sueño.

Los hipnóticos se pueden clasificar en varios subgrupos: Barbitúricos: ya casi no se utilizan por sus efectos adversos Benzodiazepinas: no todas las BZD se utilizan para el manejo del insomnio Nuevos agonistas de GABA que no son BZD ni barbitúricos Otros: Hidrato de cloral, Antihistamínicos H1, Melatonina, Valeriana.

BARBITÚRICOSEstructura:

Mecanismo de acción

Es muy parecido al de las BZD solo quee unen al receptor de GABA en un sitio diferente al que se unen las BZD, y van a tener un efecto diferente sobre el canal. Con las BZD la frecuencia de apertura aumenta, mientras que los barbitúricos lo que hacen es aumentar el tiempo de abertura del canal.

Efectos farmacológicos

Los barbitúricos pueden llegar a ser mas tóxicos que las BZD, este efecto lo ilustra la siguiente grafica:

Al ir aumentando la dosis ya sea, del barbitúrico o de la BZD el barbitúrico sigue mas una línea recta, entonces el efecto de anestesia y coma se puede alcanzar más rápido con los barbitúricos que con las BZD. Es más fácil con los barbitúricos que tras una intoxicación se de depresión respiratoria y paro cardiaco, que en el caso de las BZD (raramente una intoxicación va llevar a muerte). Esto se puede explicar debido a que los barbitúricos a altas dosis pueden abrir directamente canales.

Usos

Anticonvulsivante:– Fenobarbital

Anestesia:– Tiopental

Antagonista del efecto estimulante de:– Epinefrina – Dextrometorfano – Teofilina

Hiperbilirrubinemia y kernicterus en el neonato(daño a nivel cerebral como consecuencia del aumento de la bilirrubina en el feto):– Fetarbital (BBT no depresor)

Efectos Adversos

Sedación Somnolencia Hipersensibilidad en algunos casos En dosis elevadas puede llegar a ser toxico Puede causar depresión respiratoria a nivel central Disminución de frecuencia cardíaca y presión arterial Falla renal Efectos paradójicos al igual que las BZD

Algo muy importante de los barbitúricos a diferencia de las BZD es que son inductores de varios citocromos(CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4).

Al igual que las BZD pueden llegar a desarrollar tolerancia, síndrome de abstinencia, dependencia. Esta tolerancia se puede explicar desde el punto de vista farmacodinámico y farmacocinético, recuerden que con las BZD lo explicábamos desde un punto de vista farmacodinámico, lo mismo puede ser explicado con los barbitúricos pero también la farmacocinética puede contribuir a ese efecto de tolerancia porque ellos son inductores de su propio metabolismo. Inducen al CYP3A4 y este es importante para el metabolismo

de él mismo. Esto implica que se van a requerir mas dosis porque el metabolismo esta aumentado (se está eliminando más rápido). La tolerancia también puede ser cruzada.

Se metabolizan por citocromos sufren oxidación y luego conjugación, son muy liposolubles, altamente distribuidos.

Interacciones

Pueden ser farmacodinámicas y farmacocinéticas, es exactamente lo mismo que las BZD. Aquí lo único es con la farmacocinética porque ellos son inductores enzimáticos a diferencia de las BZD.

Esta lista dijo que no iba entrar en detalle que es solo para que la tengamos.

BENZODIAZEPINAS

Desde el punto de vista del efecto que tiene sobre el ciclo del sueño, las BZD alteran esa estructura. Pueden llegar a aumentar la etapa 2 en la etapa no REM, pueden llegar a disminuir la fase REM y también disminuir la etapa 4 y 3(se dice que puede llegar hasta eliminarlas). También disminuye el tiempo de latencia.

Se pueden clasificar como sedantes hipnóticos en: Tiempos de vida media breve y potencia elevada Tiempos de vida media intermedio y potencia reducida Tiempos de vida media intermedio y potencia elevada Tiempos de vida media prolongada y potencia reducida

Recordar que no todas se pueden utilizar como hipnóticos.

Igualmente cuando se utilizan para tratar el insomnio pueden llegar a causar Tolerancia Síndrome de abstinencia Efecto rebote del insomnio: va ser mayor cuando se utilicen BZD de tiempo de vida

media corta con respecto a los de vida media larga, también va ser mayor el efecto si se utilizan en mayores dosis por mayores tiempos.

A veces se confunde síndrome de abstinencia con efecto rebote, pero el efecto rebote es que vuele el síntoma pero más intenso y en síndrome de abstinencia se presentan nuevos síntomas diferentes por los cuales él estaba tomando el medicamento.

El midazolam se usa mucho como anestesia y a nivel privado para gastroscopia.

NUEVOS AGONISTAS DE GABA-NO BARBITÚRICO-NO BENZODIAZEPINAS

Algunos de estos son: zolpidem, zopiclona y zaleplon; estos la CCSS no los maneja, pero a nivel privado se pueden encontrar el zolpidem(requiere receta) y la zopiclona(no requiere receta).

Mecanismo de acciónSe unen en el mismo sitio donde se unen las BZD, pero son más selectivos con respecto a la unidad alfa 1; porque por ejemplo el zolpidem y el zaleplon solo se unen si la subunidad alfa es alfa 1 y la zopiclona se une si es alfa 1 o alfa 2.El principal efecto que van a tener es sedación porque alfa 1 se relaciona con sedación (alfa 2 se relaciona con ansiedad). El efecto ansiolítico va ser mínimo y en la práctica clínica no se utilizan como ansiolíticos, no tienen efecto de relajación muscular ni tampoco anticonvulsivo.

Con respecto a la estructura del sueño es diferente a las BZD, pueden aumentar la etapa dos(al igual que BZD), las etapas 3 y 4 no tienen cambios, en el sueño REM puede disminuirse por la zopiclona. En general se puede decir que este grupo de fármacos respeta un poco más la estructura del sueño que las BZD.

Con respecto a la tolerancia, rebote del insomnio y síndrome de abstinencia, están presentes con las BZD, pero en zolpidem,zaleplon y zopiclona están ausentes, solo en la zopiclona está presente el rebote del insomnio pero es mínimo y muy controversial.

Principalmente se han reportado casos con el zolpidem, de síndrome de abstinencia, efecto rebote, de dependencia; y esos casos ya tienen como una predisposición porque tienen antecedentes de dependencia a otros fármacos, antecedentes de drogadicción, también se ha asociado con un uso crónico a altas dosis o por presentar trastornos psiquiátricos. Pero son solo reportados, no esta tan establecido como con las BZD.

En el caso de la zopiclona que aquí en CR es de venta libre, se ha visto que puede tener un potencial de uso como droga de abuso en animales; inclusive en el reino unido es conocido como zim-zims por el circulo de adictos y ellos lo utilizan junto con alcohol para incrementar la sensación de euforia o también como reemplazo de BZD y alcohol. La Asociación Farmacéutica Canadiense actualmente advierte sobre el potencial de abuso de la zopiclona y recomienda que su uso no sea por más de 10 días.

En general el uso de estos hipnóticos no se recomiendan por más de 4 semanas, se ha visto que se pueden usar hasta por 6 meses y no generan estos efectos pero eso es muy controversial.

EFECTOS ADVERSOS

Puede llegar a generar:

Sedación en la mañana Mareos Amnesia Dolor de cabeza Alteraciones visuales Problemas gastrointestinales

En el caso de zolpidem se ha visto que puede generar amnesia anterógrada y reacciones psicóticas en mujeres.