Clase 5 Neurotransmisores

7/26/2019 Clase 5 Neurotransmisores

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NeurotransmisoresDr. Rodrigo Varas.

[email protected]

Neurociencia


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Clase anterior:


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El objetivo de la clase de hoy es

Identificar y caracterizar distintos sistemas de neurotransmisores


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Sistemas de neurotransmisores

GABA

GLUTAMATO


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Glutamina + H2O Glutamato + NH3Glutaminasa

-cetoglutarato + NADPH + NH4+ Glutamato + NADP++ H2O

Glu deshidrogenasa

(cido glutmico)

Neurotransm iso r excitator io ms abun danteen SNC.

Amino cido cido (pKa ~4, ionizado a pH 7,4) .

Muy abundante e hidrosoluble.

No atraviesa la barrera hemato-enceflica.

Sntes is lo cal a part ir de vas m etablic as:

i) glucosa (ciclo Krebs).

ii) glutamina (astrocitos)Acido glutmico

-cetoglutarato + - amino cido Glutamato + -oxo cido

GABA-transaminasa

Glutamato

Glutamina sintasa

Neurona

Astrocito
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/5d/L-Glutamin_-_L-Glutamine.svg


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Receptores Ionotrpicos:

Gen ancestral, estructuralmente distintos aotros receptores ionotrpicos: tetrmeros, 4TM.

Canales cat inicos no select ivos.Clasificados farmacolgicamente en dosgrandes grupos:

i) receptores NMDA

ii) receptores no-NMDA.

NMDA

Receptores NMDA:

~6 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).

Dependenc ia de vo ltaje(bloqueo por Mg2+).

Numerosos sitios de regulacin.

Alta permeabilidad a Ca2+(plasticidad)Asociados a plas tici dad sinpti ca y LTP.

Antagonistas: memantina (Alzheimer)

amantadina (Parkinson)

fenilciclidina (PCP, alucingeno)

~95-100 kDa

Glutamato


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Receptores no-NMDA:

Gran diversidad (RNA splicing )~9 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).

Dos grandes grupos: i) Receptores AMPA

ii) Receptores Kainato.

Receptores AMPA:

El ms abun dan te de lo s GluRs.

Heterotetrmeros (parejas de dmeros).

4 sitios de unin, con 2 ocupados se abre.

Cinticas d e apertu ra y ci err e muy rpida.

Subunidad GLU2 permeabilidad a Ca2+.

Junto con NMDARs se asocia a LTP.

Antagonista: A. kinurnico (derivado Trp)

- anticonvulsionante

Receptores Kainato:

Los menos conocidos.

5 subunidades; tetrmeros (diversidad).

Gran segmento N-termin al(sitio de unin).

Baja permeabilidad a Ca2+.

Inestable en estado abierto.

Receptores Ionotrpicos:

Glutamato


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El msdivergentede la superfamilia GPCRs.

Sitio de unin en cadena N-terminal.Larga cadena C-terminal.

8 subtipos de mGluRs (854 a 1179aa).

Clasificados en 3 grupos:

Grupo I:mGluR1 y mGluR5.

Activacin por a .quisculico.

Gq/11 PLC/PKC.

Usualmente postsinpticos.

Pueden tener efectos inhibitorios.

Grupo s II y III:

Grupo II: mGluR2 y mGluR3.

Grupo III: mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8.Generalmente va Gi (-) AMPc/PKA .

Comunes en terminal presinptico.

Antagonista mGluRs II: LY341495

hiperlocomocin por anfetaminas.

Receptores Metabotrpicos (mGluRs):

Glutamato


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Principal mecanismo

de inactivacin

Carga de Glu:

H+

-ATPasa

Principal mecanismo

de regulacin

Fundamental en regularlos niveles de Glu

Glutamato


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Papel protagnico en la gran mayora de las sinapsisexcitatorias en el SNC.NMDARs, AMPARs y mGluRs participaran en LTP

aprendizajey memoria

Episodios epilpticos, Isquemias, E. de Alzhemier:asociado conacum ulacin Glu extracelular(Sistemas de recaptura/muerte celular)

Enfermedad de Huntington (neurodegenerativa)asociado a hipersensibilidad a Glu

Antagonistas glutamatrgicos(memantina NMDARs)PAPEL NEUROPROTECTOR

J Comp Neurol. 2005; 487(1):15-27

mGluR2 y mGluR3

NMDARs

Acido glutmico: Acidoasprtico:

* El amino cido aspartatotambin esconsiderado un neurotransmisor

excitatorio: agonista de NMDARs

Sinapsis glutamatrgicasDistribudas extensivamente en el SNC:
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6e/L-aspartic-acid-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6e/L-aspartic-acid-skeletal.png


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Glutamato GABA

Glutamato

descarboxilasaGABA -

transaminasa

Succinato

El neuro transm iso r inhib itorio ms abund anteen SNC.

Derivado del metabolismo de la glucosa (ciclo de Krebs).

Su precurso r inmediato es el glutamato(!)

Enzima clave: Glutamato descarboxilasa (GAD).

Isoformas descritas GAD65 y GAD67 (cofactores).

Particularidad en la sntesis de GABA:

+ -cetoglutarato

GABA-T es una enzima clave tanto en la sntesis como en la degr adacin de GABA!

(GABA shunt permite controlar los niveles de GABA)

GABA es un zwitterion a pH 7,4

Acido -amino butrico: GABA


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Estructuralmente muy similares a nAChRs.

Pentamricos (221): ~275kDa.

Canal select ivo al anin cloru ro(Hill= 2).

Subunidad formadora de poro.

Isoformas predominantes en SNC: 1, 2, 2.

Benzodiazepinas(y otros ansiolticos):

aumentan afinidad por GABA (/).

Barbitricos(ansiolticos, hipnticos):

aumentan afinidad por GABA ().

Picrotoxina, bicuculina (convulsionantes).

antagonistas selectivos GABAARs.

Cl-

GABA

GABA

Cl

-

Receptor GABAC: subtipo de GABAARs?

Farmacolgicamente distintos.

Subunidad , neuronas bipolares retina.

Receptores Ionotrpicos: GABAARs



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GPCRs con alta homologa con mGluRs.

GABAB1Rs y GABAB2Rs.

Isoformas GABAB1ay GABAB1b.

Funcionalmente: heterodmeros GABAB1/2Rs.

Generalmente va Gi (-) AMPc(+) IK+.

(menos comn) (-) ICa2+.

Pre- y postsinpticos (autorreceptores inhibitorios)

GABA K+

Baclofeno: antiespamdico (esclerosis mltiple, neuralgias, etc.)agonista select ivo GABABRs.

GABABacofleno

Receptores Metabotrpicos: GABABRs

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/80/BaclofenStructure.png


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Factor limitante en lasntesis (marcador)

Baja especificidad(glicina);H+

Regulacin de laliberacin.

Inactivacin.

Ciclo de vida del GABA


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Distribuidas ex tensvamen teen el SNC (interneuronas).

Corteza prefrontal (funcin ejecutiva).Hipocampo (memoria).Cerebelo (movimientos).Cuerpo estriado (control movimientos, cognicin).

Enfermedad Huntington

Regulacin de otros circuitos (vigilia, etc.).

Bajos niveles de GABAdesrdenes bipolares (c.Valproico inhibe la GABA transaminasa).

Asociadas a ansiedad y depresin (BZD y barbitricos).

Sinapsis GABArgicas


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Sinapsis GABArgicas

Propofol

Diprivan (AstraZeneca).

Agente hipntico, induccin de anestesia.

Aumenta actividad GABAARs.

Vasodilatacin (hipotensin) y apnea.

Causa de muerte?

Lorazepan

Benzodiazepina

Agente anisoltico, amnsico, relajante muscular.Aumenta actividad GABAARs.


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Serina

Neurotransmisor inhibitorio ms importante en mdula esp in al.

El amino cido ms simple.Derivado del amino cido serina (Ser hidroximetil transferasa).

Recept or io no trpic o pentamric o, canal de clor ur o.

Alta homologa con GABAARs (bloqueo por picrotoxina).

Estr icninaes potente antagonista de GlyRs.

Sistema glicinrgico involucrado en percepcin sensor ia l(visin, audicin) y func in motora(mdula espinal).

GlyRs en mdula es p in alterapia con tra el dolor.

Mutacin en subunidad GlyR1Hiperesplexia congnita.

Descrito solamente en vertebrados...

Glicina
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El primer neurotransmisor descrito (Otto Loewi, 1921) y el msestudiado (unin neuromuscular).

En Sistema Nervioso Autnomo:Neuronas pre-ganglionaresNeuronas parasimpticas post-ganglionares.

EnSistema Nervioso Central:

Distribucin restringida (ncleos basales).

El precursor Acetil CoA deriva del piruvato proveniente delmetabolismo de la glucosa:

Acetil-CoA + Colina Acetilcolina + CoA SH

Colina-

acetiltransferasa

Acetilcolinesterasa

Acetato + Colina

ACh: ester de colina ycido actico

(ChAT)

Acetilcolina

Factor limitante en labiosntesis


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El modelo ms estudiado de receptoresionotrpicos.

Pentamricos (subunidad poro)~290kDa.

Canal catinico no selectivo(subunidad PCa2+).

nAChRs musculares y nAChRs neuronales:

nAChRs muscu lar: 2; 2(Hill = 2).

antagonistas: curare, atracurio, succinilcolina

nAChRs neuronal: 23; homopentmero (Hill =2/5).antagonistas: -bungarotoxina (7)

Receptores Nicotnicos:

Acetilcolina

GPCRs(7TM); sitio de unin ACh (TM3)enterrado.

5 subtipos (m1-m5).Diversidad en el 3er loop intracelular(Protena G): i) m1, m3, m5: Gq/11

PLC/PKC

ii) m2, m4: Gi (-) AMPc /PKA

Los ms comunes en SNC: m1, m3, m4

(m2 corazn).Agonistas: ACh, muscarina, pilocarpina(glaucoma)

Antagonistas: atropina, pirenzepina (m1)

Pre- y postsinpticos.

Amanita muscaria

Receptores Muscarnicos:
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/32/Amanita_muscaria_3_vliegenzwammen_op_rij.jpg


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Derivado del piruvato,etapa limitante en la

sntesis de ACh.Muy abundante y activa

Liberacin Ca2+dependiente

Alta afinidad (Na+)

Ciclo de vida de la acetilcolina


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S.N. Perifrico S.N. Central

S.N. Somtico y S.N. Autonmico

Liberacin de hormonas.

Contraccin muscular.

Regula la liberacin de otros neurotransmisores

E. Alzheimer: bajos niveles ACh (Meynert)

inhibidores AChE

(galantamina, rivastigmina).

Sinapsis colinrgicas


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Dopamina, noradrenalina y adrenalina.

Formadas en pasos enzimticos sucesivos.

Derivadas de los aminocidosfenilalanina y t i rosina.Tirosina h idroxi lasa(TH): marca catecolaminrgica.

Catecolamina inhibe TH (competencia por cofactor).

Phe Tyr

cintica muy rpida(bajos niveles DOPA)

baja especificidad

requiere sustratoespecifico como

metil-donor

Catecolaminas

Phe-hidroxilasa

FAOH

Dficit en la FAOH (hgado) puederesultar en fenilcetonuria(oligofrenia)

por acumulacin de fenil-derivados
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Catecolaminapredominanteen SNC.

Los niveles de DA estn regulados principalmente por:

L-DOPADopamina

NE

AADC DH

VMAT

Receptoresdopam inrg ic os

GPCRs (7TM), sitio de unin (TM3/TM5) enterrado.

2 subtipos (diversidad en el loop intracelular TM6-TM7):

i) Recept or es D1 (D1, D5): (+) AMPc/PKA .

ii) Recept or es D2 (D2, D3, D4): (-) AMPc/PKA.

Modificaciones post-transduccionales (glicosilacin; S-S)

Agonistas: apomorf ina(adiccin, Parkinsons).

Antagonistas: domperidona, haloperidol (esquizofrenia).

Pre- y postsinpticos.

Dopamina


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Sistema n igrostr iadoMovimiento

E. Parkinson: bajos niveles de DA en Sust. Nigra(tratamiento con L-DOPA exgeno)

Sistem a meso (cort ico )lmbic oRecompensa, refuerzo y anticipacinpsicosis y esquizofrenia

(antisicticos: bloqueadores D2)

AdiccinCocana (y anfetaminas) inhiben recaptura de DA

Sinapsis dopaminergicas

T d l d di ti i d lib i d


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Todas las drogas adictivas inducen liberacin dedopamina en el ncleo accumbens


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Sntesis :

N- metil

transferasa

DA NE

DH

VMAT

Adrenalina

NET

Consideradas hormonas de estrs

En Sistema Nervioso Autnomo:Neuronas simpticas post-ganglionares.fight or flight

Noradrenalina/ adrenalina


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R t d i


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Slo receptores metabotrpicos: GPCRs (7TM)

Adrenalina y noradrenalina como ligandos endgenos.

Sitio de unin: residuos en TM3, TM5, TM6 y TM7.

Receptores -ad renrg ic os:

i) 1Rs (3 subtipos): Gq/11PLC/PKC.

ii) 2Rs (3 subtipos): Gi(-) AMPc/PKA.

Receptores -ad renrg ic os:(3 subtipos): Gs(+) AMPc/PKA.

Ms abundantes en SNC: 2Rs (autorreceptores) y 1Rs .

Fentolamina (vasodilatador): antagonista Rs.

Propanolol (hipertensin): antagonista selectivo 2Rs.

Salbutamol (asma): agonista selectivo 2Rs.

Receptores adrenrgicos

S t i


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Trp-hidroxilasa

Triptfano 5-hidroxi-Trp

L-AADC

5-hidroxitriptamina

Monoamina derivada del triptfano.

Originalmente descrita como vasoconstrictor en suero sanguneo.En SNC restringida a los Ncleo s d el Rafe(Formacin Reticular)

fisiologa del sueo, comportamiento sexual y apetito.desordenes bipolares, migraa, depresin, anorexia.

Sntesis:

Elevado nivel plasmtico Trpen di eta afecta 5-HT en SNC

Similar a TH Cintica muy rpida

5-hidroxitriptamina

Serotonina

R t t i i


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5-HT1Prot Gi/o cAMP

5-HT2Prot Gq/11 IP35-HT4Prot Gs cAMP

5-HT5Prot G no est totalmente identificado

Receptores 5-HT3 Receptores 5-HT1(A-D), 5-HT2(A,B) y 5-HT4

Pentamricos (similares a nAChRs).

Catinico inespecfico (Hill =2)

Alta permeabilidad a Na+

5-HT LSD Psilocina Mescalina DMT

Receptores serotoninrgicos

Ci l d id d l t i
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7b/Psilocin_chemical_structure.png


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No atraviesa barrera hemato-enceflicaCompite con otros Aa aromticos

Precursor de melatonina(fotoperodo, conducta sexual)

VMAT2(catecolaminas)

Principal vainactivacin

Ciclo de vida de la serotonina

Si i t i i


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Sinapsis serotoninrgicas

Proyecta extensivamente a todo el SNC: tlamo, corteza prefrontal, cerebelo.

Involucrados en funciones bsicas (apetito, vigilia, locomocin).

Actividad vigilia-dependiente y conectividad con PFCx y vas espinales motoras.(5,7-DHT) disminucin de las entradas 5-HTrgicas favorece memoria aversiva.

Papel en percepcin (LSD, psilocina, mescalina, MDMA).

Fluoxetina (antidepresivo)inhibe larecaptura de serotonina

Histamina


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Amina biognica, hidroflica y vasoact iva.

Derivada del amino cido histidina.

Involucrada en respuestas inmunes locales.En el SNC restringida al:

Hip otlamo Pos teri or(N. Tuberomamilar)ciclo sueo/vigilia, atencin, motivacin.

Sntesis:

Diamina-oxidasa

Histamina

Receptores histaminrgicos


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Receptores H1

Antihistamnicos:Clorfenamina

Cetirizina

Receptores H2Agonista Betazola(funcin gstrica)

Receptores H3

Presinptico

Receptores H4GPCRs

Descritos en el 2001

Receptores histaminrgicos

Sinapsis histaminrgicas


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Ncleo Tuberom amilar(N.T)Proyecta extensivamenteen todo el SNC

Exceso de Histamina (histadelia) asociado a hiperactividadRegulacin delmetabol ismo general

Lesin en N. Tuberomamilar asociado a hypersomniaRegul acin del c ic lo sueo/v ig ila

Neuronas tuberomamilares:Descarga alta frecuen ciaVigil ia

Descarga baja frecuenc iaDescanso

No d escargansueosREM y no-REM

Sinapsis histaminrgicas

Neuropptidos


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Ms de 100 ppt idos neu roact ivosdescritos en SNC

Receptores metabotrpicos(GPCRs)

Respuestas complejas, excitatorias o inhibitorias

En general son co-almacenadoscon neurotransmisoresconvencionales

Acetilcolinacon VIP y/o Sustancia P.

Serotoninacon Encefalina y/o Sustancia P.

GABAcon Somatostatina (hipocampo), CCK,Neuropptido Y (ncleo Arcuato).

Dopaminacon Neurotensina y/o CCK.

Noradrenalina: Galanina, Neurotensina y/o Neuropptido Y.

Expresin gnica

Flujo sanguneo localSinaptognesis

Glas

Neurotensina

Sustanc ia P

Neuropptidos

Ciclo de vida de un neuropptido


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Incorporacin delpptido precursor

Ciclo de vida de un neuropptido

Diferencias con neurotransmisores:

Sntesis principalmente en el cuerpo celular.

No responden rpidamente a demanda (neurotransmisores s).

Productos de degradacin pueden ser activos:

Angiotensina I Angiotensina IIA.C.E.

Opioides endgenos


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(endomorfinas, endorfinas, encefalinas, dinorfina)

R. - Opioides

R. - Opioides

R. - Opioides

Opioides endgenos (hipotlamo y glndula pituitaria)

Analgsi cos natu rales accin sobre receptores opioides:

Las ms estudiadas:endomorf inas.

endomorfina 1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2): afinidad por -Rs.

endomorfina 2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2).

Encefal inas: (Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met/Leu)-NH2): agonista -Rsy -Rs

Endorf inas: (~31 Aa) includa en la va de la ACTH (corticoides).

Dinorf inas: (~14 Aa) agonistas -Rs(adiccin a cocana).

Degradadas por aminopeptidasas.

Opio(morfina), Herona(diacetilmorfina) agonistas

Morfina Heroina

Naltrexona/ Met ad ona

Opioides endgenos

Orexina
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7b/Heroin-2D-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/64/Morphine-2D-skeletal.png


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Existen dos isoformas (Orexinas A y B) formadas desde un mismo precursor.

Sintetizada en neuronas del area h ipot almica lateral.

Se han descritos dos receptores (GPCRs): OX1R y OX2R.Proyecciones hacia TMN, LDT/PPT, entradas desde VLPO y SCN:

papel central en tran si ci on es su eo/v ig ilia

(hipocretina)

Orexina

Mecanismo orexinrgico de estabilizacindel ciclo sueo/vigilia


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Neurotransmisores no convencionales

Adenosn trifosfato (ATP)


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La principal moneda enrg eti ca del metabolismo celular.

Principales vas biosintticas:i) Gliclisis (citoplasma).

ii) Ciclo TCA (mitocondria).

iii) Kinasas de nuclesidos bifosfato.

Incorporado a vesculas junto a otros neurotransmisores.

En medio extracelular, degradado por ectonucleot idasas.

Muy comn en sealizacin neurona-glia.

Papel central en quimiorreceptores.

Adenosn 5-trifosfato

Adenosn trifosfato (ATP)

Receptores purinrgicos
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/10/ATP_chemical_structure.png


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Receptores Iono trpicos (P2X):

Trmeros: cada subunidad 2TM, C- y N- terminal intracelular.

7 subunidades (P2X1-7): 30-50% homologa peptdica.TM1: unin de nucletidos; TM2: poro del canal

Receptores Metabotrpic os (P2Y):

GPCRs (7TM); 8 subtipos (P2Y1,2,4,6, 11-14).

Alta homologa en TM3, TM6, TM7.Divergencia en C-terminal; sitios de regulacin.

La adenosinatambin es un transmisor, que sealiza atravs de receptores GPCRs (A1, A2a, A2b, A3Rs)

Receptores purinrgicos

Sinapsis purinrgicas


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Sinapsis purinrgicas

Oxido ntrico


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El NOes ungassoluble altamente reactivo (genera radicales l ibres)Generado por mltiples reacciones qumicas en la atmsfera y como producto de combustinde motores (contaminante)

Sntesis en sistemas biolgicos:

:N=:

.e-desapareado

L-Arginina

NOSintasaNO

+ O2 Guanilil ciclasa

cGMP

Vida mediacorta

eNOS : en vasos de resistencia

iNOS: en sistema inmune

nNOS: en SNC y SNP

Oxido ntrico

Oxido ntrico


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Muy reactivo, vida media corta

efectos locales

Potentevasodi latador(NOS endotelial presente en vasos de resistencia)

Donadores de NOcomo nitroglicerina, amil-nitrato:

papel cardioprotector(dilatacin arteria coronaria)

Inhib idoresde lacGMP-PDE(PDE5) como sildenafil:

disfuncinercti l

hipertensin arterial pulmonar/ edema pulmonar de altura

EnSNC, elNOpuede difundir a numerosas neuronas vecinas (liposoluble).

mecanismo neurotransmisor atpico

Sobreproduccinde NO es altamente neurotxica(radicales libres)enfermedades neurodegenerativas, inflamacin.

en el sistema nervioso

Oxido ntrico

Ciclo de vida del xido ntrico


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Ciclo de vida del xido ntrico

Endocanabinoides


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Debate: el us o teraput ico d el cannab is

Derivan decidos gras os es enc ialesy otros precursoreslipdicos de la membrana (fosfolipasas -PLC-, N-alquil transferasas).

Los principales anandamida(araquidoniletanolamida) y2-araquidonil-gl icerol(2-AG). Vida media corta.

FAAH: enzima que degrada anandamida y 2-AG.

GCPRs: CBR1 (SNC) y CBR2 (periferia)descubiertos por ser los sitios de accin del 9-THC,

la principal sustancia psicoactiva presente en

cannabis.Comunes en seali zac in ret rg rad a:

participacin en fenmenos de plas tic idad sinpti ca.

Anandamidaagonista endgeno receptores vani l lo ides(TRPV)inflamacin y dolor agudo.

inhibidores de la FAAH en terapia contra el dolorFAAH-KO: fenotipo analgsico

Rimonabant:droga anti-obesidad (retirada del mercado).

Ago nista inversode CBR1

Endocanabinoides


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Manipulacin farmacolgica del ciclo de vida de losneurotransmisores: potencial herramienta teraputica

Depresin y antidepresivos


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Vincent van Gogh

1890

Sntomas: abatimiento, baja autoestima, irritabilidad, etc.~10-20% poblacin mu nd ial(150 millones de personas)

~ dob le de prevalencia en m ujeresrespecto de hombresPrdidas asociadas a US$ 100 mil millones/da.

Factores Involucrados40% -50% genticos(mltiples genes)No genticos (estrs, traumas, infecciones virales, etc.)

TratamientosAntidepresivos clsicos remisin en 80% pacientes(en 50% de los casos revierten las depresiones leves)Psicoterapias y antidepresivossinergismoLa mayora de los cuadros de depresinse asocian a unadisminucin en los niveles de monoaminasen diversas regiones delSNC

Tod os l os an tidep resivos clsic os actan so bre lossis temas de transm isin m onoam inrgic os




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Neurotransmisores monoaminrgicos



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Monoam ino OxidasasCatalizan la oxidacin de monoaminas (desaminacin produce H2O2)

En humanos hay dos isoformas:MAO-Ay MAO-BEnneuronasyastrocitos (asociadas a mitocondr ias).Papel fundamental en todas las sinapsis monoaminrgicas

Monmero deMAO-A




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Inhibid ores de la MAO (IMAOs )Amplio rango de usos teraputicos, el ms estudiado es el potencialefecto antidepresivo

IMAOsde 1rageneracin: no selectivos e irreversiblesfenelzina, trani lcip rom ina

IMAO-As (RIMAs) de 2dageneracin: reversibles y selectivosmo clobem ida, brofarom ina

Efectos secundarios?

Aumento en los niveles de monoaminas:

agitacin, dolor de cabeza, crisis hipertensivas

fenelzinamoclobemida


dopamina

serotonina



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An tidepres ivo s tricclic os (TCAs )Inhiben la recaptura de monoaminas (5-HT y NE).Eficaces en tratamiento de:

desrdenes de hiperactividad y dficit atencionalEfecto analgsico en dolores neuropticosEjemplos: amitr ipt i l ina, imipramina, clomipramin a

AmitriptilinaEfectos secundarios?

Aumento en los niveles de monoaminas:

agitacin, dolor de cabeza, crisishipertensivas

agonistas parcialesmAChRs y 5-HT1Rs

Inhibid ores selectivo s d e la recaptacin de 5-HT (SSRIs)Particularmente exitosos en tratamiento de:

depresiones, ansiedad, trastornos de personalidad

Tratamiento por varias semanasEjemplos:f luoxet ina, sertralina

OCH3

N

F3C

Fluoxetina

Efectos secundarios?

Disfuncin sexual, nauseas, prdida de apetito


serotonina


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Sntesis de dopamina y sus metabolitos por MAO-A y MAO-B



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En modelos animales de depresin caen los niveles deBDNF.

(efecto mediado por corticoides) Esto promovera retr acc in s inpt ica.

Antidepresivos revierten dicho efecto:

(+) va CREB BDNF

Otros tratamientos: m ecanismos trf icos

Nuevas estrategias anti-depresin (pre-clnico):

Drogas que activen la va de sealizacin porBDNF.

ep es y a dep es os

Enfermedad de Alzheimer


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Alois Alzheimer

(1864-1915)

Enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un deteriorocognitivo progresivo (demencia).

3% pob lac in s ob re 70 aos (100.000 en Ch ile)

20% p ob lac in so bre 80 aos (OMS)No existe tratamien toque cure la demencia, pero hay frmacosque ofrecen beneficios sintomticos (amnesia de corto plazo).

Se asocia con bajos niveles de ACh en el cerebro.

Inhibid ores de la aceti lcol ines terasa (AChEi)

Promueven aumento de la actividad colinrgica en el cerebro (ncleosbasales) lo que disminuye los sntomas, pero no detiene laprogresin de la enfermedad.

donepezil, galantamina(fase temprana), r ivastagmina

An tagonistas de NMDARs

Previenen efecto neurotxico de la liberacin desregulada de glutamato. Sueficacia clnica es moderada

memant ina

Actualmente, estudios a nivel pre-clnico:

-secretasa (proteasa de aspartato) actuara sobre pptido -amiloide

Tetrahidrocanabidol

bloqueara la formacin de la placa amieloide

OMS: prevalencia de E. Alzheimer

Enfermedad de Parkinson


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Enfermedad neurodegenerativa del SNC : deterioro en el controldel sistema muscular: temb lores, po stu ra, habla

2% p ob lac in so br e 50 aos (OMS)

No existe tratamiento, pero algunos frmacos (en conjunto conotros tratamientos -ejercicios, etc) reducen los sntomas.

Bajos n ivelesde dopaminaen el Sistema Nigro str iado

Admin istracin exgena de L-DOPA (levodop a)

El precursor de dopamina atraviesa la barrera hematoenceflica.

Solo el ~5% L-DOPA exgeno entra a las neuronas dopaminrgicas, el resto esmetabolizado en otras regiones (numerosos efectos secundarios: adiccin)

+ Inhibidoresde laL-DOPA decarboxi lasaprevienen la rpida formacin de dopamina

carbidopa, benserazida, entacapone

Inhibidores s elect ivos de la MAO-B:ms efectivo en etapas tempranas

selegilina

L-DOPAdecarboxi lasa

L-DOPA Dopamina

James Parkinson

(1755-1824)

Esquizofrenia
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Enfermedad mental caracterizada por alucinaciones (auditivas),ilusiones, problemas motivacionales, cognitivos y de conducta social.

1% pob lacin mu ndial .

Sndrome heterogneo , trat am ien tos parc ialm ente exit os os .

Asociado a un aumentode actividad dopam inrg ic a meso lmbic a.

cocana, anfetaminas pueden gatillarla.

Ant is ict icos de pr im era generacin: antagonistas D2Rs:

Cloropromazina, haloperidol, perfenazina.desordenes neurolgicos menores (rigidez, distona)

Ant is ict icos de segun da generacin: antagon istas 5-HT2ARs:

Clozapina, olanzapina.

efectos adversos: hipotensin, obesidad.

Evidencias de participacin de glutamato y GABA:PFC: aumento de la expresin GAD65 y GAD67.

Agonistas NMDARs inhibe algunos sntomas.

Antagonista NMDARs (PCP) imita sus sntomas.

Eugen Bleuler

(1857-1937)

John F. Nash

Premio Nobel

q

En resumen, muchas terapias farmacolgicasbuscan
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p gmanipularel cic lo de vidade un neurotransmisoren particular

Captacinprecursores

Enzima degradacin

Transportadores de membrana(alta afinidad)

Inactivacin metablica

MAOantidepresivos

AChEAlzheimer

TCAs, SSRIsantidepresivos

Antagonistas NMDARs

E. Alzheimer

L-DOPA exgena

E. Parkinson


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Clase 5 Neurotransmisores

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