CIRROSIS HEPTICA Y SUS COMPLICACIONES

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CIRROSIS HEPTICA Y SUS COMPLICACIONESDEFINICINLa cirrosis se define como el desarrollo histolgico de ndulos de regeneracin rodeados por bandas fibrosas en respuesta a la injuria heptica crnica, la cual conduce a hipertensin portal y enfermedad heptica terminal. Constituye el estadio final de mltiples enfermedades hepticas. En etapas iniciales existe cierto grado de reversibilidad, pero en etapas avanzadas se considera irreversible. Se asocia a una serie de complicaciones, acortando en forma significativa la expectativa de vida. Las complicaciones son producto de la destruccin hepatocelular, de los shunts portosistmicos y de la hipertensin portal. Las manifestaciones de la cirrosis se correlacionan ms bien con la severidad del dao heptico que con la noxa involucrada.

EPIDEMIOLOGALa prevalencia exacta de la cirrosis a nivel mundial es desconocida.

Es la 12a causa de muerte en USA, con una tasa de 9.1/100000 anual y en pases como Mxico asciende a 24/100000 habitantes. En Chile por la alta ingesta de OH la tasa de mortalidad el ao 2000 fue de 23/100000. Esto representa un lento descenso ya que antes era 30/100000. Afecta principalmente a hombres entre 45 y 65 a y en este rango etario es de las primeras causa de muerte con una tasa de mortalidad de 64/100000 en Chile. Dentro de Chile la mortalidad es mayor en las regiones productoras de vino como la V y la VIII y en estratos socioeconmicos bajos.

La primera causa es el OH y no se sabe con certeza la frecuencia de la hepatitis C, que es causa predominante en otros pases, probablemente por un subdiagnstico (un estudio en La Florida con n=959 pacientes sanos encontr una seroprevalencia por ELISA de 1.15%).FISIOPATOLOGAEl hgado tiene una doble circulacin: la sistmica desde donde recibe un 20% de la sangre y la portal de donde recibe el 80% restante.

Est conformado en su mayor parte por hepatocitos y hay tambin presente clulas de Kuppfer (del sistema reticuloendotelial), clulas estrelladas (almacenadoras de grasa) y clulas endoteliales. Se organiza en lbulos que tienen una vena central y reas porta en la periferia. Funcionalmente se distribuye en acinos con tres zonas: la zona 1 desde donde llega la sangre de los espacios porta y de la circulacin hasta el espacio 3 donde se drena por el sistema venoso heptico, estando en la mitad el espacio 2 con el hepatocito donde la sangre fluye por el sinusoide. El hepatocito tiene dos polos: el basolateral que da al espacio de Disse donde obtiene nutrientes y el apical donde secreta sus productos a la bilis.

Ante la presencia de una noxa se produce necrosis hepatocelular y se colapsa la red de reticulina. Se activa a su vez la sntesis de colgeno como reparacin, con distorsin de la estructura vascular y formacin de ndulos. La clula fundamental para que se produzcan estos cambios es la clula estrellada que es activada por los hepatocitos daados y las clulas de Kuppfer que secretan citoquinas (TNF B y otras) que la llevan a comportarse como un miofibroblasto.

MANIFESTACIONES CLNICASLa cirrosis es frecuentemente indolente, asintomtica y no sospechada hasta que se presentan sus complicaciones. Muchos de estos pacientes nunca buscan atencin mdica y la cirrosis previamente no diagnosticada es encontrada en la autopsia.

El diagnstico en pacientes asintomticos es usualmente realizado incidentalmente en exmenes de screening como transaminasas o ecografa abdominal.

Dentro de las manifestaciones clnicas se encuentran:

- Araas vasculares: Lesin vascular central rodeadas de numerosos otros vasos pequeos. Mas frecuente en tronco, cara y brazos. Con la compresin desaparecen y vuelven a aparecer desde el centro a la periferia. No esta claro por qu se producen, pero aparentemente sera por alteracin en el metabolismo hormonal con aumento relacin estrgenos/testosterona. Pueden verse tambin en embarazadas y en desnutridos severos. Puede ser visto tambin en personas sanas con un nmero generalmente menor de tres y con lesiones pequeas.Se ha visto correlacin entre la presencia de ms de 20 araas vasculares y/o mayores a 15 mm de dimetro con mayor riesgo de presencia de varices esofgicas y de HDA. (American J Gastro. Julio 1988).- Eritema palmar: Tambin por alteracin de hormonas sexuales. Aumento del aspecto moteado palmar de mayor intensidad en eminencia tenar e hipotenar respetando el centro. Se puede ver tambin en embarazo, AR, hipertiroidismoy neoplasias hematolgicas.

- Uas: Las uas de Muehrcke son uas con bandas horizontales blancas separadas por color normal y las uas de Terry tienen los 2/3 proximales blancos y tercio distal rojo. No son especficas de cirrosis y se asocian ambos a hipoalbuminemia (tambin se encuentran en sndrome nefrtico).

- Acropaquia y osteoartropata hipertrfica: acropaquia se define cuando el ngulo entre la ua y el pliegue ungueal es >180 grados. Es ms comn en la cirrosis biliar primaria. Su etiologa no es clara, se cree que por hipoxemia debido a shunt de derecha a izquierda en hipertensin portopulmonar. La osteoartropata hipertrfica es una periostitis proliferativa crnica de los huesos largos que puede causar considerable dolor. Es mucho ms frecuente en el cncer pulmonar.

- Contractura de Dupuytren: Engrosamiento y acortamiento de la fascia palmar, la cual causa deformacin en flexin de los dedos. Se asocia a la generacin de radicales libres generados por el metabolismo oxidativo de la hipoxantina. Se encuentra en 2/3 de los pacientes con cirrosis alcohlica. Tambin se ve en DM; OH, tabaco, trabajo con mquinas que vibran, distrofia simptica (Sudek) y enfermedad de Peyronie.- Ginecomastia: se define como una proliferacin benigna del tejido glandular de la mama masculina. El depsito de tejido graso sin tejido glandular se llama pseudoginecomastia. Hasta 2/3 de los pacientes con cirrosis tienen ginecomastia. Es causada posiblemente por el exceso de produccin de androstenediona por parte de las adrenales, aumento de la aromatizacin de androstenediona a estrona y transformacin de esta en estradiol. Otros signos de feminizacin son el cambio en distribucin del vello, prdida de vello axilar y torcico.

- Atrofia testicular: el hipogonadismo se manifiesta por impotencia, disminucin de la libido sexual e infertilidad. Muy frecuente en hemocromatosis pero tambin en otras causas. Multifactorial. Puede existir hipogonadismo hipergonadotrofico, pero tambin habran casos con influencia hipofisiaria con LH baja. El efecto txico del alcohol y el hierro tambin pueden influir.- Hepatomegalia: el hgado cirrtico puede ser de tamao grande, normal o pequeo. Cuando es palpable es firme y de consistencia nodular.

- Esplenomegalia: es comn especialmente en pacientes con cirrosis no alcohlica. Se cree que es causada por congestin de la pulpa roja como resultado de la hipertensin portal. Sin embargo el tamao esplnico no se correlaciona bien con la presin portal, por lo que debe haber otros factores involucrados. Puede haber hiperesplenismo con tamao del bazo normal.

- Ascitis: en un estudio la ausencia de matidez en el flanco fue el predictor ms exacto de ausencia de ascitis (LR (-) 0,2). La presencia de matidez en flanco sin embargo requiere cerca de 1500 cc para producirse.

- Caput medusae: por la HTP se permeabiliza la vena umbilical y de ah puede llegar a las venas de la pared abdominal.

- Soplo de Cruveilhier- Baumgarten: es un zumbido venoso producto de la conexin entre el sistema portal y el remanente de la vena umbilical. Se escucha mejor en el epigastrio. Aumenta con valsalva.

- Fetor hepticus: producto del aumento de dimetilsulfide. Refleja un shunt portosistmico importante.- Ictericia. Clnicamente distinguible desde niveles de 2 a 3 mg/dl. Puede asociarse a coluria. Traduce compromiso de la funcin excretora heptica.- Asterixis: Movimientos asincrnicos bilaterales en manos abiertas y en dorsiflexin en encefalopata heptica. Desinhibicin de la neurona motora. Patogenia desconocida. Puede darse en uremia y falla cardiaca grave.

- Parotidomegalia: Ms de consumo de OH que de DHC, producto de infiltracin grasa y fibrosis de las partidas.

- Otras manifestaciones son los sntomas constitucionales como anorexia, baja de peso y caractersticas sugiriendo malnutricin. La diabetes mellitus se presenta en el 15 a 30% de los pacientes con cirrosis (mayor en VHC). Se cree que es secundaria a resistencia y secrecin inadecuada de insulina. Tambin se observa con mayor frecuencia en hemocromatosis.

La cirrosis puede acompaarse adems de los sntomas propios de cada etiologa.LABORATORIO- Aminotransferasas: SGOT y SGPT estn usualmente moderadamente alteradas. Valores normales no excluyen el diagnstico de cirrosis. La mayora de las hepatitis crnicas a excepcin de la alcohlica tienen una relacin SGOT/SGPT < 1 (una razn mayor de 2 es altamente sugerente de cirrosis por OH). Sin embargo, cuando aparece cirrosis la razn puede revertirse. La relativamente baja elevacin de GPT en la cirrosis alcohlica se ha atribuido a la deficiencia heptica de piridoxal-6-fosfato en alcohlicos, la cual es un cofactor para la enzima SGPT.- FA Y GGT: Habitualmente levemente alteradas. Grandes elevaciones en contexto de cirrosis orientan a CBP o CE. La GGT tambin se eleva en la ingesta de OH al inducir produccin de GGT microsomal heptica o filtracin de GGT desde los hepatocitos.

- Bilirrubina: es normal en cirrosis bien compensada. Aumenta a medida que el dao heptico avanza. En CBP, su aumento es factor de mal pronstico.- Albmina y tiempo de protrombina: son pruebas de sntesis heptica. Empeoran a medida que el dao heptico es ms severo.- Globulinas: aumentan en pacientes con cirrosis. Se cree que es por la traslocacin bacteriana que estimula al sistema inmune. Niveles muy elevados de IgG orientan a hepatitis autoinmume. Niveles incrementados de IgM se encuentran en 95% de los pacientes con CBP.- Hiponatremia: frecuente en pacientes con ascitis y cirrosis, reflejando la incapacidad de excretar agua libre producto del exceso de ADH. Se hace severa en cuando progresa a falla heptica Terminal.-Trombocitopenia: es la manifestacin hematolgica ms comn y precoz. Principalmente secundaria a secuestro esplenico, aunque tambin contribuyen niveles disminuidos de trombopoyetina. Raramente menor a 50.000/ul y a menos que se complique con coagulopata no constituye un problema clnico.- Anemia: Es multifactorial: esplenomegalia, dficit de folatos, toxicidad por alcohol, supresin de la mdula sea, enfermedades crnicas, sangrado digestivo agudo y crnico, hemlisis.

- Leucopenia y neutropenia: por hiperesplenismo

- Coagulopata: si bien predomina el dficit de factores de coagulacin tambin existe disfibrinogenemia, trombocitopenia, dficit de vitamina K y alteraciones en la fibrinolisis.

Marcadores de fibrosis: estn en pleno desarrollo marcadores sricos de fibrosis. Aun sin aplicacin clnica.

IMGENESAunque los hallazgos en las imgenes pueden ocasionalmente sugerir la presencia cirrosis, no son ni sensibles ni especficos para ser usados como modalidad diagnstica primaria. Su mayor utilidad est en la `posibilidad de encontrar complicaciones como ascitis, hepatocarcinoma (HCC), trombosis portal o de venas hepticas. En raras ocasiones las imgenes sugieren una etiologa como la hipertrofia del lbulo caudado que sugiere un Budd-Chiari o la disminucin de la intensidad de seal en la RM que indica sobrecarga de hierro.

- Ultrasonografa (US): En cirrosis se observar un hgado nodular con ecogenicidad aumentada con bordes irregulares (tambin observado en la esteatosis). Clsicamente existe hipertrofia del lbulo caudado (LC) e izquierdo y atrofia del derecho (LD).Se ha desarrollado un ndice LC/LD para el diagnstico de cirrosis pero su sensibilidad es muy baja.

Debe formar parte de la evaluacin de todo cirrtico para ver ascitis, esplenomegalia, trombosis vena porta. Sirve como screening de HTP y de hepatocarcinoma. En los ltimos aos se ha desarrollado otra tcnica ecogrfica que es el FibroScan que mide la rigidez heptica la cual se correlaciona con el grado de fibrosis. Estudios iniciales han mostrado una gran exactitud en diferenciar cirrosis de estados de fibrosis ms leves. Requiere mayor validacin y est limitado por obesidad, ascitis y espacios intercostales pequeos.- TAC: no recomendado en evaluacin de cirrosis porque da informacin similar a la US pero con mayor exposicin a radiacin y medio de contraste.

- Resonancia magntica: es ms sensible e incluso hay trabajos en que se us para determinar la severidad del DHC con una sensibilidad de 93% y especificidad de 83% para diferenciar un etapa Child A de B-C. Tambin es mejor para ver HCC y trombosis de la porta. Su uso est limitado por costo.

- Cintigrama con Tc99: si bien sirve en el diagnstico de cirrosis al mostrar una captacin heterognea, no se usa por existir mtodos ms simples disponibles.

Confirmacin que el paciente tiene cirrosis: el gold standard para el diagnstico de cirrosis es el examen histolgico completo obtenido en la autopsia o despus del transplante. En la prctica clnica el diagnstico es realizado por biopsia la cual tiene una sensibilidad 80 a 100% segn el tamao y nmero de muestras. En general cuando el cuadro clnico es categrico no es necesario plantear la biopsia. Es til en etiologas indeterminadas o poco claras (hemocromatosis o NASH).

ETIOLOGAUna manera de agrupar las etiologas es: - Alcohol- Txicos y medicamentos

- Posthepattica (infecciosas)

- Biliar (Cirrosis Biliar Primaria, Colangitis esclerosante)

- Metablica (NASH, hemocromatosis,Enf de Wilson)

- Autoinmune

- Cardaca

- CriptognicaLa bsqueda de etiologa con historia, serologa e histologa llega a la causa de cirrosis en un 85-90%. A diferencia de dcada del 60 en que un 30% de las cirrosis eran consideradas criptognicas. Probablemente cada vez van a ser menos los casos criptognicos siendo que se est llegando a la conclusin que muchos de ellos se trataran de NASH.

Determinar la causa de la cirrosis es fundamental dado que puede influenciar decisiones de tratamiento, consejera a miembros de la familia y ayudar a predecir complicaciones, como por ejemplo: Posibilidad de terapia: corticoides en hepatitis autoinmune, sangras en hemocromatosis, terapia antiviral en VHB y C. Medidas profilcticas para evitar infeccin recurrente posttransplante. Consejera familiar en casos de enfermedad de Wilson o hemocromatosis. Riesgo de HCC que es mayor en hemocromatosis y las hepatitis virales que en NASH o hepatitis autoinmune.Clasificacin morfolgica: clsicamente se catalogaba las cirrosis como micronodulares, macronodulares o mixtas, siendo las primeras por OH, hemocromatosis, colestasia o trombosis venosa y las macronodulares por virus. Sin embargo se ha visto que las micronodulares con el tiempo pueden llegar a ser macronodulares y que en general las diferencias en morfologa no son muy especficas. Adems es ms simple aproximarse a la etiologa con serologa e historia. Por esto se considera ms bien histrica esta clasificacin.

EVALUACIN DEL PACIENTE CON CIRROSISDiseaseTests and findings

Alcoholic liver diseaseHistory of alcohol abuse.

AST/ALT >2 with both being less than 300 IU/mL if alcoholic hepatitis is present. AST/ALT >3 S 95%

Chronic hepatitis CSecond generation assay for anti-HCV

PCR for HCV RNA if confirmatory test is necessary

CBPAntimitochondrial antibodies as an isolated finding

CEPStrong association with inflammatory bowel disease

Contrast cholangiography to establish the diagnosis

ANA and ASMA and ANCA; these are not diagnostic

Autoimmune hepatitisHypergammaglobulinemia

ANA and ASMA in type 1; anti-LKM-1 in type 2

Chronic hepatitis BHBsAg and HBeAg (para ver replicacion) and, in some cases, HBV DNA by hybridization or bDNA assay

Hereditary hemochromatosisFamily history of cirrosis

Transferrin saturation and plasma ferritin should be performed but may be elevated by liver disease itself

Diagnosis established by liver biopsy and calculation of hepatic iron index or by genetic testing (H282Y, H63D)

Wilson's diseaseFamily or personal history of cirrhosis at a young age

Serum ceruloplasmin reduced in 95 % of patients

Liver biopsy shows increased copper content which may also be seen in cholestatic liver diseases

(-1-antitrypsin deficiencyFamily or personal history of cirrhosis at a young age

Serum AAT; phenotyping if low or borderline values

Nonalcoholic fatty liver diseaseHistory of diabetes mellitus or metabolic syndrome

Diagnosis may be suspected by abnormal liver biochemical tests and hepatic imaging showing fatty infiltration and is confirmed by liver biopsy

Enfermedad heptica alcohlica: generalmente se llega al diagnstico con los elementos mencionados en el cuadro, pero en caso de biopsia destaca la presencia de cuerpos de Mallory e inflamacin perivenular (ambos si existe algn grado de hepatitis) y a medida que progresa el dao (porque se continua con la ingesta) se presenta la fibrosis que tambin comienza de la zona central hacia la periferia. Se plantea que existe riesgo significativo con ingesta mayor a 60g/da de OH en hombres y la mitad en mujeres, sin embargo existe gran variabilidad individual.

Hepatitis C y B: para el VHC es la deteccin de anticuerpos antihepatitis C, que van dirigidos contra el core y regin no estructural 3 y 4. En caso de ser positivos se complementa con PCR para determinacin de RNA viral. Para la hepatitis B crnica el diagnostico de infeccin crnica se basa en la presencia de antgeno de superficie a los 6 meses post infeccin aguda. Adems la presencia de replicacin con HBeAg y DNA. La biopsia sirve para evaluar la severidad de la enfermedad.Esteatohepatitis no alcohlica (NASH): NASH es el trmino usado para describir una entidad clnica distintiva, en la cual el paciente carece de historia de consumo significativo de alcohol (menos de 20 gr de etanol/semana) pero tiene hallazgos en la biopsia heptica indistinguibles de la esteatohepatitis alcohlica. La prevalencia es an incompletamete entendida dada la limitada sensibilidad de los mtodos diagnsticos no invasivos. Se asocia frecuentemente a obesidad, diabetes tipo 2, dislipidemia y sndrome metablico. Otras condiciones asociadas son: nutricin parenteral, ciruga baritrica y frmacos.

La mayora de los pacientes son asintomticos, presentndose con una alteracin de las pruebas hepticas en exmenes de rutina (estas pueden ser noirmales). Frecuentemente se encuentra hepatomegalia.

Existen varios mtodos radiolgicos para detectar grasa en el hgado, pero ninguno distingue en forma confiable entre infiltracin grasa benigna y NASH ms agresivo. La estructura hiperecognica en la ecografa no es confiable como diagnstico de infiltracin grasa. El TAC y la RM son capaces de identificar infiltracin grasa pero no logran evaluar grado de inflamacin ni fibrosis.

La biopsia es el nico mtodo que permite confirmar o excluir el NASH.

No hay una terapia que sea eficaz en NASH, aunque se recomienda una modificacin de los factores de riesgo. Terapia farmacolgica ha mostrado modestos efectos. Slo la trazolinedionas tienen estudios randomizados favorables en reducir inflamacin y fibrosis.Cirrosis biliar primaria: clnicamente se sospecha por historia de fatiga, prurito e hiperpigmentacin cutnea no ictrica. En el laboratorio inicialmente slo FA y GGT estn elevados. La bilirrubina se eleva con enfermedad avanzada. Adems hay elevacin importante del colesterol. Los AMA tienen una sensibilidad de 95% y especificidad de 98% por lo que la biopsia es ms bien confirmatoria. Si persiste la bilirrubina elevada por ms de 3 a 6 meses es de mal pronstico.

Colangitis esclerosante primaria: Es una enfermedad colestsica habitualmente progresiva. Se producen estenosis de las vas biliares principales con coldocolitiasis y colangitis. Se asocia a colangiocarcinoma. Tambin se asocia a colitis ulcerosa en 90% cuando se busca con biopsia rectal y en menor medida a enfermedad de Crohn y como stos a cncer de colon. El diagnostico es por colangiografa endoscpica dando un aspecto caracterstico de va biliar en rosario con dilataciones y estenosis secuenciales. Puede haber marcadores de autoinmunidad positivos y en un 50% hay aumento en la IgM, sin embargo son alteraciones no especficas. Puede haber ANA, ASMA y ANCAp.Hepatitis Autoinmune: Es fundamental diagnosticarla porque incluso en casos avanzados con descompensaciones graves hay respuesta. Con terapia con corticoides con o sin azatioprina la sobrevida a 10 aos es del 90%. La mayora tiene hipergamaglobulinemia. Existen 2 tipos de acuerdo a los anticuerpos presentes: Tipo I con ASMA, ANA, antiactina, ANCA. Tipo II con antiLKM1, anticitosol heptico. Puede haber AMA positivos. La biopsia es caracterstica pero no especifica con un infiltrado mononuclear que sobrepasa la placa limitante de la triada portal. El diagnstico puede ser difcil y hay quienes recomiendan una prueba teraputica con corticoides si hay alta sospecha.

Hemocromatosis: sospecha con historia familiar de cirrosis, hiperpigmentacin cutnea, diabetes, cardiomiopata o pseudogota. La sensibilidad con un corte de saturacin de transferrina >60% en hombres y >50% en mujeres es de un 90%. Para aumentarla se corta con 45% en ambos sexos. Se apoya con ferritina >300 en hombres y >200 en mujeres. Menos sensible que la saturacin de transferrina. Pero con DHC se pueden ver ambos tests aumentados y se debe confirmar. Se puede realizar directamente con test genticos buscando homocigocidad para la mutacin C282Y o bien realizar la biopsia en que se determina el ndice de fierro heptico que debe ser mayor a 1,9. Existen tcnicas para calcular este ndice en forma no invasiva mediante RM y TAC con rendimiento adecuado pero poco difundido en la prctica clnica habitual. En caso de que la biopsia sea positiva se debe buscar las mutaciones genticas.

Enfermedad de Wilson: No buscar como primera lnea. Sospechar en pacientes con antecedentes familiares o edad muy precoz de diagnstico. En el 95% baja la ceruloplasmina y se ve contenido de cobre aumentado en la biopsia heptica. Esto tambin puede producirse en enfermedades colestsicas.

Dficit de Alfa 1 Antitripsina: Tambm causa EPOC. Se deben medir concentracin de Alfa1antitripsina y si este screening es positivo se busca el fenotipo.

Cirrosis cardiaca: se sospecha en un escenario clnico apropiado con falla cardaca derecha y descartando otras causas de dao heptico.HISTORIA NATURAL Y PRONSTICO

La historia natural de la cirrosis depende de la causa y el tratamiento de la causa subyacente. La tasa anual de descompensacin es de 4% para la hepatitis C y 10% para la hepatitis B. La tasa de descompensacin en cirrosis alcohlica es an mayor cuando se contina el consumo.

Una vez que la descompensacin ha ocurrido, en todos los tipos de enfermedad heptica, la mortalidad sin transplante es tan alta como 85% a los 5 aos.

Muchos estudios han intentado desarrollar un sistema de clasificacin que permita caracterizar el grado de injuria heptica y predecir el pronstico de los pacientes, en base a datos clnicos y de laboratorio.

Por su sencillez y suficiente buen valor predictivo, el ms usado es el de Child-Pugh-Turcotte. La tasa de sobrevida a 1 ao con Child A, B y C es de 100, 80 y 45%, respectivamente. El Child tambin predice el desarrollo de complicaciones, tales como hemorragia variceal y la respuesta de los pacientes a intervenciones quirrgicas.Debido a la escasez de rganos para donacin el Model for End Stage Liver Disease (MELD) fue desarrollado el 2003 para predecir mejor la mortalidad a corto plazo. MELD predice mejor la mortalidad a 3 meses que el Child, independiente de la causa, por lo que lo reemplaz para la asignacin de rganos en las listas de espera. Actualmente se estn planteando modificaciones para incluir puntos adicionales para la presencia de HCC y de hiponatremia.

COMPLICACIONES Y MANEJOLas consecuencias mayores de la cirrosis son el deterioro de la funcin hepatocelular, la hipertensin portal y el desarrollo de hepatocarcinoma.El sello de la hipertensin portal es un incremento patolgico en la gradiente de presin entre la vena porta y la vena cava inferior (mayor de 5 mmHg). Se mide a travs de la gradiente de presin venosa heptica (GPVH) calculada por la presin de enclavamiento venosa heptica menos la presin venosa heptica libre (ambas se pueden medir por cataterismo).La hipertensin portal se produce por un aumento de la resistencia al flujo (presinusoidal, sinusoidal o postsinusoidal) y/o por aumento del flujo (P=Q x R. Ley de Ohm).La resistencia al flujo se produce por un componente mecnico (alteracin fibrtica de la arquitectura heptica) o dinmico (debido a contraccin de clulas musculares lisas y clulas estrelladas activadas). Adems se produce una disfuncin endotelial que a nivel intraheptico produce vasocontriccin. Esto es mediado por la menor actividad de la sintetasa de xido ntrico endotelial (eNOS) y produccin de NO.

El flujo est aumentado por la vasodilatacin mesentrica que es mediada por aumento de la actividad de la eNOS en la circulacin sistmica. Esto a su vez se debe al aumento de VEGF, TNF alfa por la traslocacin bacteriana.La hipertensin portal es la ms frecuente manifestacin clnica de la cirrosis (80% de los pacientes la presentan) y est involucrada en muchas de las complicaciones de la cirrosis.

SANGRADO VARICEAL

La hipertensin portal se alivia por la derivacin de sobre el 90% del flujo portal a colaterales portosistmicas, resultando en dilatacin y remodelamiento de los vasos mediada por flujo. Una comn localizacin para estos vasos es la unin gastroesofgica en la cual se encuentran inmediatamente subyacente a la mucosa. La vrices no se forman hasta que la GPVH es mayor de 10 mmHg y no sangran hasta los 12 mmHg. La ruptura varicela se produce cuando la tensin sobrepasa el lmite elstico de la pared. Esta tensin depende de la presin (Q x R), radio de la vrice y grosos de la pared. (T= presin transmural x radio/grosor de la pared). Dado esto los mayores determinantes del sangrado son severidad de la hipertensin portal y grado de falla heptica (determinan la presin), dimetro de las vrices (radio) y signos rojos (denotan menor grosor de la pared).

Epidemiologa:En el momento del diagnstico de la cirrosis 60% de los pacientes ya tienen vrices esofgicas en la EDA. Aquellos que no las tienen un alto riesgo de desarrollarlas en el futuros (90% a 10 aos). La hemorragia por vrices ocurre en el 25 a 40% de los pacientes con cirrosis y es una complicacin muy grave con una mortalidad promedio que ha disminuido los ltimos aos a 15 a 20%.Screening para vrices esofgicas:

El riesgo de desarrollar vrices de novo de alto riesgo es de 1% al ao y 9% a 3 aosTodos los pacientes con cirrosis deberan ser sometidos a screening endoscpico para buscar vrices.

Se han buscado marcadores no invasivos para predecir la presencia de vrices, entre ellos la funcin heptica, esplenomegalia, recuento de plaquetas y combinaciones de estos, los cuales se correlacionan con mayor riesgo de presentarlas pero no han reemplazado la endoscopa.

Aquellos sin vrices al inicio deben ser recontrolados con endoscopa cada 2 aos o al momento de la descompensacin clnica. Aquellos con vrices de bajo riesgo deberan recontrolarse cada 1 ao.Manejo:

Existen 4 problemas mayores relacionados con el manejo de las vrices:

Prediccin del riesgo de sangrado

Profilaxis contra el primer sangrado

Tratamiento del sangrado activo

Prevencin del resangrado

Prediccin del riesgo de sangrado y profilaxis primaria:

El riesgo de sangrado depende de la GPVH (> 12 mmHg), dimetro varicela, signos rojos y grado de falla heptica. Son considerados de alto riesgo de sangrado aquellos con vrices medianas y grandes y con Child B oC o signos rojos independiente del tamao variceal.

Los sujetos con vrices de alto riesgo deberan ser considerados para profilaxis primaria que en la actualidad consiste en:

Beta bloquedores no selectivos que producen vasocontriccin mesentrica. Reducen el riesgo de sangrado de 25 a 15% (RRR 40%; NNT 10) (Sem Liver Dis 1999). El mejor predictor de xito es una reduccin de la GPVH a menos de 12 mmHg. Un reduccin del 20% de la GPVH reduce el sangrado bajo 10%. Dada la frecuente imposibilidad de medir la GPVH el objetivo de la terapia est dirigido a alcanzar una frecuencia de 55 a 60 por minuto. El uso de betabloquedores est limitado por el pequeo nmero de pacientes que alcanza respuesta hemodinmica (20 a 30%), intolerancia a la terapia y efecto rebote al suspender sbitamente el tratamiento.

Ligadura con banda: reduce el riesgo de sangrado y mejora la sobrevida comparado con no tratamiento. Metaanlisis (Aliment Pharmacol Ther 2005) mostr reduccin del sangrado de 23 a 14% comparado con betabloqueo (NNT 11) con sobrevida similar. Betabloqueo sigue siendo la terapia de primera lnea si no hay contraindicaciones.

No hay suficientes datos para recomendar la profilaxis primaria con nitratos ni la asociacin de estos o espironolactona con betabloquedores.Manejo del sangrado activo:

Slo 40 a 50% de los sangrados variceales cesan espontneamente. Cualquier sangrado que ocurre despus de 48 horas de la admisin con un periodo libre de sangrado de al menos 24 horas es considerado un resangrado. Si ocurre dentro de las 6 semanas es precoz, si no es tardo.Son importantes las medidas generales: mantener HCTO entre 25 y 30% (no ms ya que aumenta el riesgo de resangrado); proteccin de va area cuando es requerida, profilaxis ATB desde el ingreso y prevencin de la encefalopata heptica. El plasma fresco congelado y las plaquetas a pesar de ser frecuentemente administradas, no corrigen confiablemente la coagulacin y pueden producir sobrecarga de volumen. Factor VII recombinante no ha mostrado mejorar la sobrevida.

Control del sangrado: cuando hay sospecha de hemorragia varicela deberan iniciarse drogas vasoactivas inmediatamente, antes del diagnstico endoscpico. Al menos 20 RCT han evaluado la eficacia de terlipresina. Un metaannlisis (Cochrane 2003) encontr reduccin de todas las causas de muerte comparado con placebo (RR 0,65 IC 0,49-0,88). Otras alternativas son anlogos de la somatostatina o la vasopresina.Una combinacin de terapia vasopresora y endoscpica es la aproximacin de eleccin. Ligadura con banda sera tan efectiva como escleroterapia en alcanzar la hemostasia y en prevencin del resangrado. La primera tendra mejores resultados a largo plazo. La hematemesis continua con o sin hipotensin y la necesidad de trasfusin para mantener un HCTO son todos marcadores de falla del control de la hemorragia. La gravedad de la hipertensin portal (GPVH >12 mmHg), sepsis y sobretransfusin se han ligado a falla del tratamiento. En este escenario la mortalidad aumenta exponencialmente.

Se puede intentar religar pero se debe sopesar el riesgo. El tamponamiento con baln produce hemostasia temporal en 80 a 90% de los casos. El problema es que resangran al retirarlo y tiene mltiples complicaciones, la ms letal es la ruptura esofgica.

El TIPS es el procedimiento de salvataje de eleccin. Produce hemostasia sobre un 90%.

Existe como alternativa la ciruga con shunt y sin shunt (transeccin esofgica). El paciente ideal para ciruga es aquel con funcin heptica bien preservada y sin complicaciones por el sangrado ni la endoscopa.

Prevencin del resangrado:

La ligadura comparada con la escleroterapia reduce el RR de resangrado en 37% y RA en 13% (NNT 8) (Ann Int Med 1995).Los betabloqueadores reducen el RR de resangrado en 33% con NNT de 4,7 (Semin Liver Dis 1999)

Terapia combinada es mejor que ambas solas, reduciendo el riesgo de resangrado de 50 a 26%. Asociado a sucralfato en estudio del Hepatology 2000.

TIPS es una alternativa para quienes sangran a pesar de ligadura y BB. Si an as recurre considerar el transplante heptico.

ASCITISSe define como la acumulacin patolgica de lquido en la cavidad peritoneal. Es la complicacin ms frecuente de la cirrosis y la cirrosis es la causa ms frecuente de ascitis (85% de los casos).

A los 10 aos de diagnstico de cirrosis aproximadamente un 60% van a tener ascitis. La sobrevida de los pacientes con cirrosis y ascitis es de 50% a 2 aos. Por lo tanto todos los pacientes con ascitis deben ser evaluados para eventual transplante hepticoFisiopatologa: El incremento de la presin sinusoidal es un prerrequisito esencial para el desarrollo de ascitis. Tres procesos fisiopatolgicos interrelacionados contribuyen al desarrollo de ascitis. Estos incluyen vasodilatacin arteriolar sistmica (esplacnica), activacin de la retencin de sodio y agua y la hipertensin portal sinusoidal.

La vasodilatacin arterial esplcnica incrementa la fraccin del lecho capilar total corporal que se encuentra abierto para perfusin, determinando una disminucin del llene del espacio vascular disponible (hipovolemia efectiva). Esto disminuye la PAM, lo cual es compensado en un principio con aumento de la frecuencia y gasto cardiaco (estado hiperdinmico). Ha medida que la vasodilatacin empeora al progresar la enfermedad, ya no puede compensarse (a pesar de un GC alto, este en relativamente bajo para el grado de dilatacin). Esto activa mecanismos compensatorios como el sistema RAA, simptico y ADH. Aunque incapaces de revertir la vasodilatcin arterial esplcnica, ellos producen vasocontriccin de otros lechos como el renal, cerebral, msculo y piel.Estos sistemas producen activacin de la retencin de sodio y agua. Estas vas son activadas tardamente sugiriendo que hay otros mecanismos an no descubiertos. La secrecin de ADH incrementa con una ms profunda vasodilatacin produciendo hiponatremia (marcador de enfermedad avanzada).

Finalmente el incremento de la presin hidrosttica sinusoidal conduce a un movimiento de fluido desde el sinusoide al espacio de Disse. Esto se compensa en un principio con mayor flujo linftico heptico y torcico (aumenta hasta 24 veces). Cuando este mecanismo se sobrepasa comienza a drenarse dentro del espacio peritoneal. Esto es inicialmente absorbido por estomas de la superficie peritoneal diafragmtica que comunican a linfticos supradiafragmticos. Cuando esto se sobrepasa se produce la ascitis. El cierre del fenestrado normal del epitelio sinusoidal lleva a una disminucin de la permeabilidad lo que produce un lquido bajo en protenas (gradiente de albmina suero-ascitis > =1,1). Todo esto se ha ordenado en tres teoras que distintos grupos han defendido en el tiempo: la primera es el underfilling que sera producto de la disminucin en VCE dada por el flujo heptico frenado y la vasodilatacin esplcnica, la segunda es el overflow donde el factor determinante sera la retencin de Na y agua. La tercera sera la de la vasodilatacin arteriolar. Esta ltima incorpora un poco a las dos previas y une adems el estado hiperdinmico resultante.

Diagnostico: Siempre debe hacerse una paracentesis diagnostica cuando aparece ascitis, estando o no hospitalizado y especialmente en aquellos con signos de infeccin, dolor abdominal, encefalopata o hemorragia gastrointestinal. El riesgo del procedimiento, an existiendo coagulopata severa, es bajo. En una serie de 4800 punciones, sin correccin previa de la coagulopata, hubo un 0.19 % de hemorragias severas y un 0.01% de muerte por procedimiento. No se recomienda infundir plasma ni plaquetas, independiente del INR. Habra que transfundir 140U de plasma para ahorrar una U de GR.Se debe solicitar protenas, albmina, gram y cultivo y otros exmenes especficos si se sospecha que la etiologa de la ascitis puede ser otra (ADA, citolgico, etc.). Se calcula el gradiente de albmina srica menos ascitis y si es > o = 1.1 la ascitis es dependiente de hipertensin portal con un 97% de seguridad.

Tratamiento:

El objetivo del manejo de la ascitis no complicada es proveer alivio sintomtico, crear un balance de sodio negativo y prevenir las complicaciones de la ascitis. Es importante tambin tratar la causa del dao heptico.

El objetivo del tratamiento es reducir el peso a lo mximo en 500 gr/da en pacientes sin edema perifrico y 1 kg por da si adems hay edema perifrico, para evitar la deplecin de volumen y la falla renal prerrenal. Dieta hiposdica: se recomienda una ingesta de sodio diaria de 1,5 a 2 gr (60 a 90 meq). Generalmente solo en casos iniciales logra controlar la ascitis porque a medida que avanza el dao el sodio excretado es prcticamente nulo. Adems para que sea efectiva el NaU debe ser generalmente mayor de 25 meq/da y los pacientes con ascitis excretan frecuentemente menos de 10 meq/da. Si hay hiponatremia adems debo restringir la ingesta de agua libre.Estudios con antagonista de la ADH que actan sobre el receptor V2 (vaptanes) a pesar que han demostrado disminuir la ascitis y corregir la hiponatremia, podran aumentar la mortalidad (estudio SPARe1 con satavaptan fue suspendido precozmente en noviembre de 2008).Diurticos: por el rol fundamental de la aldosterona el diurtico de inicio es la espironolactona que se inicia en 100 mg/da y se va aumentando de 100 en 100. Dosis mxima 400 mg. Para ver la respuesta me puedo apoyar adems con Na urinario que debe aumentar. Si no logro mi objetivo me puedo apoyar con diurticos de asa aumentando la dosis de 40 en 40 mg hasta un mximo de 160 mg. Los ajustes deben ser cada 3 a 5 das, manteniendo la relacin 100:40. Se debe monitorizar los ELP, fundamentalmente el K. La combinacin previene la hiperkalemia e hipokalemia.

Dada la larga vida media de la espironolactona se debe dar 1 vez al da la dosis completa, lo cual mejora adems la adherencia.

Un trabajo del 2003 del Journal of hepatology (50 por rama) demostr que la espironolactona sola puede ser igual de efectiva que la combinacin, subindola escalonadamente. El grupo con combinacin con frecuencia tuvo que disminuir la dosis por efectos adversos. Por lo tanto hoy en da una alternativa es ir escalando con la espirolactona y luego agregar furosemida al llegar a dosis mxima de la primera. El caso ideal para espironolactona sola es el cirrtico con hipokalemia. En parte la alta respuesta a la espironolactona con respecto a otros diurticos, est dada por la escasa unin a la albmina de la espironolactona, adems de su mecanismo de accin. Si hay ginecomastia dolorosa se puede usar amiloride o eplerenona con menos efectos mamarios.

Es importante evitar los AINEs que disminuyen las PG a nivel renal y la respuesta a diurticos. Adems pueden descompensar el dao heptico.

Ascitis refractaria: con la dieta y los diurticos un 90% de los pacientes logra eliminar la ascitis. Frente a falta de respuesta lo primero que hay que sospechar es no adherencia. Mido el Na urinario y si su excrecin es mayor a 78 meq/da (78 meq corresponde a la ingesta recomendada de 88 meq menos 10 meq eliminado por va no renal) la persona debiese estar bajando de peso o de lo contrario est ingiriendo mucho sodio. Debo complementar con creatinina urinaria para asegurar que esta bien recolectado (>15mg/Kg. en hombre y 10 en mujer). Tambin servira la relacin Na / K en orina >1 en muestra aislada con muy buena relacin con una natriuria de 24 horas mayor de 78 meq (90% de exactitud).

Aparte de la falta de adherencia otra alternativa es la trombosis de vena porta, supraheptica, consumo de AINEs y el desarrollo de un HCC.Un 10% de los cirrticos tiene resistencia real a tratamiento considerndose con ascitis refractaria. Existen 2 tipos: ascitis resistente a diurticos que se define como la falla para perder ms de 1,5 kg por semana de peso a pesar de la dosis mxima de diurticos. Ascitis intratable con diurticos se define como la falla para lograr el objetivo debido a la incapacidad de alcanzar dosis efectivas de diurticos por efectos adversos. La ascitis refractaria est asociada con un incremento de la vasodilatacin sistmica, disminucin del volumen circulante efectivo y de la perfusin renal.

Hay tres alternativas para el manejo de la ascitis refractaria: paracentesis evacuadora seriada, TIPS y transplante heptico.Paracentesis evacuadora: aunque estudios retrospectivos la planteaban como descompensadora esto es difcil de adjudicar a la paracentesis dada la condicin de los pacientes involucrados y en trabajos prospectivos randomizados se ha demostrado su seguridad. Adems del alivio de disnea y de la saciedad precoz disminuira el gradiente presin venosa intraheptica y con esto la presin variceal (por efecto fsico de la presin sobre hgado).

Si un paciente come 2g de sodio al da y no excreta nada en la orina, debiera acumular aproximadamente 8 litros en 2 semanas. Por eso es que se deberan citar cada dos semanas.

El uso de coloides es algo controvertido. Hay trabajos que repusieron desde el primer litro con menos descompensacin hemodinmica, pero en general bajo 5L es seguro no reponer. En general se debera reponer 6 a 8 gr de albmina por cada litro extrado (Gastroenterology 2004) lo que ha demostrado disminuir las alteraciones del volumen circulante efectivo y la incidencia de falla renal, pero no la mortalidad.

Se ha comparado con otros coloides y la albmina es la ms efectiva (Gastroenterology 1996).TIPS: Hay dos metaanlisis que la comparan con paracentesis evacuadora y no hay diferencia en mortalidad a 2 aos, pero si tiene menor reacumulacin de ascitis el TIPS (OR 0.14). El problema es la mayor frecuencia de encefalopata (OR. 2.3). Un 30% aproximadamente hacen encefalopata. La diferencia en mortalidad fue no significativa, pero varios trabajos individuales si muestran mejora en mortalidad. El problema del TIPS es que se ocluye en un 20 a 50%, pero esto ha disminuido con los recubiertos. Habra que seleccionar a los pacientes por CHILD o MELD y los con puntaje muy alto (Child C o MELD>18) no seran candidatos por su alta posibilidad de encefalopata. Por ahora se recomienda solo en aquellos que no se pueden manejar con paracentesis evacuadoras repetidas. El otro problema es que determina un aumento brusco de precarga por lo que solo se debe plantear en pacientes con FE mayor a 60 %.

PERITONITIS BACTERIANA ESPONTANEASe define como una peritonitis sin que exista una fuente intrabdominal operable que la genere.

Diagnstico: produce poca clnica: fiebre, dolor abdominal difuso, aumento de ascitis o encefalopata. Un 13% es asintomtico. En algunos casos solo se ve leucocitosis, acidosis o deterioro de la funcin renal.

Lo ms frecuente es slo fiebre y habitualmente no alta porque los cirrticos son basalmente hipotrmicos. El dolor abdominal rara vez es intenso. Un 50% hacen algn cambio de comportamiento aunque sea sutil.

Es fundamental tener una alta sospecha diagnostica porque de lo contrario evoluciona al shock y FOM. Si se diagnostica en fase de hipotermia, hipotensin o leo, la probabilidad de sobrevida es muy baja.

Fisiopatologicamente lo que sucede es que existe translocacin de bacterias del tracto intestinal a linfonodos mesentricos. Desde las estructuras linfticas puede haber salida a la cavidad peritoneal o bien ingresar a la circulacin sistmica y desde sta a la ascitis preexistente.

El diagnstico se hace por paracentesis. La muestra debe enviarse en frasco de hemocultivo siendo que es una infeccin monobacteriana con bajo recuento. Esto aumenta los cultivos positivos de 50 a 80%. Adems el volumen es fundamental porque a ms volumen mejor rendimiento. Mnimo tienen que ser 10cc. Con estos dos elementos se llega a rendimiento de 80-90%

Para el recuento basta con 1cc y hay que pedir adems albmina, protenas, glucosa y LDH.

El diagnstico se hace cuando hay un cultivo bacteriano positivo en el lquido asctico y un recuento de PMN > 250. El gram y el cultivo debe se monobacteriano porque de lo contrario apunta a una causa secundaria.

Con las protenas veo la capacidad de opsonizacin y mientras ms baja es mayor el riesgo de infeccin futura. Adems no se alteran por la infeccin por lo que si estn muy altas, es ms probable que sea secundaria

La glucosa en PBE habitualmente no baja de 50 mg/dl, pero si lo hace en las peritonitis secundarias por el alto consumo de los PMN.

La LDH aumenta de su valor normal en PBE, pero muy poco por lo que si est sobre el valor plasmtico normal es orientadora a secundaria.

Puedo medir amilasa porque tambin me orientar si hay alguna perforacin.

Se ha estudiado una aproximacin diagnostica con tiras de orina midiendo protenas y leucocitos con una S 89% y E 98%. Otros estudios ms grandes han mostrado una sensibilidad de slo 45% (Hepatology 2007).Para ver si es secundaria (por perforacin) existe un score que exige dos de tres con una S 100% pero E 45%: Glucosa 1gr/dl y LDH > valor srico normal. La sensibilidad baja a 50% en PB secundaria no perforada, en estos casos sirve el seguimiento en 48 hrs donde siempre el recuento es menor al inicial en PBE. En PBS aumenta.Ante la sospecha de peritonitis secundaria hay que realizar imgenes. Si son normales puedo dar cobertura de secundaria (agregar antianaerbicos) y repuncionar a las 48 horas.Hay tres variantes de PBE que son tambin espontneas: ascitis neutroctica con cultivo negativo, bacteriacitis no neutroctica monomicrobiana y la bacteriascitis polimicrobiana.

Lo pacientes que tienen recuentos mayores de 250 PMN pero con cultivo negativo sin tratamiento ATB han sido etiquetados como ascitis neutroctica con cultivo negativo. Estos pacientes tienen similares sntomas, signos y mortalidad que los con PBE por lo que deben ser tratados.

La bacteriascitis es cuando hay un cultivo positivo sin el recuento acompaante. Deberan tratarse los pacientes con sntomas.Bacteriascitis polimicrobiana cuando hay puncin accidental del intestino. No requiere tratamiento.

Recordar que en punciones hemorrgicas hay que descontar 1 PMN por cada 250 GR.

Tratamiento: ya con alguna de las manifestaciones clnicas y puncin hecha (sin ver el resultado) puedo iniciar tratamiento. Trato de todas maneras si tengo PMN >250 independiente del cultivo. Hay veces en que tengo cultivos (+) y an no se produce la respuesta de PMN: bacteriascitis. En ese caso si hay sntomas trato igual y de estar asintomtico repito la puncin a las 48 horas.

Las hepatitis OH son complicadas porque pueden dar fiebre y leucocitosis: puedo tratar emprico hasta que los cultivos salgan (-) o el lquido sea normal. Nunca aumentan los leucocitos en la ascitis por la hepatitis per se.La bacteria ms frecuente es E coli, en segundo lugar klebsiella pero tambin se han descrito estreptococos y estafilococos. Por lo tanto tiene que ser una amplia cobertura con cefotaxima de eleccin (el ms estudiado) en dosis 2g c/8h iv. Se han descrito en Espaa en contexto de uso de norfloxacino profilctico la presencia de hasta 50% de cultivos por otros gram (+). Aun no se ha cambiado la recomendacin de esquema, pero en casos con norfloxacino podra agregarse mejor cobertura para Gram (+).

Hay trabajos con terapia oral. Uno ofloxacino vs cefotaximo con igual erradicacin (60 y 60 pctes) y otro ciprofloxacino 2 das ev y luego oral tambin con buena respuesta.

La PBE en un 30 a 40% evoluciona con un hepatorrenal. Este riesgo se diminuye con aporte de albmina: 1.5g/Kg el da uno y 1g/Kg el da 3. Esto es en base a un solo trabajo en 126 pacientes en NEJM 1999, pero con tan buenos resultados que se adopto como medida: disminuy la falla renal de 33 a 11% y la mortalidad a 3 m de 40 a 20%. Estudio del Gut abril de 2007 establece que la terapia con albmina debera usarse slo en pacientes con creatinina > 1mg/dl, BUN >30 y bilirrubina total > 4 mg/dl. En el resto no tendra beneficio. No se debe repetir la paracentesis si el lquido es clsico de PBE y hay buena respuesta clnica.

El tratamiento debe durar mnimo 5 das (se compar 5 vs 10 d con igual erradicacin y mortalidad (Gastroenterology 1991). Al cabo de 5 das se evala clnicamente. Si hay mejora se puede suspender el tratamiento. Si la evolucin no es categricamente mejor se debe reevaluar el lquido y prolongar el tratamiento al menos por 48 horas ms.El pronstico igual es muy malo con mortalidad intrahospitalaria de 20 a 40% y al ao de 70%.

Profilaxis: Indicaciones establecidas:

- 1 o ms episodios de PBE.- Protenas 2.5 y plaq