ANTIBIOTICOS: CEFALOSPORINAS INTRODUCCIÓN Los antibióticos beta-lactámicos se encuentran entre los fármacos más comúnmente prescritos, y agrupados en base a una característica estructural común, el anillo betalactámico. Las cefalosporinas cubren una amplia gama de organismos, son generalmente bien tolerado, y son fáciles de administrar; Por lo tanto, estos agentes se utilizan con frecuencia. CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas incluyen los compuestos estrechamente relacionadas con cefamicina. Los agentes parenterales se clasifican comúnmente en las siguientes categorías:

1. Primera generación (cefazolina) 2. Segunda generación:

a. Subgrupo con actividad frente a Haemophilus influenzae (cefuroxima) b. Subgrupo con actividad contra Bacteroides spp (cefoxitina y cefotetan)

3. Tercera generación a. Subgrupo con amplia actividad gram negativo, pero poca actividad frente

a Pseudomonas aeruginosa (cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxima) b. Cefamicina, Subgrupos con actividad negativa amplio programa que

incluye una buena actividad frente a Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima)

4. Cuarta generación (cefepima) 5. Quinta generación (ceftarolina)

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y USO CLÍNICO La mayoría de las cefalosporinas disponibles son derivados semisintéticos de cefalosporina C, un compuesto con actividad antibacteriana producida por el hongo Cephalosporium. Los compuestos cefamicina estrechamente relacionados (derivadas de Streptomyces spp) son considerados como miembros de la clase de cefalosporina. En la práctica clínica, estos antibióticos con frecuencia se han agrupado en cinco "generaciones" en base a su espectro de actividad contra bacilos aerobios y facultativos gram-negativas y bacterias gram-positivas. Agentes parenterales Primera generación - Cefalotina es la más antigua de las cefalosporinas de primera generación y fue utilizado anteriormente como el prototipo de este grupo. Cefalotina era activo contra la mayoría de cocos grampositivos (incluyendo estafilococos productores de penicilinasa), pero no tuvo actividad clínicamente útil contra los enterococos, Listeria, estafilococos resistentes a oxacilina, o neumococos resistente a la penicilina. Cefalotina era activo contra la mayoría de cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis y Klebsiella pneumoniae, pero tuvo poca actividad contra Proteus indol-positivos, Enterobacter, Serratia y los bacilos gramnegativos no entérico como Acinetobacter spp y

Pseudomonas aeruginosa. Cocos Gram-negativos (tales como el gonococo y meningococo) y H. influenzae eran generalmente resistentes. Cefalotina era activo contra la mayoría de los patógenos anaerobios comunes, con ciertas excepciones, como las especies de Bacteroides, particularmente B. fragilis. La cefazolina tiene un espectro de actividad similar a cefalotina, está disponible en todo el mundo, y ahora es la única cefalosporina parenteral primera generación disponible en los Estados Unidos. La cefazolina alcanza niveles séricos sustancialmente más altos que cefalotina, y tiene una vida media de eliminación más prolongada. La cefazolina es menos estable que cefalotina in vitro con el tipo A de penicilinasa de estafilococos; la relevancia de esto para la terapia clínica, sin embargo, no es seguro. Segunda generación - Las cefalosporinas de segunda generación son algo menos activas contra ciertos cocos grampositivos que los agentes de primera generación, pero son más activos contra ciertos bacilos gram-negativas. Esta generación de compuestos se puede dividir en dos subgrupos, uno con actividad contra H. influenzae y la otra, las cefamicinas, con actividad contra Bacteroides. Actividad contra Haemophilus influenzae - En el primer subgrupo, cefuroxima esta disponible en administracion parenteral y es más activo que la cefazolina in vitro contra cepas de Enterobacter y Proteus indol-positivo. Sin embargo, este agente induce beta-lactamasas en los cromosómicas de estos organismos, conduciendo a la resistencia y fracasos de la terapia clínica. Cefuroxima es también más activo que cefazolina contra H. influenzae, y cefuroxima es bastante estable a la TEM beta-lactamasa en cepas resistentes a la ampicilina. Aunque cefuroxima está aprobado para el tratamiento de la meningitis por H. influenzae, se han producido retrasos en las respuestas y los fracasos del tratamiento, y una cefalosporina de tercera generación es ahora preferido para el tratamiento de la meningitis debido a cepas resistentes a la ampicilina. La cefuroxima es también muy activo frente a la producción de beta-lactamasa Moraxella catarrhalis. Cefamicina subgrupo (activo contra Bacteroides) - El subgrupo cefamicina de las cefalosporinas de segunda generación incluye cefoxitina y cefotetan. Este subgrupo es activo contra la mayoría de cepas de E. coli, P. mirabilis, Klebsiella y, como las cefalosporinas de primera generación. Los cefamicinas son bastante estables a muchos beta-lactamasas mediadas por plásmidos, pero la actividad de este grupo contra Enterobacter y Proteus indol-positivo está limitado por la inducción de la cefalosporinasas cromosómicas de estas especies. A diferencia de las cefalosporinas de primera generación, los cefamicinas son activos contra muchas cepas de Bacteroides. La combinación de actividad contra bacilos aerobios y facultativos común gram-negativo plus Bacteroides ha llevado a la utilización de las cefamicinas en la profilaxis y terapia de infecciones en las cavidades abdominales y pélvicas (donde predominan estos organismos). Los cefamicinas no tienen claras ventajas

sobre las cefalosporinas de primera generación para las infecciones fuera de las áreas abdominales y pélvicos. Las tasas globales de resistencia a cefamicinas oscilan de 10 a 80 por ciento para los diferentes miembros del grupo Bacteroides fragilis, en comparación con 15 a 30 por ciento para la clindamicina, y esencialmente ninguna resistencia para el carbapenems, cloranfenicol, o metronidazol. Tercera generación - La clase cefalosporina de tercera generación se caracterizan por la estabilidad de las beta-lactamasas comunes de bacilos gram-negativos, y estos compuestos son muy activos contra enterobacterias (E. coli, Proteus mirabilis, indol-positivos Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter), Neisseria, y H. influenzae. Ellos son el tratamiento de elección para la meningitis gram-negativas, debido a susceptibles de enterobacterias. La cefalosporinas de tercera generación también pueden ser alternativas útiles a los aminoglucósidos en el tratamiento de infecciones gram-negativas resistentes a otros betalactámicos, particularmente en el paciente con disfunción renal. Sin embargo, los mutantes de Enterobacter, Proteus indol-positivo, Serratia, Citrobacter y, con desrepresión estable de la cromosómico beta-lactamasa, son resistentes a estos antibióticos. Incluso si estos organismos (Enterobacter, Proteus indol positivo, Serratia y Citrobacter) son susceptibles a las cefalosporinas, el uso de una cefalosporina de tercera generación como agente único para el tratamiento de infecciones graves por estas bacterias pueden conducir a la aparición de resistencia durante la terapia Las cefalosporinas de tercera generación son menos activos contra la mayoría de organismos gram-positivos que las cefalosporinas de primera generación y son inactivos contra enterococos, Listeria, estafilococos resistentes a oxacilina, y Acinetobacter. La cefotaxima y ceftriaxona son generalmente activos contra los neumococos con susceptibilidad intermedia a la penicilina, pero las cepas resistentes a la penicilina completamente a menudo son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación también. En 1998, por ejemplo, 25 por ciento de las cepas de S. pneumoniae en los Estados Unidos eran intermedia o totalmente resistentes a la penicilina, y el 14 por ciento fueron resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. El tratamiento con cefalosporinas de tercera generación puede ser complicado por la superinfección (particularmente con los enterococos o Candida) o por la aparición de resistencia en la terapia (en particular cuando se utiliza como agentes únicos para las infecciones Enterobacter, Proteus indol-positivo, o P. aeruginosa). Cefalosporinas de tercera generación no se recomiendan actualmente para uso profiláctico en cirugía. Pobre actividad contra Pseudomonas - Un subgrupo de las cefalosporinas de tercera generación, incluyendo cefotaxima y ceftriaxona, tiene poca actividad frente a P. aeruginosa. Dentro de este subgrupo, cefotaxima tiene la vida media en suero más corta (1 hora) debido al metabolismo en el hígado parcial a desacetil-cefotaxima. Sin embargo,

este metabolito también tiene actividad antibacteriana y una vida media más larga en el suero (1,7 horas), lo que permite la dosificación cada seis horas. Ceftriaxona tiene la vida media en suero más larga de este grupo (6,4 horas) y se puede administrar una vez o dos veces al día. La ceftriaxona se ha visto especialmente recomendado para el tratamiento de la gonorrea resistente a la penicilina, la enfermedad de Lyme que involucra el sistema nervioso central o en las articulaciones, debido a la meningitis resistente a ampicilina H. influenzae y la meningitis en los niños. Una de las complicaciones de la terapia con ceftriaxona, sin embargo, ha sido la formación en el tracto biliar de "lodos", compuesto de cristales de ceftriaxona, originando que el síndrome de pseudolitiasis biliar . Actividad contra Pseudomonas - El otro subgrupo de las cefalosporinas de tercera generación, incluyendo cefoperazona y ceftazidima, tiene actividad contra P. aeruginosa. Cefoperazona fue el primer fármaco disponible en este subgrupo, pero actualmente no se usa tan a menudo debido a la disminución de estabilidad a las beta-lactamasas mediadas por plásmidos de bacilos gram-negativa que hacen que sea menos activo contra Enterobacteriaceae que las otras cefalosporinas de tercera generación. El miembro más reciente de la subgrupo, ceftazidima, es bastante estable a las beta-lactamasas mediadas por plásmidos comunes y es altamente activo contra Enterobacteriaceae, Neisseria, y H. influenzae. La ceftazidima es también particularmente activa contra P. aeruginosa y es una terapia eficaz para las infecciones graves por P. aeruginosa cuando el organismo es resistente a las penicilinas antipseudomonas o el paciente es alérgico a la penicilina. Además, es una terapia eficaz para la meningitis causadas por P. aeruginosa. Al igual que con las penicilinas antipseudomonas, sin embargo, ceftazidima debería generalmente dar al menos inicialmente en combinación con un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones graves por P. aeruginosa. La ceftazidima tiene poca actividad contra organismos gram-positivos y debe reservarse para su uso en infecciones comprobadas o altamente sospechosa por a P. aeruginosa. Cefoperazona contiene una cadena lateral de N-methylthiotetrazole (NMTT). Este grupo NMTT puede disociar de la matriz antibiótico en solución o in vivo y competitivamente inhibir la acción de la vitamina K, que conduce a la prolongación del tiempo de protrombina y el sangrado. Esta cadena lateral también está asociada con una reacción tipo disulfiram al alcohol. Cuarta generación - La cefepima es la cefalosporina de cuarta generación actualmente disponibles. Tiene un amonio cuaternario cargado positivamente unido al anillo dihydrothiazone, lo que resulta en una mejor penetración a través de la membrana externa de las bacterias gram-negativas y una afinidad menor que las cefalosporinas de tercera generación para ciertos cromosómicas beta-lactamasas de bacilos gram-negativa. La cefepima tiene una actividad similar a la cefotaxima y ceftriaxona contra neumococos (incluyendo cepas penicilina intermedia) y oxacilina-sensibles S. aureus. Al igual que los agentes de tercera generación anterior, es activo contra las enterobacterias, Neisseria, y H. influenzae, pero tiene mayor actividad contra los entéricos gram-negativas que tienen

un amplio espectro, inducible, cromosómica beta-lactamasas AmpC (Enterobacter, indol-positivos Proteus, Citrobacter, y Serratia). La cefepima es tan activo como ceftazidima para Pseudomonas aeruginosa, y es activo frente a algunas cepas resistentes a ceftazidima. Al igual que con las penicilinas antipseudomonas, cefepima generalmente se debe administrar en combinación con un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones graves por P. aeruginosa. No ha habido suficiente experiencia clínica con cefepima en la meningitis para recomendar su uso rutinario para este propósito. Tampoco se recomienda actualmente para uso profiláctico en cirugía. Aislamientos de Acinetobacter son frecuentemente resistentes a la cefepima. A pesar de estas ventajas potenciales sobre las cefalosporinas de tercera generación, en especial contra los organismos con inducible, resistencia cromosómica, aún no se han realizado ensayos comparativos de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación. Una revisión por la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) de los datos de seguridad cefepima se inició en 2007 a raíz de los resultados de un meta-análisis que levantó preocupación por el aumento de todas las causas de mortalidad asociada con el uso de cefepima (cociente de riesgos 1,26; IC del 95%: 1,08 -1,49) [22]. La FDA revisó los datos del estudio, llevado a cabo análisis adicionales basados en otros datos, y determinó que los datos no indican una mayor tasa de muerte en los pacientes tratados con cefepima. Cefepime sigue siendo una terapia apropiada para sus indicaciones aprobadas. El tratamiento con cefepime puede ser complicado por la superinfección (particularmente con los enterococos o Candida). El uso de cefepima también conlleva un riesgo de convulsiones (estado epiléptico no convulsivo en concreto), particularmente en pacientes con insuficiencia renal para quienes la dosis no se ajusta adecuadamente a la baja. Quinta generación - Ceftaroline es una cefalosporina de quinta generación cuyo metabolito activo tiene un espectro de actividad in vitro similar a la ceftriaxona pero con mejora de la actividad gram-positiva. En particular, ceftarolina tiene mayor afinidad por PBP2a en estafilococos resistentes a oxacilina, y tiene actividad contra MRSA, así como la vancomicina intermedio Staphylococcus aureus (VISA) y hetero-VISA. Además, ceftarolina tiene actividad para Streptococcus pneumoniae que es intermedio o resistente a la penicilina o ceftriaxona. Ceftaroline no es activo para enterococos ni contra AmpC-superproductora o Enterobacteriaceae productoras de BLEE, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, o Bacteroides fragilis. Varios ensayos clínicos controlados aleatorizados, doble ciego han sugerido que ceftarolina es no inferior a vancomicina más aztreonam para el tratamiento de la piel complicadas e infecciones de tejidos blandos, incluyendo las debidas a MRSA, y ceftriaxona para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. La eficacia de este cefalosporina anti-MRSA aún no es conocido por MRSA neumonía adquirida en el hospital o para bacteremia.

Ceftobiprole es una cefalosporina de investigación también capaz de unirse a la proteína de unión a la penicilina 2a, la proteína que confiere resistencia a S. aureus a los antibióticos beta-lactámicos. También se puede unir la penicilina unión 2x proteína en resistente a la penicilina de S. pneumoniae. Tiene actividad in vitro similar a la de ceftazidima o cefepima contra Enterobacteriaceae; sino que también tiene actividad contra los enterococos. Además, ceftobiprol parece tener un bajo potencial para la selección de la resistencia. Agentes orales - Las cefalosporinas disponibles para uso oral incluyen cefalexina, cefadroxilo, cefaclor, cefuroxima axetilo, cefprozil, cefixima, cefpodoxima cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, y cefditoren. Cefadroxilo tiene una vida media en suero más larga que la cefalexina y generalmente se administra en una dosis de 500 a 1000 mg cada 12 horas. Las cefalosporinas orales son poco activos contra neumococos resistentes a la penicilina. Las cefalosporinas de segunda generación orales, cefaclor, cefuroxima axetilo, y cefprozil, han mejorado la actividad contra H. influenzae en comparación con las cefalosporinas orales de primera generación y pueden ser útiles en el tratamiento de otitis, sinusitis y las infecciones del tracto respiratorio. Las cefalosporinas orales de tercera generación, cefixima, cefpodoxima cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, y pivoxil son activos contra estreptococos, H. influenzae (incluyendo cepas productoras de beta-lactamasa), y M. catarrhalis. Ellos son más activas que las otras cefalosporinas orales contra bacilos entéricos gram-negativas, incluyendo E. coli, P. mirabilis, y Klebsiella. Sin embargo, tienen una pobre actividad contra la mayoría de cepas de Enterobacter, Acinetobacter, P. aeruginosa, y los anaerobios. Cefixima y ceftibuteno tener poca actividad contra estafilococos, pero cefpodoxima cefpodoxima y cefdinir tener más actividad. Ceftibuten también es sólo débilmente activo contra neumococos. Su espectro de actividad es de otra manera similares a las de cefdinir y la cefpodoxima. Estos antibióticos son relativamente estables a muchos beta-lactamasas mediadas por plásmidos, pero son mucho menos estable a cefalosporinasas cromosómicamente mediadas comunes. Aunque estos antibióticos se promueven como cefalosporinas orales de tercera generación, es menos activa contra los bacilos gramnegativos entéricos que las cefalosporinas parenterales tercera o cuarta generación. Estos antibióticos se recomiendan como tratamiento para la otitis media, superior y las infecciones del tracto respiratorio inferior, y las infecciones del tracto urinario (cefixima, cefpodoxima y cefdinir). Estas indicaciones son compartidos con las cefalosporinas orales de segunda generación, amoxicilina-clavulánico, y trimetoprim-sulfametoxazol. Cefixima y ceftibuten tienen poca o ninguna actividad contra estafilococos en contraste con algunos de estos otros agentes.

FARMACOLOGÍA Muchas de las cefalosporinas parenterales disponibles tienen vida media corta en suero (generalmente una hora o menos) y debe administrarse cada cuatro horas en el tratamiento de infecciones sistémicas graves en pacientes con función renal normal (tabla 1). Ciertos cefalosporinas tienen suero ya una vida media y pueden ser dosificados con menos frecuencia (por ejemplo, cada 8 horas cefazolina y ceftriaxona q24h). Todas las cefalosporinas excepto cefoperazona y ceftriaxona requieren modificación de la dosis en presencia de insuficiencia renal grave (tabla 1).

Todas las cefalosporinas alcanzar niveles terapéuticos en pleural, pericárdico, peritoneal, y fluidos sinoviales, y la orina. Concentraciones biliares exceden los niveles séricos (en la ausencia de obstrucción) y son particularmente altos para cefazolina, cefoperazona, y ceftriaxona. Cefalosporinas de primera generación y segunda (excepto cefuroxima) penetran en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de barrera mal y no deben ser utilizados para tratar infecciones del sistema nervioso central. Las cefalosporinas de tercera generación alcanzar niveles mucho más fiable de LCR en pacientes con irritación meníngea. Concentraciones máximas de LCR varias cefalosporinas dados en dosis meníngeos se muestran en la tabla (tabla 2). La cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima son aprobados para el tratamiento de la meningitis bacteriana.

Se han reportado reacciones fatales debido a precipitados de calcio ceftriaxona en los pulmones y los riñones de los recién nacidos. Ceftriaxona no debe ser reconstituido o mezclado con un producto que contiene calcio (por ejemplo, de Ringer o solución de Hartmann o nutrición parenteral). Además, ceftriaxona debe evitar en lactantes de ≤28 días si están recibiendo o espera recibir productos que contienen calcio por vía intravenosa. Sin embargo, ceftriaxona y productos que contienen calcio pueden usarse concomitantemente en pacientes de > 28 días, siempre y cuando las líneas de infusión se vacían completamente entre infusiones. RESUMEN

1. Las cefalosporinas de primera generación, incluyendo cefazolina, son activos contra la mayoría cocos grampositivos excepto por enterococos, estafilococos resistentes a oxacilina, y neumococos resistentes a la penicilina. También son activos contra la mayoría de cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis, y Klebsiella pneumoniae.

2. Las cefalosporinas de segunda generación incluyen dos subgrupos. Un subgrupo tiene actividad contra Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. El otro

subgrupo se compone de los cefamicinas, que son activos contra muchas cepas de Bacteroides. (Ver 'segunda generación' de arriba.)

3. Las cefalosporinas de tercera generación tienen menos actividad contra la mayoría de organismos gram-positivos que los agentes de primera generación pero son altamente activos contra Enterobacteriaceae, Neisseria, y H. influenzae. La ceftazidima y cefoperazona son también activos contra Pseudomonas aeruginosa. La cefepima cuarta generación tiene actividad similar como las cefalosporinas de tercera generación, incluyendo contra P. aeruginosa, con la adición de una mayor actividad contra bacilos gram-negativos entéricos que tienen un cromosómico beta-lactamasa inducible.

4. Las cefalosporinas quinta generación tienen actividad contra estafilococos resistentes a oxacilina, neumococos resistentes a la penicilina, y bacilos gramnegativos entéricos.

5. Las cefalosporinas orales también se dividen en diferentes generaciones y sus espectros de actividad generalmente son similares a los agentes parenterales de la generación correspondiente. Sin embargo, los fármacos orales de tercera generación son menos activos contra bacterias gram-negativos entéricos que las cefalosporinas parenterales tercera generación. Cefalosporinas orales de segunda y tercera generación tienen indicaciones similares, medios de comunicación a saber, otitis, infecciones de las vías respiratorias y las infecciones del tracto urinario.

6. Muchas de las cefalosporinas parenterales disponibles tienen suero corta vida media y requieren una administración frecuente. Todas las cefalosporinas excepto cefoperazona y ceftriaxona requieren modificación de la dosis en presencia de insuficiencia renal grave (tabla 1).

7. Todas las cefalosporinas alcanzar niveles terapéuticos en pleural, pericárdico, peritoneal, y fluidos sinoviales, y la orina. Cefalosporinas de primera y segunda generación entran en el líquido cefalorraquídeo mal. Cefalosporinas de tercera generación alcanzan niveles de líquido cefalorraquídeo más fiables en los pacientes con irritación meníngea.

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