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Casos Clínicos en Dislipidemias

Juan Carlos Díaz Cardiología y Electrofisiología

CES

Introducción

• Droga de primera línea en enfermedades CV

• Excelente relación riesgo/beneficio – Uso cada vez mas frecuente, a mayor dosis

• Escenarios a tener en cuenta:

– El paciente no tolera la estatina – El paciente no alcanza metas – ¿Existen alternativas al manejo?

Caso Clínico #1

• Mujer 75 años – HTA Verapamilo 120x2

• Ingresa por epigastralgia, se documenta FA

– CVE; manejo con amiodarona 200x1, warfarina – EVDA: Positivo para H. pilory inicio de

tratamiento con Claritromicina, amoxicilina, omeprazol

– Se inicia Simvastatina 40x1

Caso Clínico #1

• Reingresa 1 mes después por urgencias

• Mialgias (especialmente brazos y muslos), malestar general, debilidad generalizada – “Orina color Colombiana”

• CK total 12.000; mioglobina en orina

¿Qué tiene la paciente?

A. Una infección urinaria

B. Un cálculo biliar con coluria

C. Rabdomiolisis por estatinas

D. No tengo idea…. Pero que lo vea el internista

Intolerancia a las Estatinas

• Intolerancia: Incapacidad de llegar a dosis apropiadas (de acuerdo a riesgo CV) por efectos adversos

• 10-15% de pacientes desarrollan intolerancia – <1% son graves

• Parcial o completa

N Am J Med Sci. 2015;7(3):86-93 Arch Med Sci. 2015 Mar 16;11(1):1-23

Presenter

Presentation Notes

In addition, two different clinical patterns have been identified: the complete intolerance, when a subject is intolerant to any statin at any dose, and the partial intolerance, when a subject is intolerant to some statins at some doses

Criterios Diagnósticos

• No tolera 2 estatinas distintas – Una a baja dosis, otra a cualquier dosis

• Asociado a síntomas significativos conocidos o

elevación de biomarcadores

• Mejoría de síntomas o biomarcadores al disminuir o suspender

• No atribuibles a otra condición médica

Arch Med Sci. 2015 Mar 16;11(1):1-23

Manifestaciones Clínicas • 90% primeros 6 meses

• Mialgias: 27% (Principal causa de intolerancia)

• Otros:

– Dispepsia, nausea – Alopesia – Disfunción erectil – Ginecomastia – Artritis

N Am J Med Sci. 2015;7(3):86-93 Arch Med Sci. 2015 Mar 16;11(1):1-23

Presenter

Presentation Notes

Statin-related side effects in 90% of all cases appear in first 6 months after initiation of the treatment or dose up-titration, and in about 75% in the first 10–12 weeks

Definiciones

• Mialgias (3-5%)

• Miopatía (0.1-0.2%): Elevación de CK >10x

• Rabdomiolisis (0.01%): Elevación CK >50x + mioglobinuria

• Hepatotoxicidad (0.5-2%): Elevación transaminasas >3x

Factores de Riesgo • Edad >70 años; mujer • Bajo peso corporal • Enfermedad hepática o muscular • Deficiencia vitamina D • IRC • DM; hipotiroidismo • Ejercicio físico • Uso concomitante de otros fármacos

– Fibratos, warfarina, verapamilo, amiodarona – Macrolidos, inhibidores de proteasa para VIH,

metronidazol

Arch Med Sci. 2015 Mar 16;11(1):1-23

Estrategias de Manejo

• Reposición de vitamina D

• Descontinuar y reintroducir – Misma estatina a baja dosis – Otra estatina con diferente vía metabólica – Uso interdiario (rosu, atorva)

• Uso de otros fármacos

– Ezetimibe – iPCSK-9

N Am J Med Sci. 2015;7(3):86-93

Presenter

Presentation Notes

Deficiencia de vitamina D puede producir síntomas de mialgias similares a los de las estatinas, e incluso hay reportes de caso de rabdomiolisis asociados a niveles de vit D de 6ng/mL. Estos síntomas son mas frecuentes cuando los niveles son por debajo de 10ng/mL. La reposición se da 50.000 a 100.000 U cada semana. De D2 Atorvastatin has a moderate inhibitory effect on CYP3A4 activity.[16] Low vitamin D levels might reduce CYP3A4 activity, with resultant increase in the serum statin levels and subsequent statin myotoxicity.[17] Within this frame of reference, the development of statin intolerance is promoted by low serum vitamin D in statin users.[9-11] Most recent studies,[9-11,18-24] but not all,[25-27] have suggested that low vitamin D additively or synergistically interacts with statins to cause myalgia-myopathy After documentation of low entry serum 25(OH)D at study entry, the 146 statin-intolerant, vitamin D defi cient patients were started on vitamin D2 by prescription,[31] with 58% given 50,000 units/week and 42% given 100,000 units/week, with the higher doses given more often to Caucasians and to men. After 3 weeks on the vitamin D supplementation and with the continuation of vitamin D, statin therapy was restarted, predominantly rosuvastatin with a dosage of 10-20 mg/day. The fi rst follow-up visit was after 1-2 weeks on combined vitamin D and statin rechallenge. De los pacientes que suspenden la estatina, 60% son rechallenged y de esos el 90% lo tolera

Vías Metabólicas

Curr Cardiol Rep (2015) 17: 27

Caso Clínico #2

• Hombre, 65 años – Enfermedad coronaria stent DA 2 años – HTA Losartan 50x2, HCTZ 25x1 – ASA 100x1, lovastatina 20x2

• Viene a control – LDL 170 mg/dL

Incapacidad para Alcanzar Metas • 38,6% de los pacientes llevados a metas

• Guías AHA:

– Alta intensidad: Enfermedad ateroesclerótica, LDL >190 mg/dL, DM + riesgo >7.5%, riesgo >7.5%

– Moderada intensidad: >75 años, DM y riesgo <7.5%, Riesgo 5-7.5%

• Guías ESC:

– Muy alto riesgo <70mg/dL o reducción 50% – Alto riesgo <100 mg/dL – Riesgo moderado <115 mg/dL

Rev Panam Salud Publica. 2013;33(6):383-9 Circulation. 2013;00:000–000

European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

Presenter

Presentation Notes

Estudio de 600 pacientes en colombia, publicado en el 2013 Muy alto riesgo: enfermedad coronaria previa, DM2, DM1 con daño de órgano blanco, IRC moderada a severa, SCORE >10% Alto riesgo: SCORE 5-10%, elevación marcadad de un solo factor de riesgo como HTA o dislipidemia familiar Riesgo moderado SCORE 1-5% PARA AHA: Alta intensidad es una reducción de mas del 50%

Metas en Estudios

0 20 40 60 80 100

Fluvastatina

Lovastatina

Pravastatina

Simvastatina

Bajo riesgoAlto riesgoEnf coronariaTodos

Porcentaje de Pacientes que Logran Metas Arch Intern Med. 2000 28;160(4):459-67

¿Cómo alcanzar metas?

Paso 1: Reconsiderar la Estatina

• Alta intensidad: Reducción LDL >50% – Atorvastatina >40 mg/día – Rosuvastatina >20 mg/día

• Moderada intensidad: Reducción LDL 30-50%

– Atorvastatina 10 mg/día – Rosuvastatina 10 mg/día – Lovastatina 40 mg/día – Simvastatina 20-40 mg/día

J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934

Uso Apropiado de Estatinas

Atherosclerosis 241 (2015) 450e454

Paso 2: Considerar Otros Fármacos

• Ezetimibe

• Secuestradores de ácidos grasos

• Omega 3

• Niacina, fibratos

Ezetimibe

• Inhibición de absorción de colesterol intestinal – Mecanismo de acción distinto a SAB

• Efecto sumatorio con estatinas y SAB

– Mayor disminución en LDL

• Beneficio clínico adicional a estatinas

Presenter

Presentation Notes

SAB: secuestradores de acidos biliares It inhibits intestinal cholesterol absorption by blocking the Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) Se esta a la espera del IMPROVE IT, que es un estudio que utiliza simvastatina con ezetimibe para disminuir eventos cardiovasculares

SHARP

N Engl J Med 2015;372:2387-97

Presenter

Presentation Notes

Evaluación de simvastatina 20mg + ezetimibe 10 mg vs placebo en 11000 pacientes con insuficiencia renal (dialisis 37%, el resto la mayoria con crcl menor a 30). El estudio sharp fue importante porque fue el primer estudio que logró demostrar una reducción significativa en la tasa de eventos cardiovasculares (en este caso, acv isquémico y necesidad de revascularización, no disminuyo de manera significativa la tasa de eventos isquémicos cardíacos). Antes había fallado la atorvastatina (1200 pacientes, estudio aleman), la rosuvastatin (2700 pacientes, estudio AURORA) y fluvastatina (2100 pacientes, estudio ALERT).

Impacto de Ezetimibe

70 mg/dL

54 mg/dL

N Engl J Med 2015;372:2387-97

Presenter

Presentation Notes

No hubo diferencias en mortalidad, todo es por riesgo de nuevos eventos coronarios BACKGROUND Statin therapy reduces low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels and the risk of cardiovascular events, but whether the addition of ezetimibe, a nonstatin drug that reduces intestinal cholesterol absorption, can reduce the rate of cardiovascular events further is not known. Full Text of Background... METHODS We conducted a double-blind, randomized trial involving 18,144 patients who had been hospitalized for an acute coronary syndrome within the preceding 10 days and had LDL cholesterol levels of 50 to 100 mg per deciliter (1.3 to 2.6 mmol per liter) if they were receiving lipid-lowering therapy or 50 to 125 mg per deciliter (1.3 to 3.2 mmol per liter) if they were not receiving lipid-lowering therapy. The combination of simvastatin (40 mg) and ezetimibe (10 mg) (simvastatin–ezetimibe) was compared with simvastatin (40 mg) and placebo (simvastatin monotherapy). The primary end point was a composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days after randomization), or nonfatal stroke. The median follow-up was 6 years. RESULTS The median time-weighted average LDL cholesterol level during the study was 53.7 mg per deciliter (1.4 mmol per liter) in the simvastatin–ezetimibe group, as compared with 69.5 mg per deciliter (1.8 mmol per liter) in the simvastatin-monotherapy group (P<0.001). The Kaplan–Meier event rate for the primary end point at 7 years was 32.7% in the simvastatin–ezetimibe group, as compared with 34.7% in the simvastatin-monotherapy group (absolute risk difference, 2.0 percentage points; hazard ratio, 0.936; 95% confidence interval, 0.89 to 0.99; P=0.016). Rates of prespecified muscle, gallbladder, and hepatic adverse effects and cancer were similar in the two groups. CONCLUSIONS When added to statin therapy, ezetimibe resulted in incremental lowering of LDL cholesterol levels and improved cardiovascular outcomes. Moreover, lowering LDL cholesterol to levels below previous targets provided additional benefit. (Funded by Merck; IMPROVE-IT ClinicalTrials.gov number,

LDL final y Riesgo CV

N Engl J Med 2015;372:2387-97

Secuestradores de Ácidos Biliares

• 1g de colesterol es secretado cada día, 95% se reabsorbe

• Secuestradores Aumento en la síntesis de LDL hepática (mecanismo reflejo) – Uso combinado con estatinas

• Diferentes moleculas, diferente potencia

Efectos Sobre el Perfil Metabólico

12,6

19

15

02468

101214161820

Reducción LDL(%)

Reducciónriesgo (%)

Aumento TGC(%)

Reducciónglicemia

ayunas (mg/dL)

ColestiraminaColesevelam

Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD009361

Adición a Estatinas

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

Simvastatina Atorvastatina Pravastatina

Reducción LDLAumento TGC

Am J Cardiol 2006;97:1198 –1205

SAB – Conclusiones

• Efecto sobre LDL es menor que el de estatinas

• Pueden disminuir la absorción de estatinas

• Aumento de TGC y de glicemia – Excepto colesevelam

• Adición de colesevelam en pacientes con DM?

Clin Ther. 2007;29(1):74-83

Presenter

Presentation Notes

En el estudio Glow

Alpha-Omega

N Engl J Med 2010;363:2015-26

Presenter

Presentation Notes

Results from prospective cohort studies and randomized, controlled trials have provided evidence of a protective effect of n−3 fatty acids against cardiovascular diseases. We examined the effect of the marine n−3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) and of the plant-derived alpha-linolenic acid (ALA) on the rate of cardiovascular events among patients who have had a myocardial infarction. Methods In a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned 4837 patients, 60 through 80 years of age (78% men), who had had a myocardial infarction and were receiving state-of-the-art antihypertensive, antithrombotic, and lipidmodifying therapy to receive for 40 months one of four trial margarines: a margarine supplemented with a combination of EPA and DHA (with a targeted additional daily intake of 400 mg of EPA–DHA), a margarine supplemented with ALA (with a targeted additional daily intake of 2 g of ALA), a margarine supplemented with EPA–DHA and ALA, or a placebo margarine. The primary end point was the rate of major cardiovascular events, which comprised fatal and nonfatal cardiovascular events and cardiac interventions. Data were analyzed according to the intention-totreat principle, with the use of Cox proportional-hazards models. Results The patients consumed, on average, 18.8 g of margarine per day, which resulted in additional intakes of 226 mg of EPA combined with 150 mg of DHA, 1.9 g of ALA, or both, in the active-treatment groups. During the follow-up period, a major cardiovascular event occurred in 671 patients (13.9%). Neither EPA–DHA nor ALA reduced this primary end point (hazard ratio with EPA–DHA, 1.01; 95% confidence interval [CI], 0.87 to 1.17; P=0.93; hazard ratio with ALA, 0.91; 95% CI, 0.78 to 1.05; P=0.20). In the prespecified subgroup of women, ALA, as compared with placebo and EPA–DHA alone, was associated with a reduction in the rate of major cardiovascular events that approached significance (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.51 to 1.03; P=0.07). The rate of adverse events did not differ significantly among the study groups. Conclusions Low-dose supplementation with EPA–DHA or ALA did not significantly reduce the rate of major cardiovascular events among patients who had had a myocardial infarction and who were receiving state-of-the-art antihypertensive, antithrombotic, and lipid-modifying therapy.

Alpha-Omega

02468

101214161820

Estatinas +,placebo

Estatinas +,Omega

Estatinas -,Omega

Estatinas -,Placebo

MACE

CI: 0.21, 1.01 P : 0.051

European Heart Journal (2012) 33, 1582–1588

Presenter

Presentation Notes

Esta pendiente los estudios reduce it y strenght con el fin de determinar si nuevas preparaciones de omega 3 pueden llegar a disminuir eventos.

N Engl J Med 2011;365:2255-67

Presenter

Presentation Notes

En el AIM HIGH, se aleatorizaron 3414 pacientes con adecuado control de LDL pero con HDL bajo (<40 en hombres y <50 mujeres) a recibir niacina 1500-2000 mg cada dia. The primary end point was the composite of the first event of death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, hospitalization (for >23 hours) for an acute coronary syndrome, or symptom-driven coronary or cerebral revascularization. Secondary composite end points included death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, or hospitalization for a “high-risk” acute coronary syndrome (with high risk characterized by accelerating ischemic symptoms or prolonged chest pain with electrocardiographic evidence of ischemia or increases in biomarker values to greater than the upper limit of the normal range but less than 2 times that upper limit); death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, or ischemic stroke; and death from cardiovascular causes. Tertiary end points included death from any cause, individual components of the primary end point, and prespecified subgroups defined according to sex, history or no history of diabetes, and presence or absence of the metabolic syndrome. El LDL basal era alrededor de 74 mg/dL, y a pesar de q hubo disminución en LDL, TGC y aumento de HDL no hubo diferencia en ninguno de los desenlaces. El seguimiento fue a 36 meses, momento en el cual fue suspendido el estudio por falta de efecto.

N Engl J Med 2010; 362: 1563-74

Presenter

Presentation Notes

Fenofibrato vs. placebo sumado a simvastatina 5518 pacientes con DM Desenlace primario: IAM, ACV, muerte CV (seguimiento 4.7 años)

Caso Clínico #3

• Hombre, 60 años

• Colesterol total 270mg/dL, con LDL 190 mg/dL

• Presentó rabdomiolisis por estatinas, se rehusa a reintroducirlas

• ¿Existen alternativas de manejo?

¿Qué haría usted?

A. Le doy jugo de noni

B. Le suministro ezetimibe – secuestrantes de acidos biliares

C. Que trote 45 minutos al día

D. Que modifique la dieta

Hábitos de Vida

N Engl J Med 2013;369:145-54

• Intervencion o Control

Presenter

Presentation Notes

Estudio LookAhead, pacientes diabeticos aleatorizados a modificación intensiva de los hábitos de vida vs recomendaciones normales.

Opciones Terapéuticas

• Inhibidores CETP

• Inhibir la absorción – Ezetimibe – SAB

• Inhibidores PCSK9

• Mipomersen/Lomipatide

Presenter

Presentation Notes

Cholesteryl ester transfer protein (CETP) catalyzes the exchange of cholesteryl esters from cholesterol-rich HDL to proatherogenic apoB-containing lipoproteins, LDL, intermediate-density lipoproteins (IDLs), and VLDL. CETP: tolcetaprib aumenta mortalidad; dalcetaprib suspendido por inutilidad; anacetraprib y evatracepib no tienen aun suficiente evidencia.

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