1

QUÍMICA ORGÁNICA 3 (1628)carrera:

QUÍMICA DE ALIMENTOS 10 créditos (6 teoría + 4 laboratorio)

Dr. MIQUEL GIMENO

e-mail: mgimeno@unam.mx

Importancia de los heterocíclicos en alimentos y principios básicos

2

• Las moléculas heterocíclicas en alimentos sonresponsables de aromas, sabores y colores en losalimentos.

• También son responsables de toxicidad.

3

Isocíclos: Un solo tipo de átomo principal en todo el anillo.

Heterocíclos: Uno o más átomos diferentes a los otros.

Menos los metales y los halógenos todos los otros átomos

Pueden formar heterociclos pero los más importantes son:

N, O y S

Saturados

4

Parcialmente insaturados

Se nombran a partir delCompuesto insaturadosino tienen nombre común

Heteroaromáticos

Aquellos que tienen el número más alto posible de dobles enlaces no acumulados

5

Nomenclatura

Nombre común: invención conforme se fueron descubriendo y anterior a lanomenclatura sistémica.

El nombre furano viene del Latín furfur que significa salvado

N

N

nicotina

N

COOH

ácido nicotínico o3-carboxipiridina

6

Existen ciertas reglas: PrefijoO oxa/oxoS tioN aza

# en el Anillo

5 ol/ola6 inaMonocíclos con un heteroátomo

El heteroátomo se nombra como uno

Con 2 heteroátomos (AZOLES)El número más bajo posible. En diazoles el N enlazado a H tiene posición uno.Heteroátomos distintos preferencia O > S > N

7

Cuando son parcialmente hidrogenados

Sustituidos. Los carbonilos/hidroxilos tienen preferencia sobre los halógenos

Derivados reducidos (hidrogenados)de heterociclos aromáticos

8

SO H

N

tetrahidrotiofeno tetrahidrofurano Pirrolidina

tiolano

NH

S

NH

O

NH

N

tiazolina oxazolina imidazolina

NH

O

oxazolidina imidazolidina

NH

HN

NH

N

H

NH

S

tiazolidina

O

N

H

ión oxazolinio ión imidazolinio

S

N

H

ión tiozolinio

N

H

Ión piridinio

N

H

piperidina

NH

HN

piperazina

N

H

Ión piperidinio

H

N

N

H

ión pirazinio

9

Principios básicos de Química Heterocíclica

EL HETEROÁTOMO TIPO-PIRROL

N

H

Par no enlazante contribuye a la aromaticidadEl pirrol es un compuesto aromático. Molécula plana

COMPUESTO -EXCESIVO

El pirrol no es básico pKa = 0.4 de base conjugadaN

Los e- no enlazantes del N los da al anillo

Experimenta reacciones deSEAr

HN

E

El N no es nucleófilo. No se comporta como una amina Análogo a bencenos activadosorientación a orto

10

TAMBIÉN SONTIPO PIRROL

11

12

Recordatorio de conceptos básicos de

interés en esta materia

EL grupo carbonilo

Tipo 1

13

H CH3

O

H3CH2C CH3

O

ALDEHÍDO CETONA

Tipo 2

14

δδδδ + es responsable de la reactividad del grupo carbonilo

La magnitud de δδδδ + depende de los átomos o grupos adyacentes al C

Sin embargo, el O puede también protonarse

15

El grupo carbonilo

LA REACCIÓN FUNDAMENTAL DEL GRUPO CARBONILO

La reacción con nucleófilos sobre el C electrófilo

16

17

En caso de ataque de amoniaco como nucleófilo

Equilibrio imina-enamina

18

Deshidratación en medio ácido

En caso de ataque de hidroxilos, alcoholes o agua. Formación de hemiacetales y cetales

19

Tautomería ceto-enólica

CATÁLISIS ÁCIDA

20

La cetona estabiliza mejor la cargaque el carbonilo del éster. Repulsión electrónica menor

CATÁLISIS BÁSICA

Reacción y condensación aldólica

21

R2

O

R1

B

R2

O

R1

R2

O

R1

O

H

R2

O

R1

O

H

O

H

R2

O

R1

OH

R2

O

R1

H2O

Carbonilo -insaturado

PRODUCTO DEREACCIÓNALDÓLICA

PRODUCTO DECONDESACIÓNALDÓLICA

Ión enolato

H

Deshidratación

Reacción de Knoevenagel

22

R1

R2

O

O

B

R1

R2O

O

O

R3

R4

R1

R2

O

O

R4

R3OH

R1

R2

O

O

R3

R4

H2O

H

Parecida a la condensación aldólica con presencia de1,3- dicarbonilo

C-alquilación. Competitivo a aldólica

23

Si tenemos un buen grupo saliente en alfa a uno de los carbonilos tenemos 2

situaciones electrofílicas.

Normalmente la reacción aldólica está favorecida frente a la C-alquilación.

Consideraciones de efectos estéricos son decisivos en uno u otro mecanismo.

24

El ataque nucleófilo de amina a αααα-halógeno carbonilo y α,βα,βα,βα,β -carbonilo insaturado (igualmente con Azufre!)

Concepto de adición conjugada 1,4

25

Nucleófilo ataca a posición 4 de carbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturadoen lugar de al C del carbonilo.

• El Nu- puede ser amina o azufre (por ejemplo NH3, H2S; R-SH; RC=S) • Mejor si R1 es H menor impedimento

R2

O

R1

R2

O

R1

Nu

NuH

HR2

O

R1

Nu

H

Transposición de

hidrógeno

R2

O

R1

Nu

H

(1)

(4)

Producto de adición

conjugada 1,4

Esquema general de una adición conjugada

26

Cuando intervienen iones enolato como Nu- en 1,4 conjugadas se conoce como

Reacción de Michael

Protonación de carbonilo sobre el O

27

28

Otras formaciones de enlaces C-C deinterés en esta asignatura

Al igual que la condensación aldólica (vide supra) pero para enaminas:

29

Formación de enlaces C-HeteroátomoR

R O R

X

H

R

X

R

O

H

R

R

X

R

OH

H

R

R R+H

R

X = O, S, o NH

R

R O R

HX

H

RHX

R

O

H

R

R

X

R

OH

H

R

R R+H

R

X = O, S, o NH

X: Nucleófilo

A veces el Nu- no está tan expuesto (vide supra) pero todavía tiene poder nucleofílico:

Adición nucleófila de azufre a carbonilo

30

31

Reacciones de deshidratación

R O

OH

R

R

H

R

-H2O

R O

R

RR

R NH

OH

R

R

H

R

-H2O

R NH

RR

R

H2N

R

R

R

HO

R

HN

R

H

R

R

-H2O

R

N

R

H

R

R

HO

R

X

H

R

R

-H2O

R

X

H

R

R

R

X R

R

H

R

RR

H

- H

Carbonilo α,βα,βα,βα,β insaturado muy estable

Forma más estableEl N es electroatrayente de e-

Formas con carga no establesH en ββββ es ácido

Hidratación de dobles enlaces

32

33

Hidratación de iminas

Hemiaminal

La Sustitución Electrófila Aromática SEAr

E

E

H

H

E

E

H

B

Lento RápidoE

H

Centro con "exceso" de electronesNucleófilo

34

Diagrama de energía SEAr

35

Coordenada de reacción

E

Ea1

∆H < 0 normalmenteH

E

Ion bencenonio

Ea2

36

-N+(CH3)3

-NO2

-CO2H

-CN

CO2CH3

COCH3

CHO

Desactivadores / orientadores Meta

Desactivadores /orientadores Orto y Para

-F

-Cl

-Br

-I

Activadores /orientadores Orto y Para

-CH3

-OH

-NH2

-NHCOCH3

Activadores y desactivadores del sexteto ππππ en la SEAr

37

La reacción de Diels-Alder

Buenos dienos(como más ricos en e- mejor)

Sustituyentes e- donadores (-OR, X…)

Estructura cis (equilibrio favorecido a trans)

Buenos dienófilos(como más pobres en e- mejor)

Sustituyentes e- atractores (NO2, COR…)

Doble o triple enlace

Hetero Diels-Alder

• En alimentos puede ocurrir la azo-Diels-Alder

38

39

UNIDAD 2QUÍMICA del

Pirrol, furano y tiofeno

Compuestos representativos

40

Heterociclos aromáticos de 5 miembros

41

Aromaticidad

O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor

cesión del par a la deslocalización aromática.

LA EXPLICACIÓN ESTÁ EN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

Furano Pirrol Tiofeno benceno

Resonancia en los heterociclos de 5 miembros

42

X X X

XX

Concepto de aromaticidad

43

Heteroátomos “tipo-pirrol” en furano, tiofeno y pirrol.

Momentos dipolares. Polarización molecular

44

D = Debyes

La retrosíntesis

45

La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos.

O+ H2O

OHOO

H

HO

O

XO

Compuesto 1,3 dicarbonilo

OO

1,4-dicarbonilo

OO

Ejemplo

H

HOO

Furano

OO

Ejemplo a tiof eno

H2S

HSO

OH

S

HO

OH

2 H2OS

2 H2O

46

Pueden existir más de una ruta retrosintética

47

Síntesis química convencional de heterocíclos de 5 miembros y un heteroátomo

• Las herramientas para entender la formación de

heterocíclos en alimentos

48

Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS

IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS

R1 R4

O O

O

N

S

R2 R3

R1 H

R

FURANOS

PIRROLES

TIOFENOS

R4

R3

R2

R2

R1

R4

R3

R1

R2

R3

R4

RNH2

H2S

fuente de azufre

49

FURANOS

50

• Furano viene del Latín furfur que significa salvado (trigo)

• Principales derivados industriales: ácido 2-furoico y furfural

• Es un líquido claro e incoloro.

• Altamente inflamable y

• Muy volátil Peb cercano a cn.

• Es tóxico y puede ser carcinógeno.

• Ampliamente distribuido en forma de derivados en la naturaleza.

Síntesis de Furanos

El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja

51

La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol

52

CHO

C OHH

C HHO

C OHH

CH2OH

Cl H

12% HCl

CHO

C OHH

C HO

C OHH

CH2OH

H

H

CHO

C OHH

C H

C OHH

CH2OH

H2O

CHO

C OH

CH

C OHH

CH2OH

CHO

C O

CH2

C OHH

CH2OH

H Cl

CHO

C O

C

CH

CH2OH

HH

H2O

O

H

H2C

C C

O

CHO

H HH Cl

O

H

H2C

C C

O

CHO

H H

H

OOH

CHO

H

H

H

Cl

O

CHO

H

H

O

CHO

H2O

Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa

D-xilosaEtapas de deshidratación de alcohol a doble enlaces

Equilibrio

ceto-enol

alfa-dicarbonilo

Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.

53

Ejemplo

Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos

54

Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY

Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas

55

56

Mecanismo de Feist-Benary

Ejemplo

Primero reacción

aldólica seguido de ataque nucleófilo intramolecularde tipo O-alquilación

Mecanismo competitivo en Feist-Benary

57

• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr para dar producto minoritario (1).

• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).

• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )

Cl

OMe

COOEt

O Me

Me

O

Me

O

COOEt

Cl

Me

OH COOEt

O

Me

O

O

Me

Me

COOEt

Me

COOEt

Me

-H2O

-HCl-H2O

-HCl

EtONa/EtOH

NaOH, H2O

Condiciones más suaves

ataque a C a carbonilo

Condiciones más f uertes

Condensación aldólica

Típicamente Feist-Benary

(Para evitar mezclas de minoritario mejor base f uerte)

H

HB

B

Tipo Paal-Knorr

(catalizado por base luego desf avorable)

Mayoritario

(1)

(2)

Pirroles

58

• Pirrol del griego (pyrr) 'de color fuego' + ole- latín 'aceite'

• Acuñada en 1834 en por F.F. Runge. Etimol. es ‘aceite rojo‘

• Principales derivados N-metilpirrol y ácido N-metilpirrolcarboxílico

• Forma parte de sustancias de gran interés biológico,

como los pigmentos biliares, las hemoglobinas, las clorofilas, etc.

Síntesis comercial de Pirroles

Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de albúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido

59

Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles

Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria

60

61

Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

H3C

H

O

O

NH4CO3

NH

H3C

110-115 °C

Ataque nucleóf ilo a carbonilo

(aldehído más reactivo que cetona)

NH2

OH

O

CH3NH

OHHO

H3C-H / + H

2 H2OSegundo ataque nucleóf ilo a carbonilo

( intermolecular)

62

Ciclocondensación entre αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base. Seguido de deshidratación

Síntesis de Knorr de Pirroles

R1O

NH2

R2

COOEt

R3O

NH

COOEt

R3

R1

R2

COOEt

R3O

B

NR3

O

COOEtR1

R2

H

H

OH

NR3

OH

COOEtR1

R2

H

OH

2 H2ONo es claro si primero es aldólica

o ataque nucleófilo de la amina a carbonilo

depende de las moléculas involucradas

63

Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio ββββ-enaminona. Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (puede ser asistida por base)

Síntesis de Knorr de Pirroles

Síntesis de Hantzsch

64

• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo

65

Mecanismo de Hantzsch sin presencia de base

Explica la formación de

Pirroles N-sustituidos

Mecanismo secundario en Hantzsch

66

Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa

a N-alquilación que ataque a C carboniloSin embargo, pueden haber consideraciones de efecto

estérico del grupo R4

TIOFENOs

67

• Contaminante del benceno de ahí su nombre.

• Alta producción industrial 2MKg/año.

• Uso en agroquímicos y farmacéuticos.

• Tiofeno y derivados se encuentran en plantas.

• También se obtiene del petróleo.

TiofenoEl tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su

presencia como contaminante en el benceno derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se denominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno

68

Existen diversas síntesis comerciales de tiofenos. • H2S o CS2 con butanol en presencia de catalizadores a 500 °C.• Deshidrogenación de tiolano (gas natural) con catalizadores

de Ni, Mo o Cr.• Sulfuración de furano.• Otros…

Síntesis de Paal-Knorr

69

1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno

Síntesis de Hinsberg de Tiofenos

Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)

70

71

UNIDAD 2 Continuación:

La reactividad química de los anillos de 5 miembros con un heteroátomo

Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida

Diels Alder en tiofenos. Dieno activado

73

S

R

C

C

R

O

O

O

160 °C

CH2 Cl2

S

O

O

O

Exo y Endo

S

R

R

OJO! El Pirrol Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N.

pKa = 17.51

74

La sustitución electrófilaaromática (SEAr)

La adición en C-2 es la más probable!75

X

E

X XX

X

X XX

E

H

E

H

E

H

E

H

E

H

E

- H

- H

E

X

E

Complejo

Arriba es más ef iciente que abajoMás estructuras resonantes

Mayoritario

Complejos

76

DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

77

Reactividad frente a SEAr

Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la aromaticidad mayor ER menor SEAr

LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

OHN S

HNO S

Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática

¿Por qué pirrol es más reactivo que furano frente a SEAr?

78

ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a estabilidad adicional del intermedio

N estabiliza mejor la carga positiva que O. Analogía con ión amonio +NH4

EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)

Acilación

Nitración

79

Reacción de adición 1,4. Los furanos actúan como 1,3-dienos conjugados

80

O

Me O

H

Br Br

HBr

OMeO

Br

Acilación a tiofeno

SEAr en Pirroles

81

Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos

Dimerización

82

83

SEAr en heterociclos de 5 miembros sustituidos

Cuando posición C2 y C5 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4

X

R

SEAr

RX

R

SEAr

R

84

OHN

CH3O

COOC2H5

OHN

CH3O

COOC2H5

O2N

H

HNO3

HNO3

OHN

CH3O

COOC2H5

O2N

H

OHN

CH3O

COOC2H5

O2N

H

OHN

CH3O

COOC2H5

NO2

H

OHN

CH3O

COOC2H5

NO2

En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr

mayoritario

minoritario

X

Gr Electrodonador

SEArX

Gr Electrodonador

SEAr

85

O

CH3

i) HCN, HClii) H2O

O

CH3

CHO

S

Br

HNO3

(CH3CO)2O

S

Br

S

Br

S

Br

S

Br

NO2

NO2

H

NO2

H

etc...NO2

H

H

Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2

Cuando en C3 hay un electroatractor

Mayor número de estructuras resonantes y más estables

86

N

CH3

(CH3CO)2O

N

H3C

N

CH3

N

CH3

N

CH3

N

CH3

N

CH3

N

NN

N N

N N

COCH3

H

COCH3

Hetc...

etc...

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

COCH3

H

COCH3

H

H3COC

H

N

CH3

O2N

H3COC

H H3COC

N

CH3

COCH3

O2N

N

CH3

O2N

COCH3

O

O

C5

Con electroatractor en C3

87

Con electrodonador en C2

88

C5

89

OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos

En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.

Con electroatractor en C2

El azufre y nitrógeno son menos electronegativos

Menor efecto orientador

90

C5 o C4

91

Con electroatractor en C2

O

O

OC

SC

NH

C

OC

SC

SC

NH

C NH

C

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

O

O

O O

OO

El O es el más electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.

No hay mezclas

Esquemageneral

92

93

Polimerización (y apertura de anillo)

93

Igualmente en pirrol

En furano o tiofeno

UNIDAD 2 Formación de

monoheterocíclos de 5 miembros

EN ALIMENTOS94

Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas

N-glicosilaminas o N-fructosilaminas

2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heyns)

Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)

aminoácidos Degradación

de Strecker

Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S

NH3

H2S

Furanos

Tiofenos

Pirroles

Condensación retroaldólica

αααα-Hidroxicarbonilos

(+ Acetaldehido)

1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)

(+Gliceroaldehído)

Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas

Ruta sin nitrógeno

(caramelización)

Ruta de Maillard

Degradación

de lípidos

95

Reacciones o transformacionesbásicas que ocurren

en alimentos que dan lugar a precursores (segmentos)

de los compuestos heterocíclicos

96

97

Transformaciones de los azúcares a 1,2-dicarbonilo (reductonas) en medio básico.

aldohexosa

El mecanismo de deshidratación

a α,βα,βα,βα,β –insaturado está más

favorecido en medio ácido

98

C

C

C

C

C

CH2OH

OH

OHH

OHH

HHO

OHH

B C

C

C

C

C

CH2OH

OH

OHH

OHH

HHO

OH

equilibrio ceto-enólico

C

C

CH

C

C

CH2OH

OH

OHH

OHH

OHH2O

Enodiol

deshidratación

H

BH

C

C

CH2

C

C

CH2OH

OH

OHH

OHH

O

C

C

CH

C

C

CH2OH

OH

OHH

H

O

En alimentos B- suele ser OH-

BH puede ser H2O o R-NH2

99

Alternativamentealfa-dicarboniloen posición 2,3

Mecanismo deformación de

alfa-dicarbonilosen medio ácido

100

En alimentos HB puede ser H3O+

y B- puede ser H2O

Caramelización desde una cetosa (ácido)

101

102

Caramelización desde una cetosa (base)

Tarea para la próxima clase: hacer lo mismo pero para pentosas

La reacción de Maillard• También conocida como glicación o glicosilación no enzimática.

• Conjunto de reacciones químicas que ocurren en los alimentos

investigada por Louis Maillard en 1912 en donde interviene proteína

• Producción de compuestos responsables de los aromas y sabores

(volátiles) muchos de ellos heterocíclos.

• En última instancia las reacciones de Maillard dan lugar

oscurecimiento o pardeamiento no enzimático en los alimentos.

• La formación de compuestos de glicación avanzada (AGE) como las

melanoidinas y otros, algunos de ellos tóxicos .

103

Condiciones o factores que afectan a Maillard

• Tipo y cantidad de aminoácidos y proteínas Presentes junto con los azúcares.

• Temperatura

• Tiempo

• Aw (P. vapor alimento/P. vapor de agua)

104

La reacción de Maillard desde aldosa FORMACIÓN DEL

PRODUCTO DE AMADORI

105

106

*

Explicación alternativa a la formación del catión de Schiff

También recibe el nombre de éter de hemiaminal

Transformación del intermedio de

Amadori en medio básico

107

hemiaminal

Transformación de Amadori enmedio ácido

108

Desde una cetosa. Producto de Heyns

109

Trans. de int. Heyns en medio básico

110

111

Trans. de int. Heyns en medio ácido

Tarea de próxima clase: hacer lo mismo pero con pentosas

Formación de glioxales desde alfa-dicarbonilos

GLIOXALES: Sustancias que se producen en alimentos y que tienen alta reactividad.Son precursores de heterociclos , entre otros.

H

H

H3C

H

O

O

O

O

H3C

CH3

O

O

Glioxal MetilglioxalPiruvaldehído

Dimetilglioxal

113

Ejemplo: Formación de metilglioxal (piruvaldehído)

H

O

O

Base

H

O

O

H

H

H H R

O

H

H2C R

O

O OH

H

R

O

O

CONDENSACIÓN ALDÓLICA Y RETROALDÓLICA

retroaldólica

C

C O

CH2

HC

C OHH

CH2OH

H

O

HC

O

C

H3C

O

C

O

CH

H

HOH2C

OH

REDUCTONA (DESDE MEDIO ÁCIDO)

Metilglioxal (piruvaldehído) Gliceraldehído

Deshidratación

producto de condensación aldólica

H2O

OH

Retroaldólica a partir de dicarbonilo desde medio básico

114

C

C

HC

C OHH

H2C OH

H3C O

O

Reductona desde medio básico

H3C

O

O

CH2

Glicoldioxal

H

O

HOH2C

Glicolaldehído

H

H

O

O

Glioxal

O2

OH

HO

115

Posible mecanismo de

Glicoladehído a glioxal?

116

Formación del glioxal desde glicolaldehído

H

O

H2C

Glicolaldehído

OH

O2

O

O

H

O

O

H

H

O

H2C

O

O

OH

H

O

O

H

Glioxal

Fotólisis, T

H2O2

El oxígeno es un agente oxidante en alimentos.

La degradación de Strecker

Aminoácido

1,2 dicarbonilo

117

La degradación de Strecker involucra un aminoácido porque necesitamos la presencia deun grupo carboxílico vecinal al amino!

• Aminoácido reacciona con reductona o glioxales• Dependiendo del aminoácido puedo tener diferentes productos de degradación

Mecanismo de degradación de Strecker

118

Formación de ácido sulfhídrico a partir de intermedio de la degradación de Strecker cuando el aminoácido es cisteína

A partir del intermedio

descarboxilado

Formación de H2S y mercaptanos por degradación directa con temperatura de aminoácidos

Cisteina

Metionina

metilmercaptano 120

Unidad 2 continuación: Posibles rutas a pirroles,

furanos y tiofenos EN ALIMENTOS

Revisión crítica de reportes científicos121

Formación de furano

122

Oxidación lipídicatóxico

Mecanismo Formación de Isomaltol(y maltol) desde reductona en forma cetónica

123

Poder Edulcorante

Obtención de furfural

124

Al tener 5 C se forma desde pentosas

Este paso es correcto?

HC

C O

CH

CH

CH

CH2OH

O

OH

O

OH

H

HO

O

H

H2O

BH

B

O

OH

H

O HMF

Mecanismo de formación de hidroximetulfurfural (HMF)

125

Reductona por reordenamiento

de producto de Amadori medio ácido o Heyns

Olor a pan

Ver en Food Chemistry, 2006, 95, 357

Polimerización de HMF

O

OH

H

O HMFH

H

BH3

O

OH

H

O

HO

OH

H

OH

H

H

O

H

H

OOH OH

HO

OH

H2O

O

H

OOH

HO

OH

126

Color dorado, da color tostado a pan

Formación de Furanmetanol desde Amadori por otra ruta

127

Color ambarino-café, contribuye al color,

aparece en la texturización (puffing) de ginseng

Formación de 2-acetilfurano desde Amadori por otra ruta

128

Olores: dulce, cacao, caramelo, café

Formación de furanos y furaneol desde dioxales

H

CH3

O

O

Glioxalmetilado

[H]

CH3

OH

O

CH3

OH

OH

H

CH3

O

O

O

HO

OH

O

O

OH

OH

HO

O

OHHO

O

OH

OH

HO H2O

O

OHO

Furaneol

129

Olor a caramelo, fruta fermentada, tierra mohosa. Encontrado en fresas

Rutas a furanos sulfurados (furantioles, sulfidas y disulfidas) gran contribución a aromas de carne o café

130

Rutas a furanos sulfurados (furantioles, sulfidas y disulfidas) gran contribución a aromas de carne o café

131

O

H2S

StreckerO

OH2O

1-deoxisona

CH3SH

O

SS

O

O

OH

OH

H

O

O

OH

H

H2O

H

O

O

SH

SS

Furfuriltiol

Furfural

Furanos vía peroxidación de lípidos.

132

O2

O

OH

O

O

H

H

R

O2

O

H

O

O

H

OO2, RH

R

2-butenal

H

O

O OH

H

O

O

RH

R

H

O

HO

OOH

Compuesto 1,4

O

H2O

HC

C O

CH2

HC

CH

CH2OH

O

OH

H

OH

OHOO

H

RN

H

H

H

OH

OHOHO

H

NH

R

H2O

OH

OHO

H

NH

R

N

OH

O

H

R

H2O

N

R

OHH

O

OH

OHOH

H2O

OH

OH

Formación de pirroles

alfa-dicarbonilo

133

Contribución al color (amarillo)Olores dulces, similares al HMF

134

Otra ruta a acetilpirrol pero vía degradación de Strecker sobre el alfa-dicarbonilo

135

Transposición

de H

αααα-amino carbonilo

(ver página 108)

(Medio básico)

Formación de tiofenos

136

Strecker

137

H2SH3C

O

H

O S

CH3

S O

H3C

O

H

H

O

Aldehído de Strecker

O

H

1,4-dicarbonilo

CH3CHO

H

O

H

O

H

O

H

O

Aldehído de Strecker

O

H

1,4-dicarbonilo

Aldólica

Aldólica

H2S S CH3CHOS

O

2-acetiltiofeno

2-metiltiofeno

Formación de tiofenos desde glioxales

Ver Food Chemistry, 2012, 132, 1316–1323

138

Ruta propuesta a 2-tioltiofeno desde cisteína vía Strecker

Oxidació

n

Ver J. Agric. Food Chem. 2000, 48, 4890-4895 en Scheme 1

Formación de melanoidinas: El último paso de Maillard

139

Es una sucesión de condensaciones vía adiciones electrófilas aromáticasa los anillos de pirrol. También pueden ser furanos o tiofenos en menor medida. Las estructuras moleculares pueden ser muy complejas. Tipo lineales y ramificadas

N

R OH

N

R OH

SEAr

N

R

N

HON O

H

Polímero

X

Z X X

X

140

Melanoidinas: Mecanismos de ramificación

N

R O

N

R OH

SEArN

R

N

O

N

O

H

H

OH

N

R

N

O

N

O

HN

R O

N

R

N

O

N

O

H

HO

N

N

R

O

N

R

O

RR

R

R

R

R

R

141

142

143

Las melanoidinas son polímerosde furanos, tiofenos, pirroles o cuerpos

carbonados como dicarbonílicos.

En los alimentos son los encargados de dar colores pardos característicos del

tostado, el freído o el horneado.

También se conocen como pigmentos.

Formación de compuestos cromóforos

144

HOHO

CHO

HOOH

Glicina o Lisina

O

O

OHO

O

N

OHO H3C

O

N

OHO H3C

O

COMPUESTO COLORIDO

145COMPUESTO COLORIDO

glucosa

RNH2

-H2ONR

OH

OH

OH

OH

OH-H2O

NR

OH

OH

OH OH

N

R

OH

O

HO

O

OHO

OH

ON

R

OH

OHHOOOH

ON

R

OHOOHOH

OH

HO

HO

Cromóforos encargados de dar color a los alimentos

146

O

OH

HO

HOO

H

O

OH

O

OH

HO

HOOH O

OH

O

HO

HOOH O

OHH2O

O

H

O

O

HO

HOOH O

OH

HO

O

O

HO

HO

O

OH

O

HO

O

HO

HO

O

OH

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

O

O

H2O

O

O

OH

O

Condensación aldólica

H2Oequilibrio ceto-enol

Adición E+

ciclación

deshidratación

equilibrio ceto-enolico

O

O

O

O

O

OH

H2O

O

O

O

O

O

Aldólica

Glucósido

HOHO

HOHO

HO

147

ANILLOS HETEROCÍCLICOS DE CINCO MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS

TIAZOLES, IMIDAZOLES Y OXAZOLES

TODOS SON AROMÁTICOS

148

Imidazol una base mucho más fuerte que tiazol y oxazol

Se conocen como 1,3-azoles

• El imidazol es el más reactivo frente a reacciones de SEAr por estabilidad del intermedio complejo-ππππ. • En cuanto a tiazol y oxazol no hay un orden específico y depende del electrófilo usado. • En el oxazol y tiazol los heteroátomos O y S son tipo pirrol (electrones ππππ contribuyen a la resonancia)

mientras que N es tipo piridina (el par no enlazado no contribuye a la resonancia).• En imidazol uno de ellos es tipo pirrol y otro tipo piridina (pero hay equilibrio tautomérico).

Aromaticidad

149

+ aromático- aromático

SEArEstabilidad adicional

del complejo-π π π π con nitrógeno(N+ > O+>S+)

LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

150

OXAZOLES: el 1,3-oxazol

• SEAr en posiciones 4 y 5• Molécula plana• Compuesto ππππ-excesivo• Átomo de N “tipo-piridina”

SEAr

Síntesis de oxazol

151

Rutas retrosintéticas

Síntesis de Robinson-Gabriel de oxazoles

152

Síntesis de oxazoles desde la condensación de αααα-halocetonas y αααα-alcoxicetonas (ésteres) y posterior adición de amoniaco

153

O

O

R3

OR1

R2R3

O

O

O R1

N

O

R1

R2 R3

O

R3

O

R2

NH3

O

N

R2

R1 R3

-2H2O

+ NH3

-H2O

X R2

NH

R1

OH

El carbonilo cetónico es más reactivo que el éster

Síntesis de Blümlein-Lewy

154

Base

155

TIAZOLES: 1,3-TIAZOL

• Compuesto ππππ-excesivo• La SEAr comparando tiazol y oxazol es controversial

NO hay una regla fija y depende del Electrófilo

SEAr

Métodos de síntesis de tiazol

156

Síntesis de Hantzsch

αααα-halocarbonilo + tiamida

Síntesis de Hantszch de tiazoles

157

La reacción con N-sustitución da lugar a sales

La reacción con tiourea

Síntesis de Gabriel de tiazoles

158

O

R1

NH O

R2

P4S10 o H2S N

SR1 R2

O

R1

NH2O

R2

EtO

S

R1NH

R2

O

Intermedio

Imidazol

159

Heteroátomo tipo piridina. Los e- no contribuyen a la aromaticidad.

Heteroátomo tipo pirrol. Los 2 e- contribuyen a la aromaticidad.

Tiene equilibrio(Tautomerismo anular)

Forma puentes de hidrógeno.Dualidad donador y aceptor de enlaces de hidrógeno

SEAr

Síntesis de imidazoles. Ruta retrosintética

160

161

Síntesis de imidazoles a partir de segmentos

Esta ruta se demostró por primera vez usando:GLIOXALAMONIACOFORMALDEHÍDOAl producto se le llamó glioxalina

α-dicarbonilo

162

O

H

H

O

NH3

O

H

H

NH

H2O

O

H

H

O

H

H

N

OH

NH3

NH

H

H

N

OH

N

N H2ON

HN

imidazol

(Glioxalina)

Esta ruta no es muy común porque los rendimientos son muy bajos

Síntesis de glioxalina

163

Síntesis de imidazoles a partir de segmentos

• El problema de esta ruta es que la síntesis de amidinas en el laboratorio no es sencilla.

• Las rutas son vía de acetales Amida o alquil nitrilos con aminas primarias. • La arginina o residuo de arginina de una proteína podría ser un precursor tipo

aminidinas en matrices alimentarias.

164

Síntesis de Bredereck de imidazoles

165

Posibles rutas hacia Tiazoles, imidazoles y oxazoles

EN ALIMENTOSRevisión crítica de artículos

científicos

Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas

N-glicosilaminas o N-fructosilaminas

2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heyns)

Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)

aminoácidos Degradación

de Strecker

Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S

NH3

H2S

Furanos

Tiofenos

Pirroles

Condensación retroaldólica

αααα-Hidroxicarbonilos

(+ Acetaldehido)

1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)

(+Gliceroaldehído)

Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas

Ruta sin nitrógeno

(caramelización)

Ruta de Maillard

Degradación

de lípidos

166

Visto anteriormente REPASAR

167

Histidina fuente natural de imidazoles: Dipéptidos

Tejido

Muscular de

res

Carne de

pollo

ββββ-alanina enlazada con L-histidina

R:

Rutas a oxazoles propuestas: Revisión crítica

168

Rutas a oxazoles propuestas: revisión crítica

169

170

Formación de imidazoles y oxazoles

171

N

R1

O

R2

CHR3

O

HN

R3

R2

R1

oxazolina

O

N

R3

R2

R1[O]

Formación de imidazoles y oxazoles

Ver J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 2917-2921

172

Strecker

Ruta por ataque nucleófilo de glicina

Otra vez?

173

Desde 2,3-butanodiona/NH3/aldehído

174

Rutas a tiazolespropuestas

O

H

NH3

NH

H

Aldehído de Strecker desde

alanina

R1

R2

O

O

H2S

R1

R2O

HO

SHH2N

SR1

HO

R2O

N

SR1

R2

H2O

HO

H2O

N

SR1

R2

Cisteína

Amoniaco de Strecker

Glioxal o reductonadesde Maillard o caramelización

Desde ácido sulfhídrico y 1,2-dicarbonilos

Rutas a alquiltiazoles desde segmentos αααα-hidroxilcarbonilos con aldehídos, amoniaco y ácido sulfhídrico de Strecker

175

Ruta propuesta en presencia de aldehído y H2Sde Strecker con 1,2-dicarbonilos

176

177

Otra posibleRuta a un Tiazol

(completa) Glucosa

Caramelización a reductona en medio ácido + retroaldólisis

(ya visto anteriormente)

178

Degradación de Strecker

Degradación

de Strecker

Piruvaldehído

Gliceraldehído

Hay muchas combinaciones posibles!, realmente no hay evidencias concretas de que ocurre en alimentos al calentar porque son matrices muy complejas

179

Algunos de 5 miembros con 2 heteroátomos detectados en alimentos

180

Anillos de 6 miembros

Piridina• Piridina: del griego (pyros) que significa fuego.

• Alta inflamabilidad.

• Fue descubierta por Thomas Anderson (1849).

• Aceite incoloro de olor desagradable al calentar huesos de animales.

• Extendida en la naturaleza en forma derivado (NAD; vitaminas B3 y B6 etc…).

La forma pura nociva carcinógeno y reduce la fertilidad (Belladona, nicotina, te negro, y en procesado de

alimentos Ej.: Pollo frito)

182

PIRIDINA

• Es una molécula plana. Estructura cercana al benceno.• Es soluble en agua y en ácidos.• Es ππππ-deficiente. SEAr poco favorecida. • Par no enlazante no contribuye a la resonancia.• Adición E+ sobre el átomo de nitrógeno si es favorecida.• Es más favorable a la SNAr que el benceno.• pKa es 5.20. Protonación es posible. Ión piridinio.

N

123

45

6

H

183

Algunas rutas de retro-síntesis de piridinas

H2NO

N

NH

H2NO

OO

OO

OO

N

O

+2H

+ H2O

+ H2O

-NH3

+2H+2H

+ H2O+ H2O

-NH3

Síntesis de Chichibabin

Primera síntesis industrial de

piridina y derivados

(rendimientos bajos en general)

R2 O

R1

O

H

H ii) OxidaciónN R2

2

R1

R1

Mecanismo

NH3

R1

O

H

NH2H

H

Na

R1

O

H

R1

OH O

R1

R1

HCondensación aldólicaH2O

NH3

R2O

H

NH3 R2NH

H

H2OFormación de imina

N R2

R1

R1

oxidación

N R2

R1

R1

Ciclación

OR1

R1

H

R2

H2N

H

Adición de Michael

OR1

R1

H

HN

R2

H2O

H

NH3NH4

R2NH2

H

185

Síntesis de piridinas a partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos

Agentes oxidantes más comunes:

FeCl3

NaNO2 /ác. acéticoHNO3

Ciclocondensación de 1,3-dicetonas (ββββ-dicarbonilos) en presencia de amoniaco

186

Usado en la síntesis de acetil piridinas (en meta)

Otra posible ruta

187

La base podría ser el mismo NH3

Síntesis de Hantzsch

188

Un aldehído reacciona con dos equivalentes de 1,3-dicarbonílicoen presencia de amoniaco

Mecanismo de Hantzsch para la síntesis de piridinas

189

Reacción inicial de carbonilos

190

QUINOLINAS

• Son aromáticos/resonancia• La protonación/acilación tiene lugar sobre el N al igual que en el caso de piridinas• SEAr en anillo bencénico mayormente por ser más activado (más rico en electrones; el

N tiene efecto electroatrayente desactivador del anillo piridinoide)• SNAr más rápida que con piridina debido a la estabilización por conjugación en los anillos

fusionados de los productos de adición (Quinolina (C2 y C4); Isoquinolina (C1 y C3)

Isoquinolina

191

Retrosíntesis de quinolinas similar a la piridina con la inclusión del anillo bencénico en la posición adecuada

Síntesis de Combes

Síntesis de Skraup

192

Síntesis de CombesReacción de arilaminas y 1,3-dicarbonílicos

Ataque nucleófilo SEAr

Síntesis de Skraup y Doebner-Miller

193

R3

NH2

O

R2

R1

R3

NH

O

R1

H

NH

R3

OH

R1

H H2O

NH

R3

R1

-2H

N

R3

R1

R2 R2

R2R2

Anilínico carbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturado

Adición de Michael SEAr

194

NH2

O

H

H2SO4

N

O

N

H2SO4

anilina

Ruta muy práctica para la síntesisde quinolinas sustituidas

Síntesis de Skraup

195

PIRAZINAS

N

N123

45

6

Heteroátomos tipo-piridinaSus electrones no participan en la resonancia

• Molécula plana.• No muy buenas para la SEAr mejor si hay un electrodonador.• Adición E+ a los nitrógenos.• Pares no enlazantes no contribuyen a la resonancia.

Muy usado como aditivo alimentario.Especialmente la metil, dimetil y trimetil

pirazinas.

196

N

N

O

O

H2N

H2N

H2N

H2NN

N

N

N

NH2

O

O

H2N

O

O

Retrosíntesis a pirazinas

197

Condensación de 1,2 dicarbonilos y 1,2-diaminas seguido de oxidación(efecto estérico en la formación del producto mayoritario)

Agentes oxidantes más comunes en está reacción:CuOMnO2 en KOH/EtOHFeCl3

HNO3/acético

Si se trabaja con compuestos asimétricos se obtienen mezclas pero prevalecen losefectos estéricos en cuanto a productos mayoritarios

Condensación de αααα-aminocarbonilos

198

Condensación de alfa-endiaminas y alfa-dicarbonilos

199

200

La formación de anillos de 6 miembros EN ALIMENTOS

Revisión crítica de artículos científicos

201

Rutas a piridinas en alimentos

Desde intermedios de Maillard. Condensación aldólica + adición de fuente de nitrógeno.

Se pueden formar muchos tipos de piridinas sustituidas.

C

C O

CH2

C OHH

C OHH

CH2OH

NH2

HC

C

HOCH2

CH

HC

CH2OH

N CH3

HO

OH

OH

NH3

O

H

-3 H2O

Desde dicarbonilos yfuente de nitrógeno

202

C

H

O

HC

HC

R1

H2C

R2

C

O

H

H2NZ

Z: lisina, terminal de proteína, HIdealmente R1 = H

H2O

N

Z

R1

R2

NR1

R2

R

[O]

C

H

O

H2C

HC

R1HN

Z

Mediobásico

HC

H2C

HC

R1HN

Z

R2

O

H

Michael

Aldólica

Ataque nucleófilointra-molecular

Agentes oxidantes en alimentos: O2, H2O2, Fe…

Rutas a piridinas en alimentos

Condensación aldehídos de Strecker en presencia de amoniaco

Desde productos de degradación de Strecker

204

Formación de piridinas desde furanos con sustituyentes carbonílicos en C2 en presencia de amoniaco de Strecker

205

Rutas a pirazinas

206

Las rutas más probables se basan en autocondensación de 2 moléculas (intermedios de Maillard)

tipo αααα-aminocarbonilo

O

R2 NH2

R1O

R2 O

R1

Degradación de

Strecker

NH3

O

R2

OH

R1

207

Condensación de αααα-aminocetonas provenientesde la degradación de Strecker

208

Condensación de αααα-aminocetonas provenientes de la degradación de Strecker con enaminol de la ruta de Maillard

C

C OH

C H

CH

C OHH

CH2OH

H

NH2

1,2-eneaminol

CH

C O

C H

CH

C OHH

CH2OH

H

NH2

R

NH2

O

R'

Strecker

N

N

N

N

[O]

H

H

OH

HOH2C

H

R

R'

R'

RH

H

OH

HOH2C

H

i)

ii)

C

C O

C H

CH

C OHH

CH2OH

H

O

Producto de transformaciónde Maillard

NH3

H2O

Pirazinas desde degradación de aminoácidos

209

Aldehído de

Strecker

Agentes oxidantes en alimentos: O2, H2O2, Fe…

Pirazinas desde degradación

de aminoácidos

(Strecker)

210

H2NH2C (CH2)3

HC NH2

C

OHO

R C C R'

O O

R C C R'

O O

N CH

(CH2)3HC NH2

C

OHO

C

RC

O

R'

H

N

HC (CH2)3

HC NH2

C

OHO

C

RC

OH

R'

NH2

HC (CH2)3

CHNH2

C

OH

O

C

RC

OH

R'

H2O

+

O

H2NH2C (CH2)3

HC N

C

OO

C

R

C

O

R'

H

CO2

H2NH2C (CH2)3 C

HN

C

R

C

HO

R'

H2O

NH2

C

RC

OH

R'

+ H2NH2C (CH2)3 CH

O

N

NR

R' R

R'

lisina1,2-dicarbonilo: glioxálicos, reductonas

211

Pirazina desde glioxal con reacción con amoniaco y αααα-aminocarbonilo de Strecker

212

NH3H2C

C

OH

O

H

HO

CH2

C

NH

H

H

C

HC

OH

NH2

N

HN

H2O

O OH

H2N

OH

Ox, Metilación

N

N

OCH3

2-isobutil-3-metoxipirazina

Chiles contienen 2-isobutil-3-metoxipirazina

Rutas a pirazinas desde dipéptidosSimilar al mecanismo de degradación de Strecker.

213

Estudios indican que los dipéptidos son más reactivos con

los dicarbonilos hacia la formación de α-aminocetonas

precursoras de pirazinas

Rutas a aminoimidoazoazarenos (AIA)

214Aminoimidazoazarenos (AIA) Toxicidad

“Aminas térmicas”

Mutágenos que se forman al cocinar alimentos

ricos en proteínas (carne o pescado)

215

OH

H

N

N

NH2

N

CH3

N

N

NH2

CH3

N

[O]

N

N

NH2

CH3

N

Rutas a AIAs

Se forman al calentar por

debajo de 300 °C. Son

cancerígenas.

(> 300 °C se forman carbolinas)

Estructura de carbolina

216

Alquilpiridinas en café tostado

Olor mazorca, pan, tabaco, galleta

Volátiles identificadosen el tostado

Sabor jarabe mohoso

Referencia: Ivon Flament. Coffe flavor chemistry, Ed. Wiley

Pirazinas en cacahuate tostado

217

218

Pirazinas en tubérculos (papa)

219

En chile

N

N

N

N

OMe

OMe

2-sec-butil-3-metoxipirazina

2-isopropil-3-metoxipirazina