CARACTERIZACIÓN DE FÁRMACOS · 2017-09-13 · Existe enantiotropismo de sus polimorfos (éstos...

SESIÓN V: INGREDIENTES ACTIVOSCARACTERIZACIÓN DE FÁRMACOS

Septiembre 8, 2017

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino BarredaDr. Gabriel Marcelín Jiménez

Comité de Métodos Generales de Análisis de FEUM

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino-Barreda

EL DISEÑO, PRODUCCIÓN, CONTROL Y

MONITOREO DE LOS MEDICAMENTOS:

Responde a:

Procesos altamente automatizados, con materiales

y productos estrictamente controlados, así como

a una regulación más específica con relación a la

propiedad industrial.

Normas oficiales de control sobre materia prima,

producto, procesos y de seguimiento fármaco-

terapéutico, cada día más escrupulosas en el afán

de proteger la salud del paciente.


EL DISEÑO, PRODUCCIÓN, CONTROL Y

MONITOREO DE LOS MEDICAMENTOS:

Es el resultado de un trabajo

interdisciplinario y colaborativo, con mayor

vinculación de la tecnología con las

ciencias:

Física y Fisicoquímica,

Química supramolecular, Ingeniería química e

Ingeniería de cristales,

Fisiología y Biología molecular,

Farmacocinética, Biofarmacia y

Bioestadística, entre otras disciplinas.

Todas ellas apoyadas en el Análisis instrumental.


QbD: calidad farmacéutica,

compromiso de la

“La calidad de los insumos para la salud es una consignapermanente……”

ACTUALIZACIÓN DE FEUM: PROCESO CONTINUO. Es el resultado no sólo del trabajo de los Expertos.

LOS CAMBIOS RESPONDEN A:Comentarios y observaciones a su contenidosSugerencias de inclusión de nueva información….NOM-

001-SSA

Sus usuarios:o Profesionales de la industria e independienteso Autoridadeso Académicos

¿QUIÉNES APORTAN CONOCIMIENTO?


QbD: calidad farmacéutica,

compromiso de la

La FEUM y sus Comités de Expertos, a lolargo de los últimos 30 años de conformada laCPFEUM, ha venido aplicando e incorporando enla evolución de sus monografías, los criterios queen materia de calidad (QbD) han desarrolladoorganismos internacionales como la ICH.

https://www.isa.org/uploadedImages/Content/Standards_and_Publications/ISA_Publications/InTech_Magazine/2009/March/2009_03_14.gif

QbD

✓ Métodos Generales✓ Fármacos✓ Aditivos✓ Preparados✓ ………


Es la creación de un producto (fármaco, aditivo,preparado farmacéutico, dispositivo médico, ….) que estálibre de contaminación y que es reproducible,brindando el beneficio terapéutico prometido en laetiqueta al consumidor.(Adaptado de: Woodcock, J. (2004). The concept of pharmaceutical quality. Am. Pharm. Rev.pp. 1–3).


QbD

ICH Q8Desarrollo

Farmacéutico

Calidad por Diseño

ICH Q2Validación de

Procedimientos Analíticos

Diseño de Experimentos


FARMACOPEAS

ARMONIZACIÓN


FARMACOPEAS

INSTRUMENTO

DE

EVALUACIÓN

DE LA

CALIDAD

MANUAL

DE USO PARA

FABRICACIÓN

http://www.pharmatechespanol.com.mx/data/vetmedicineespanol/files/content

/image/PT%20NOV%20DIC%202013/A5FOTO0.jpg


La definición de se centra en el desempeño de

un medicamento y conecta sus atributos de calidad con eldesempeño clínico (biodisponibilidad – bioequivalencia –biocomparabilidad).

Ecuación de Noyes-Whitney:

dm/dt = AD(Cs – C) / h➢TAMAÑO DE PARTÍCULA-ÁREA SUPERFICIAL (A),

➢SOLUBILIDAD (Cs),

➢DISOLUCIÓN INTRÍNSECA – APARENTE (dm/dt),

➢……..

¿¿?? Atributos de calidad

MGA´s

130423BASES CONCEPTUALES.docx


Calidad por Diseño

La (QbD), no deriva sólo de los resultados

de analizar lotes, sino que tiene que ser científicamente diseñadaen el producto, para alcanzar objetivos específicos (desempeñofisicoquímico-tecnológico: ej. UNA CINÉTICA DE DISOLUCIÓNPREDETERMINADA) que está vinculada a una biodisponibilidady respuesta terapéutica esperada.

Requiere del conocimiento científico del efecto de cómo y quévariables de entrada (factores):✓ Propiedades de fármacos / aditivos,✓ Sus interacciones (funciones) en la formulación, ✓ Factores del proceso de manufactura, ✓Otras; impactan la calidad (factores de salida o atributos: (ej. Perfil deDISOLUCIÓN) del producto.


ETAPAS Y ELEMENTOS DE QbD:

CARACTERIZACIÓN DE FÁRMACOS (Y ADITIVOS)

MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS (MGA´s)

o Impurezaso Propiedades: físicas y

fisicoquímicas


QbD. (ICHQ11).

CARACTERIZACIÓN FÍSICA Y FISICOQUÍMICA DE FÁRMACOS (Y ADITIVOS)

Desempeñan un papel determinante en la QbD de unproducto porque son un medio de apoyo para lacaracterización de los fármacos (y aditivos); LA MAYORÍAEN TÉRMINOS DE PROPIEDADES QUE ESTÁN VINCULADASAL ESTADO SÓLIDO Y A SISTEMAS EN DISPERSIÓN.

Proporcionan información precisa y completa para serutilizados en cualquier estadio (ciclo) de vida delmedicamento.

EXISTEN MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS EN LA FEUM QUE:


MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS DE FEUM DESTINADOS A LA

CARACTERIZACIÓN, DAN SOPORTE AL:

Proceso productivo

Fármaco /

excipientes

Desarrollo químico y

cambios de escala

Investigación de nuevas

estructuras

Desarrollo galénico

Escalamiento

➢ CONTROL DE CAMBIOS QUÍMICOS, FÍSICOS, TECNOLÓGICOS Y BIOTECNOLÓGICOS

DE LAS MATERIAS PRIMAS Y DE LA FORMA DE DOSIFICACIÓN EN TODO EL CICLO

DE VIDA DEL PRODUCTO:


ICH Q11 : INDUSTRIA FARMOQUÍMICA/BIOTECNOLÓGICA:

A PEQUEÑOS CAMBIOS, GRANDES PROBLEMAS

Modificaciones y/o poco control en el proceso de obtención (extracción,

purificación, escalamiento de producción) del fármaco, aditivo/excipiente,

ocasionan:

Distintas fases cristalinas (polimorfismo, solvatomorfismo),

Cocristalización, amorfización

Distintos hábitos y defectos cristalinos; superficies lisas / rugosas…

Diferente distribución de tamaño de partícula y área superficial

Consecuencia: Son factores que impactan propiedades del producto;siendo algunos atributos críticos de calidad (CQA’s).

ATRIBUTOS DE CALIDAD ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD

(CQA)Densidad verdadera/

aparente /compactadaDeshidratabilidad

Compresibilidad/

compactabilidadHigroscopicidad SOLUBILIDAD

Fluidez/ porosidad GelatinizaciónVELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

Capacidad de adsorción Mojabilidad


MGA’s … PARA LA CARACTERIZACIÓN FÍSICA Y FISICOQUÍMICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS (Y ADITIVOS) E

IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD

0089 Análisis Térmicos0231 Cristalinidad0351 Espectrofotometría IR0361 Espectrometría de masas0566 Microscopía óptica0890 Determinación de tamaño de partícula por difracción láser

(en publicación Suplemento 12ª edición)

0891 Determinación de tamaño de partículas sólidas por tamizado

1021 Área superficial específica para polvos1031 Densidad aparente y compactada (compresibilidad/flujo)

1051 Resistencia a la ruptura (compresibilidad/compactabilidad)

1061 Velocidad de flujo y ángulo de reposo

0471 Temperatura de fusión (en actualización)

0951 ViscosidadSolubilidad completa (actualización a: Solubilidad intrínseca)

Disolución Intrínseca (en preparación)


APLICANDO ICH Q11…..MGA’s … SEGUIMIENTO DE POLIMORFISMO, HÁBITO

CRISTALINO E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD




ALGUNOS CRITERIOS ÚTILES PARA ANALIZAR ELESTABLECIMIENTO DE ESPECIFICACIONES DEL POLIMORFISMOEN EL EXPEDIENTE DE PRODUCTO Y/O LAS MONOGRAFÍASFARMACOPÉICAS:

Moléculas que cumplan más de una de las siguientescondiciones:

Presenten baja solubilidad y reconocidopolimorfismo con enantiotropismo en un intervalode temperatura que considere las condicionesestándares de almacenamiento, transporte y delos procesos de fabricación.

Corresponda a la Clase II o IV del Sistema deClasificación Biofarmacéutica

Muestren transformaciones de fase en presenciade humedad u otras condiciones de fabricación




Ejemplo: Carbamazepina

Existe enantiotropismo de sus polimorfos (éstos pueden interconvertirsedurante el almacenamiento o en las etapas involucradas en la producción dela forma de dosificación y su solubilidad es significativamente distinta).

La forma II es de 2 a 5 veces más fotosensible que los otros 4 polimorfos.

Su ventana terapéutica es muy estrecha.

Ritonavir

Su producción tuvo que suspenderse. Durante su fabricación se formó unpolimorfo adicional no descrito previamente en los ensayos clínicos y queproducía una inadecuada disolución del medicamento.

Fostedil (antagonista calcio). La concentración sanguínea depende del polimorfo utilizado y el fármaco se

puede transformar durante operaciones como pulverización, secado ycompresión.

UNA SOLUCIÓN: Dispersión sólida con celulosa microcristalina.

MUCHAS GRACIAS

Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino BarredaComité de Métodos Generales de Análisis de FEUM

Laboratorio de Farmacia Molecular y Liberación ControladaUniversidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco

[email protected]

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