Capítulo 5. Métodos disponibles de profilaxis...

77Capítulo 5. Métodos disponibles de profilaxis: farmacológicos y mecánicos

Capítulo 5. Métodos disponibles de profilaxis: farmacológicos y mecánicos

Dr. Francisco S. Lozano Sánchez

IntroducciónExiste evidencia científica de que la enfermedad tromboembólica ve-

nosa (ETV) se puede prevenir utilizando las medidas profilácticas adecua-das al nivel del riesgo del paciente. Sin profilaxis, la incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) alcanza el 10-40% entre los pacientes de cirugía general (40-60% en cirugía ortopédica mayor)1, siendo la embolia pulmo-nar (EP) responsable de hasta un 29% de las muertes postoperatorias2. De hecho, esta enfermedad sigue representando una de las principales causas de mortalidad evitable en pacientes quirúrgicos. Por esta y otras circuns-tancias, parece estar justificada la tromboprofilaxis en cirugía (Tabla 5.1)3.

Los resultados del estudio ENDORSE sobre 30.827 pacientes quirúr-gicos revela que el 64% de éstos presentan riesgo de ETV y que sólo el 59% reciben apropiada tromboprofilaxis4. Datos similares aporta el registro RIETE5.

Prevenir una enfermedad es luchar contra sus factores etiopatogéni-cos. Si la ETV incide especialmente en pacientes postoperados, ancianos,

78 Prevención de la Enfermedad Tromboembólica Venosa en Cirugía General y del Aparato Digestivo

neoplásicos, etc., será precisamente en ellos donde debemos instaurar una adecuada profilaxis antitrombótica. Así, conocido el nivel de riesgo de un determinado paciente, el siguiente paso es aplicar uno o varios de los métodos profilácticos disponibles en función de ese riesgo (y del riesgo de hemorragia, que determinará también el método profiláctico elegido).

Después de un prólogo, creemos que muy pertinente, sobre la pro-filaxis antitrombótica en cirugía, revisaremos los diferentes métodos far-macológicos y mecánicos que existen para prevenir la ETV en pacientes quirúrgicos.

Tabla 5.1.

Justificación de la tromboprofilaxis en

cirugía*.

Elevada prevalencia de la ETV. Aspectos de interés: - Muchos pacientes quirúrgicos tienen factores de riesgo de ETV - La TVP es frecuente en numerosos tipos de cirugía - La TVP y EP postoperatoria suelen ser clínicamente asintomática - Es difícil predecir qué pacientes de riesgo experimentarán ETV sintomáticas - La evaluación selectiva de pacientes de riesgo (exploración física o pruebas no invasivas) no es eficaz, ni coste-efectiva

Consecuencias adversas de la ETV: - TVP y EP sintomáticas - EP mortal - Costes diagnósticos y terapéuticos - Riesgos de tratar la ETV no evitada, especialmente la hemorragia - Riesgo de ETV recurrente - Aparición del síndrome postrombótico

Eficacia y efectividad de la profilaxis: - Evita la TVP global y TVP proximal - Evitar la ETV sintomática (TVP y EP) - Evita la EP mortal - Presenta coste-efectividad

ETV: Enfermedad tromboembólica venosa; TVP: Trombosis venosa profunda; EP: Embolia pul-monar. *Modificado de Geerts, et al. (2004, 2008)1,3.


Prólogo a la tromboprofilaxis en cirugía

1. ¿Está indicada? Su base teórica es la compensación entre las ETV sintomáticas que puede prevenir un determinado método profiláctico y las hemorragias que puede originar el mismo. Cada paciente tiene un ries-go de ETV postoperatoria y otro (riesgo) de complicación derivado de la intervención profiláctica elegida. En el campo de la profilaxis y siguiendo la última edición del American College of Chest Physicians (ACCP)6 se evalúa preferentemente el riesgo de sufrir una EP mortal y hemorragias mortales, la EP sintomática y la TVP proximal, concediendo mucha menos importan-cia a las TVP asintomáticas detectadas por métodos de cribado.

En este sentido, diversos metaanálisis de ensayos clínicos aleatoriza-dos y controlados7-10 informan que la profilaxis con diversos antitrombó-ticos reduce eventos sintomáticos de ETV y de EP mortales en pacientes quirúrgicos. De otro lado, los efectos de la profilaxis antitrombótica, con estos fármacos, sobre las hemorragias es incierto; en algunos metaanáli-sis la hemorragia mayor o total está incrementada, mientras en otros no hubo un exceso de hemorragia. Por ello, estos metaanálisis al valorar el riesgo-beneficio justifican el empleo de estos tipos de tromboprofilaxis. No obstante, es muy importante identificar las características de los proce-sos quirúrgicos y los pacientes de forma individual para predecir el riesgo de ETV (y de hemorragia secundaria a la profilaxis), en orden a seleccionar la mejor profilaxis en los mismos.

2. ¿Qué tipo de profilaxis? Los métodos mecánicos de trombopro-filaxis (medias de compresión elástica, aparatos de compresión neumática intermitente y bomba plantar) tienen la ventaja sobre los fármacos em-pleados en tromboprofilaxis de no incrementar el riesgo de hemorragia. Cuando se han comparado estos dispositivos mecánicos frente a no ha-cer ningún tipo de profilaxis, los dispositivos fueron eficaces en reducir la trombosis. Los estudios comparando ambos métodos (mecánicos y farmacológicos) son escasos y de pequeño tamaño. Finalmente la eviden-cia en reducir EP mortales, existente con los métodos farmacológicos, no existe con los mecánicos.


3. ¿Qué tipo de fármaco? Todos los ensayos clínicos aleatorizados que comparan dos agentes antitrombóticos usan como principal medida los eventos asintomáticos de TVP valorados por flebografía. Estos estudios son difíciles de interpretar porque no explican claramente los beneficios y riesgos de los eventos importantes. No se puede asumir que la reducción de eventos asintomáticos de TVP esté asociado con una similar reducción de eventos sintomáticos y ello no es suficiente razón como para justificar el empleo de un agente antitrombótico sobre otro.

Por otro lado, la hemorragia asociada al empleo de diferentes agentes antitrombóticos es muy variable en cuanto a gravedad de la misma.

Finalmente, sería muy interesante conocer más en profundidad las consecuencias finales de los trombos asintomáticos. Mientras tanto, la es-timación de la frecuencia de los eventos sintomáticos de ETV y hemorra-gia (y sus consecuencias) deben guiar las apropiadas recomendaciones a formular.

Métodos disponibles de profilaxis

Un buen método profiláctico debe ser efectivo, sencillo, económico, sin riesgos considerables y, aplicable a la mayoría de pacientes de riesgo. En la práctica podemos evitar la ETV, aparte de no lesionar las venas en el acto quirúrgico, disminuyendo el estado de hipercoagulabilidad (méto-dos farmacológicos) o previniendo la estasis venosa (métodos mecánicos) (Tabla 5.2).

MÉTODOS FARMACOLÓGICOS

Son los más eficaces y utilizados. Son seguros, pero no están exentos de complicaciones, fundamentalmente hemorrágicas, y por ese motivo su administración está contraindicada en algunos pacientes. La eficacia, expresada como tasas de reducción del riesgo de ETV de diferentes fár-


macos antitrombóticos en cirugía general, según Geerts, et al.11, son: aspi-rina (20%), heparina a baja dosis (68%), y heparina de bajo peso molecular (76%).

Heparina convencional o no fraccionada La historia señala a Kakkar, et al.12 como los primeros en demostrar

que la administración de heparina a bajas dosis reducía el número de TVP postoperatorias, desde el 24,6% (grupo placebo) al 7,7% (heparina), redu-ciendo también la EP mortal del 0,8% al 0,1%.

La heparina convencional o no fraccionada (HNF) es un polisacárido sulfatado de peso molecular muy heterogéneo (3.000 a 50.000 Da) con una media de 15.000 Da (aproximadamente 45 monosacáridos). Su activi-dad anticoagulante reside en una secuencia pentasacárida. Solamente un

Tabla 5.2.

Métodos disponibles de tromboprofilaxis.

Métodos químicos o farmacológicos: – Heparina no fraccionada (HNF) – Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) – Fondaparinux – Hirudina y derivados – Antivitaminas K (AVK) – Antiagregantes plaquetarios (aspirina y otros) – Dextranos – Anticoagulantes orales: - Dabigatrán etexilate - Rivaroxabán - Apixabán - Otros

Métodos físicos o mecánicos: – Medias de compresión elástica – Compresión neumática intermitente – Bomba del pie

Métodos combinados farmacológicos y mecánicos

Filtros de vena cava


tercio de la dosis de la HNF administrada tiene efectos anticoagulantes. El sulfato de protamina es un buen antagonista (1:1). Existen contraindicacio-nes absolutas y relativas a las HNF, muchas de ellas comunes al empleo de otros anticoagulantes.

Las HNF se unen a la antitrombina (AT) formando un complejo AT-HNF que inactiva la trombina. La HNF también actúa sobre otros factores de la coagulación activados (IX, X, XI y XII). Los factores más sensibles a HNF son el Xa y la trombina (IIa). Es importante recordar que en ausencia/disminución de AT, la HNF no ejerce su acción.

La HNF cumple con las características de un buen método profilácti-co (efectiva, sencilla, económica, escasos riesgos y aplicable a muchos pa-cientes). La administración de pequeñas dosis (a veces con dosis ajustadas al peso) de heparina antes que el traumatismo active el factor X, constituye una buena profilaxis de la TVP, sin peligro para el paciente, puesto que no tendría efecto sobre el tiempo de coagulación, ya que sólo inhibe la for-mación del factor X y finalmente impide la formación de trombina.

La HNF se administra mediante inyecciones subcutáneas, a dosis fija de 5.000 UI, comenzando entre 2-4 horas antes de la intervención y conti-nuando con las mismas dosis cada 8-12 horas, hasta la total deambulación del paciente o el alta hospitalaria (7-10 días).

Un metaanálisis7 demostró que la HNF reduce la frecuencia de TVP postoperatoria, del 22% en los pacientes sin profilaxis al 9% en los que recibieron HNF. Asimismo, la incidencia de EP sintomática se redujo del 2% al 1,3%, y la EP mortal del 0,8% al 0,3%. Como contrapartida, la utilización de HNF se asoció a un aumento del 60% de complicaciones hemorrágicas, en general de escasa repercusión clínica (hematomas en la herida opera-toria). Otro análisis posterior13, con más de 10.000 pacientes (47 estudios) informó de una reducción del 68% (del 25% al 8%) en la incidencia de TVP en los pacientes que recibieron HNF respecto del placebo. Según RIETE5, actualmente en nuestro país la HNF apenas es utilizada en la prevención de la ETV, habiendo sido sustituida por las heparinas de bajo peso mole-cular (HBPM).


Heparinas de bajo peso molecular Según Caprini14, otra fecha histórica en la profilaxis de la ETV en ci-

rugía es cuando en 1988 Haas, et al. publican los resultados de un ensayo donde comparan HNF con HBPM en 23.078 pacientes quirúrgicos. Demos-traron igual incidencia de EP mortal en ambos grupos (0,15%).

Las HBPM se obtienen a partir de la HNF mediante diversos proce-dimientos químicos y enzimáticos que permiten obtener productos más homogéneos, con pesos moleculares que oscilan entre los 3.600 y 6.500 Da, de aquí la denominación HBPM o heparinas fraccionadas. En la Tabla 5.3, se exponen las diferentes HBPM comercializadas en España y algunas de sus características.

Al igual que la HNF, las HBPM ejercen su actividad anticoagulante activando la AT. La interacción con la AT está mediada por la secuencia pentasacárida que se encuentra distribuida de forma aleatoria entre las cadenas que componen las HBPM. Precisamente, cuando se une el pen-tasacárido a la AT, se produce un cambio conformacional en la AT que acelera alrededor de 1.000 veces su interacción con el factor X activado (Xa) y la trombina (IIa). La diferencia fundamental entre la HNF y las HBPM radica en la relativa capacidad de inhibición contra el FXa y la trombina. Cualquier cadena de heparina (independientemente de su tamaño) que contenga el pentasacárido, al unirse a la AT, es capaz de inhibir al FXa; sin embargo, para inhibir a la trombina, es preciso que la cadena de hepa-

Tabla 5.3.

HBPM comercializadas en España y algunas de sus características.

Fármaco Método PM Anti-Xa/IIa Vida (nombre®) obtención media

Bemiparina (Hibor®) Esterificación y FA 3.600 8,0:1 5,3 h

Dalteparina (Fragmin®) Ácido nitroso 5.700 2,3:1 2,0 h

Enoxaparina (Clexane®) Bencilación y FA 4.500 3,3:1 4,5 h

Nadroparina (Fraxiparina®) Ácido nitroso 4.300 3,0:1 2,5 h

Tinzaparina (Innohep®) Heparinasa 6.500 1,9:1 2,0 h

HBPM: Heparinas de bajo peso molecular; FA: Fragmentación alcalina; PM: Peso molecular (Dal-tons). Hibor®, Rovi; Fragmin®, Pzifer; Clexane®, Sanofi; Fraxiparina®, GlaxoSmithkline; Innohep®, Leo Pharma.


rina posea el pentasacárido para activar a la AT y al menos 18 unidades sacáridas más, para unirse también a la molécula de trombina y formar un complejo ternario.

Por lo tanto, el efecto biológico más importante de las HBPM consiste en presentar una elevada actividad anti-FXa junto a una relativa baja activi-dad antitrombínica (anti-IIa). Es decir, tiene buena eficacia antitrombótica con débil efecto anticoagulante global y por consiguiente menor efecto hemorrágico. Por ello y desde el punto de vista teórico constituyen un fármaco casi ideal, pues se le unen otros aspectos de gran importancia: escasa interacción con las plaquetas (no trombopenias), menor actividad lipídica, vida media más prolongada y una gran biodisponibilidad (nece-sitan menor dosis para conseguir igual efectividad, siendo suficiente una sola inyección subcutánea al día). Al no presentar la variabilidad individual propia de las HNF, tienen una respuesta más predecible. Otras característi-cas que la diferencian con la HNF se aprecian en la Tabla 5.4.

La aparición de las HBPM, con sus ventajas, desplazó en el ámbito de la profilaxis antitrombótica a la HNF a baja dosis. En la actualidad es el método profiláctico por excelencia y de referencia para valorar los nuevos antitrombóticos.

Existen numerosos ensayos clínicos y varios metaanálisis para diferen-tes especialidades quirúrgicas que demuestran que la HBPM es tan eficaz y segura como la HNF en la prevención de la ETV postoperatoria. El meta-análisis para cirugía general de Mismetti, et al.15 demostró adicionalmente que las HBPM reducen significativamente la incidencia de ETV sintomática en comparación con la HNF.

Más recientemente, Haas, et al.16 han comparado la administración de una HBPM con la HNF en más de 23.000 pacientes quirúrgicos. La inciden-cia de EP mortal en los primeros 14 días del postoperatorio confirmado por autopsia, fue similar en ambos grupos (0,147% y 0,156%). La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue más baja en los pacientes con HBPM (0,13% y 0,20%). Conviene señalar que las dosis de HBPM usadas en este estudio fueron inferiores a las utilizadas habitualmente en pacientes de


alto riesgo, ello podría haber influido en la similar incidencia de EP en am-bos grupos.

En conclusión, en cirugía general las HBPM presentan una mayor efi-cacia y similar seguridad respecto de la HNF15. Por ello, se las considera el mejor método profiláctico disponible; además a las ventajas prácticas de su dosificación ya comentadas, hay que añadir su menor riesgo de trom-bocitopenia inducida por la heparina17.

Finalmente reflejar los últimos resultados obtenidos con una HBPM de peso molecular muy bajo, denominada semuloparina. Se tratan de en-sayos en fase III en pacientes sometidos a sustitución electiva de rodilla (SAVE de la rodilla), reemplazo de cadera (SAVE-HIP1) y cirugía de fractura de cadera (SAVE-hip2)18. La conclusión fue que semuloparina fue superior a enoxaparina en la prevención del ETV tras cirugía de reemplazo de ca-dera, pero no logró demostrar superioridad en la cirugía de rodilla y de

Tabla 5.4.

Comparación entre HNF y HBPM.

Característica HNF HBPM

Peso molecular 12-15.000 4-6.500

Unidades sacáridas 40-50 13-22

Actividad anti-Xa +++ +++

Actividad anti-IIa +++ +/-

Anti Xa/IIa 1/1 2-4/1

Adherencia a proteínas +++ Vn

Adherencia a endotelio Sí Débil

Biodisponibilidad 30% 90%

Inhibición plaquetas +++ +

Sangrado microvascular +++ +

Aclaramiento dosis/dependiente Sí No

Vida media 1.5 h 3 h

HNF: Heparina no fraccionada; HBPM: Heparinas de bajo peso molecular.


fractura de cadera. Semuloparina y enoxaparina mostraron perfiles de se-guridad similares.

FondaparinuxEl pentasacárido natural, presente en las HNF, fue sintetizado en 1983

(antes incluso que las HBPM). Fondaparinux es el primero de una nueva clase de fármacos antitrombóticos sintéticos. Produce una inhibición es-pecífica e indirecta del FXa mediada por su unión (reversible aunque de elevada afinidad) a la antitrombina (AT). Es decir, inhibe selectivamente al FXa sin inhibir la trombina (FIIa) ni otros factores de la coagulación. No obstante, esta inhibición del FXa da lugar a una inhibición de la génesis de trombina y, por tanto, de la fibrina necesaria para la formación y el cre-cimiento del trombo. Pero insistimos, fondaparinux no tiene acción anti-FIIa (trombina). A pesar de que inicialmente se pensaba que no alteraba la función plaquetaria, ni ocasionaba trombopenia inducida por heparina, se ha detectado trombopenia inducida por fondaparinux, lo que supone una utilización con precaución en pacientes con antecedentes de esta com-plicación derivada de las heparinas y que precisen un nuevo tratamiento antitrombótico.

Hemos referido que las diferentes heparinas, para realizar su acción, precisan unirse a la AT; dicha unión se produce a través de una fracción de la molécula de la heparina conocida como pentasacárido que posee alta afinidad por la AT. Precisamente fondaparinux es este pentasacárido obtenido en el laboratorio de forma sintética.

Fondaparinux posee una vida media larga (17,2 ± 3,2 h) y una bio-disponibilidad del 100% tras la administración subcutánea; esto permite su administración en una sola dosis diaria. La concentración máxima se alcanza entre 1-3 h después. Dentro del intervalo de concentraciones plas-máticas profilácticas y terapéuticas, el fondaparinux inhibe de forma lineal y dependiente de la dosis el FXa. Se elimina por vía renal, por lo que debe emplearse con precaución en pacientes con un deterioro de la función renal, en los cuales podrían realizarse controles de la actividad anti-Xa (de modo similar a las HBPM); en pacientes con aclaramientos de creatinina in-


feriores a 30 ml/h está contraindicado. Sin embargo, no precisa ajustes de dosis por edad ni sexo. No prolonga ningún tiempo de coagulación, por lo que no precisa controles de laboratorio. El fondaparinux no aumenta la prolongación del tiempo de sangría producida por la aspirina u otros an-tiagregantes, ni tampoco se ha descrito interacción con las antivitaminas K. La comparación de HNF, HBPM y fondaparinux se aprecia en la Tabla 5.5.

La mayor experiencia publicada con fondaparinux se refiere al cam-po de la profilaxis en cirugía ortopédica sobre cadera y rodilla (estudios EPHESUS, PENTATHLON, PENTAMAKS y PENTAHIFRA), siendo la indicación aprobada para este fármaco en España. Se emplea a dosis fija de 2,5 mg diarios por vía subcutánea administrados un mínimo de 6 h después de la cirugía. Un metaanálisis19 que recoge esos 4 estudios (7.344 pacientes) concluye que fondaparinux es superior en la reducción del riesgo de ETV respecto a enoxaparina, sin incrementar el riesgo de sangrado.

Existe otro ensayo (estudio PEGASUS)20 que ha evaluado la eficacia y seguridad de fondaparinux comparado con dalteparina en un grupo

Tabla 5.5.

Comparación entre heparinas y el pentasacárido Fondaparinux*.

Propiedad HNF HBPM Fondaparinux

Fuente Animal Animal Sintética

Estructura Heterogénea Heterogénea Homogénea

Diana Múltiple Múltiple Unica (factor Xa)

Efecto Anti-Xa = Anti-IIa Anti-Xa > Anti-IIa Sólo Anti-Xa

Administración Subcutánea1 Subcutánea Subcutánea

TIH respuesta - ~ 80% reactividad No reactividad

Biodisponibilidad Variable Alto Alto

Vida media Dosis dependiente ~ 4 h ~ 17 h

Excreción renal SRE, urinaria Urinaria Urinaria Antídoto (SP) Total Parcial No

1En profilaxis; en tratamiento es preferible la IV; HNF: Heparina no fraccionada; HBPM: Heparinas de bajo peso molecular; TIH: Reactividad cruzada con anticuerpos trombopenia inducida por heparina; SRE: Sistema retículo endotelial; SP: Sulfato de protamina; *Bauer KA, 200825.


de más de 2.000 pacientes sometidos a cirugía abdominal (2/3 oncoló-gicos). Sus resultados demuestran que fondaparinux resulta igual de efi-caz y seguro que la HBPM. Es de destacar que éste es el primer estudio prospectivo en el que se evalúa, en un número importante de pacientes quirúrgicos generales, una pauta de inicio postoperatorio de la profilaxis (fondaparinux).

Como inconvenientes principales tenemos que fondaparinux (Arix-tra®) tiene un mayor precio que las HBPM; es ligeramente mayor (aunque no significativo) el riesgo hemorrágico, y la ausencia de antídotos dispo-nibles en caso de complicaciones hemorrágicas mayores (no responde al sulfato de protamina). Aunque no hay estudios realizados sobre la seguri-dad del fármaco durante el embarazo, los datos in vitro de los que se dis-pone van en contra de la transferencia placentaria del mismo. En la actual edición del ACCP en profilaxis quirúrgica no ortopédica ha quedado reco-mendado sólo cuando la HNF/HBPM estén contraindicadas; en profilaxis de fractura de cadera ya no es el anticoagulante de elección si no que es la HBPM (grado 2B), ni tampoco lo es para profilaxis de prótesis de cadera y rodilla donde también es la HBPM el anticoagulante de preferencia frente a fondaparinux, nuevos anticoagulantes orales y HNF en dosis bajas (grado 2B).

HirudinasLa hirudina es un fármaco anticogulante de elevada potencia produ-

cido de modo natural por la sanguijuela Hirudo medicinalis y actualmente mediante tecnología recombinante. Se descubrió (1884) mucho antes que la heparina (1916) o las antivitaminas K (1920). Produce una inhibición es-pecífica, y sin necesidad de cofactores, de la trombina (FIIa) mediante la formación de un complejo irreversible con la parte activa y con el lugar de unión al fibrinógeno. Debido a su ausencia de unión a proteínas plasmá-ticas poseen un efecto anticoagulante más predecible que las heparinas, con la ventaja de no asociarse a la aparición de trombocitopenia.

Su eliminación es renal sin metabolismo previo y posee una vida me-dia de 40 minutos (IV) y 120 minutos (subcutánea). Atraviesan la barrera placentaria, por lo que su administración está contraindicada durante la


gestación. No existe un antídoto específico para neutralizar su efecto en caso de sangrado o de cirugía urgente en pacientes a los que se está ad-ministrando estos fármacos.

Los derivados de la molécula de hirudina más empleados en la prácti-ca clínica han sido la desirudina y la lepirudina. La desirudina se encuentra aprobada para la profilaxis de la ETV tras cirugía ortopédica de cadera y rodilla. El ensayo multicéntrico21 más relevante publicado comparó desiru-dina con enoxaparina en 1.587 pacientes intervenidos de artroplastia total de cadera, ofreciendo unos resultados claramente favorables a la desiru-dina, con una reducción del riesgo de TVP del 28% (40% en el caso de TVP proximal) sin aumentar el riesgo hemorrágico. A dosis profilácticas, la desirudina no precisa controles analíticos.

Donde se tiene mayor experiencia con la lepirudina, así como su úni-ca indicación aprobada, es en el tratamiento de episodios trombóticos ocurridos en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Se han descrito la aparición de anticuerpos antihirudina en alrededor de un 10% de los pacientes que reciben desirudina o lepirudina, sin que dicha aparición se asocie con una mayor incidencia de ETV, reacciones alérgicas ni hemorragia.

Quizá el mayor obstáculo para la utilización de las hirudinas (Revasc® y Refludin®) haya sido su elevado precio; ello ha hecho que su empleo se limite a grupos específicos de pacientes con antecedentes de trombocito-penia inducida por heparina o reacciones alérgicas más que a aquellos que precisen profilaxis antitrombótica.

Antivitaminas KLos clásicos anticoagulantes orales, mejor denominados antivitami-

nas K (AVK), para diferenciarlos de los modernos antitrombóticos orales, son preparados que soportan el mismo principio: la 4-hidroxicumarina (derivados cumarínicos). En España el más utilizado es el acenocumarol (Sintrom®) y en los países anglosajones y escandinavos la warfarina (Al-documar® o Tedicumar®). Existen otros productos menos usados como la fenoprocumona, dihidroxicumarina, etc. Los derivados de las indandionas no se utilizan por su toxicidad.


Los factores de la coagulación II, VII, IX y X, así como los inhibidores de las proteínas C y S, necesitan la carboxilación de sus moléculas para llegar a ser funcionales. Esta modificación se realiza en el hígado y es dependiente de la vitamina K. Cuando se administran AVK, la actividad de las moléculas afectadas va disminuyendo hasta que se consigue un equilibrio entre la síntesis y la eliminación de estas “nuevas” proteínas y las que persisten ínte-gras. El mecanismo de acción de los diferentes fármacos es el mismo, pero difieren en sus propiedades farmacocinéticas. Podemos diferenciar unos de otros por el tiempo necesario para que comience o termine su efecto. Esto se refleja en el INR (International Normalized Ratio) que tardará más o menos tiempo en normalizarse después de interrumpir el suministro del fármaco. Indirectamente podremos predecir el tiempo de comienzo y la duración de su acción porque conocemos la vida media de las proteínas que se ven afectadas: (FII = 50 horas, FVII = 6 horas, FIX = 24 horas, FX = 36 horas). En este sentido la warfarina tarda más días3-5 en hacer efecto respecto del acenocumarol2-3.

Las AVK se administran por vía oral, se absorben en el tracto intestinal y se unen a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. Existen in-teracciones con otras drogas que también se unen a la albúmina, de esta manera se puede potenciar o bloquear la acción de las AVK. De hecho exis-te un largo listado de fármacos que potencian (con riesgo de hemorragia) o inhiben (riesgo tromboembólico) las AVK. Existen numerosas indicacio-nes y contraindicaciones de las AVK no motivo de esta revisión.

Las AVK son eficaces en reducir los episodios de ETV, pero su efecto es impredecible y el incremento del riesgo hemorrágico postoperatorio supone su principal limitación, puesto que para ser efectivos deben alar-gar el INR. Además, su reversión no es inmediata, lo que representa un inconveniente adicional en pacientes quirúrgicos.

El metaanálisis de Mismetti, et al.9 en cirugía ortopédica concluye: 1) las AVK son más eficaces que el placebo o la no profilaxis en reducir la TVP; 2) las AVK son también más eficaces que la compresión neumática intermitente (CNI) en prevenir la TVP proximal; 3) pero, las AVK son menos


eficaces que las HBPM en prevenir la TVP total y proximal. Las diferencias entre AVK y HBPM respecto de las hemorragias mayores y hematomas de la herida no difieren significativamente. Datos similares aporta la revisión sistemática de Roderick, et al.22, si bien insisten en que las AVK doblan el riesgo de hemorragia respecto de las heparinas.

DextranosPresentan efectividad dada su acción antitrombótica y antiagregante,

pero presentan numerosos inconvenientes que limitan su utilización (se desconoce la dosis óptima, importantes complicaciones -alergias- y efec-tos secundarios -edema pulmonar por expansión excesiva del volumen sanguíneo-).

Una revisión sistemática22 informa que reducen el riesgo de TVP glo-bal y de TVP proximal, en diferentes tipos de cirugía, pero que su efectivi-dad es muy inferior a las HNF o HBPM. Conjuntamente el uso de dextranos está asociado a un incremento del riesgo hemorrágico postoperatorio.

Antiagregantes plaquetariosEl ácido acetilsalicílico (AAS) y otros antiagregantes antiplaquetarios

(trifusal, clopidogrel, etc.) son muy eficaces en reducir eventos cardiovas-culares en pacientes arterioscleróticos. Los datos indican que los agentes antiplaquetarios confieren cierta protección contra la ETV en pacientes hospitalizados de riesgo. Sin embargo, no es recomendable su utilización aislada como profilaxis de la ETV1. Motivos: 1) la información que señala un efecto beneficioso en la ETV está basada en estudios con limitacio-nes metodológicas; 2) en algunos ensayos no se observó ningún efecto beneficioso significativo o se comprobó que este fármaco era inferior a otras modalidades profilácticas; y 3) su empleo se asocia a un aumento pequeño, pero significativo, del riesgo de hemorragia grave, sobre todo si se combina con otros fármacos antitrombóticos.

Mientras la ACCP de los años 2004 y 20081,3 desaconsejaban el uso aislado del AAS como profilaxis de la ETV en cualquier grupo de pacientes (grado 1A), la última edición (año 2012) da un valor al AAS, en la preven-


ción de la ETV en cirugía ortopédica, similar al de los fármacos antitrombó-ticos más consolidados (grado 1B)23. Esta recomendación se refiere al uso del AAS frente a no hacer profilaxis. Sin embargo, el ACCP considera que las HBPM son preferibles en el momento actual al resto de las modalidades para la prótesis de cadera y rodilla.

Nuevos antitrombóticos Siguiendo a Weitz24 se clasifican en:

• Inhibidores del factor Xa: este factor se encuentra en la encruci-jada de las dos vías de la coagulación, por lo que resulta un punto clave en la regulación del sistema hemostático. Se dividen en: a) Directos: se encuentran en fase de desarrollo clínico. A este grupo pertenecen entre otros apixabán y rivaroxaban. Poseen un gran in-terés dada su administración oral. b) Indirectos: ejercen su función inhibitoria sobre el FXa mediante su unión a la antitrombina. Se trata del pentasacárido sintético ya comentado (fondaparinux) y sus análogos idraparinux e idrabiotaparinux (segunda generación del pentasacárido). Estos últimos han sido diseñados pensando en el tratamiento y profilaxis secundaria de la ETV, no existiendo en-sayos en profilaxis primaria.

• Inhibidores de la trombina: este factor de la coagulación está situado en la vía común de la cascada de la coagulación y es el responsable de la activación del fibrinógeno para convertirlo en fibrina. Se dividen en: a) Directos: se unen de modo directo a la trombina, bloqueando su acción en la formación del coágulo y en la regulación de la activación de la vía intrínseca y de los anticoa-gulantes naturales (AT, proteínas C y S). Sus principales exponentes son las hirudinas (ya referidas) y el dabigatrán. También pertene-cen a este subgrupo megalatrán y ximegalatrán, retirados por pro-blemas de seguridad (toxicidad hepática). b) Indirectos: inhiben la trombina mediante la potenciación del efecto inhibidor sobre la antitrombina y no mediante la unión directa a la misma. Estarían constituidos por las heparinas (que también inhiben el factor Xa) y, por tanto, fuera del contexto de este apartado sobre nuevos agen-tes antitrombóticos.


• Inhibidores del complejo factor VII activado/factor tisular: en condiciones fisiológicas este complejo actúa como activador del factor X y, en menor medida, de la vía intrínseca mediante su unión al factor IX. Están constituidos por fármacos de acción inhi-bidora directa (inhibidor de la vía del factor tisular [TFPI] o tifaco-gín) (nematode anticoagulant peptide 2 [NAPC2]) con una orienta-ción terapéutica hacia la coagulopatía de consumo en pacientes con sepsis más que hacia la profilaxis o tratamiento de la ETV.

• Inhibidores del factor Va. Son productos en diferentes fases de estudio, tales como el drotrecogín alfa (IV) y el ART 123 (subcutá-neo).

A continuación sólo trataremos específicamente el apixabán, riva-roxabán y dabigatrán25-28.

Inhibidores directos del factor Xa (grupo de los “xábanes”)Están finalizados o en curso numeroso ensayos clínicos en fase III con

diferentes fármacos inhibidores selectivos directos del FXa, tales como apixabán, edoxabán, otamixabán, razoxaban, rivaroxabán y otros, que a diferencia de fondaparinux y las HBPM permiten en su mayoría la admi-nistración oral.

Otamixabán es el único que se administra por vía intravenosa y sus investigaciones están menos avanzadas. Razoxaban fue evaluado en fase II (tromboprofilaxis en la artroplastia de rodilla) pero el estudio fue detenido por elevados porcentajes de hemorragia. Edoxabán tiene ensayos en fase III, en curso, sobre cirugía ortopédica mayor.

Apixabán es una variante del razoxabán pero con mejores propieda-des farmacológicas. Dispone de un programa de ensayos clínicos denomi-nado ADVANCE donde existen dos ensayos en fase III finalizados29,30, uno en prótesis de rodilla (ADVANCE-2) y otro en prótesis de cadera (ADVAN-CE-3). Ambos ensayos han demostrado superioridad del apixabán sobre enoxaparina, sin que aumente el riesgo de sangrado.

Rivaroxabán es un derivado oxazolidónico igualmente activo por vía oral. Es el fármaco de este grupo con un desarrollo clínico más avanzado.


Cuatro ensayos en fase III han sido publicados (RECORD 1-4)31-33. Todos han sido realizados en cirugía ortopédica (cadera y rodilla), demostrando al menos igual eficacia y seguridad del nuevo fármaco respecto a diferentes pautas de enoxaparina.

Dabigatrán etexilateExiste otro grupo de fármacos que ejercen una inhibición selectiva

de la trombina (FII) y son conocidos como inhibidores directos de la trom-bina, entre los que destaca el dabigatrán etexilate. Ha sido evaluado en tres ensayos en fase III en pacientes sometidos a cirugía ortopédica de la rodilla y cadera (RE-MODEL, RE-NOVATE y RE-MOBILIZE)34-36. Los resultados muestran no inferioridad con respecto a enoxaparina, con las ventajas de inicio postoperatorio y la administración oral del fármaco.

Dabigatrán, apixabán o rivaroxabán están recomendados en cirugía ortopédica por la última ACCP (grado 1B), sobre todo en pacientes que rechazan las inyecciones subcutáneas de las HBPM (grado 1B)23. Sin em-bargo, sugieren las HBPM como método preferente respecto a los demás. Para profundizar en el conocimiento profiláctico de estos nuevos fármacos antitrombóticos recomendamos la lectura del artículo de Nieto, et al.37.

Una ventaja de muchos de estos nuevos antitrombóticos es la posibi-lidad de administrarlos por vía oral sin monitorización ni ajustes de dosis, lo que mejorará la aceptación por parte de los pacientes, sobre todo cuan-do se requiera una profilaxis prolongada. Un aspecto controvertido de los nuevos anticoagulantes es la inexistencia de antídoto.

Por el momento los estudios con los nuevos antitrombóticos referi-dos se están centrando en la profilaxis en cirugía ortopédica de alto riesgo posiblemente porque en ella pueden encontrar las mayores diferencias. Las expectativas potenciales y nuevas oportunidades de los nuevos anti-trombóticos orales tienen que justificar los cincos principios de un buen método profiláctico: efectivo, sencillo, económico, sin riesgos considera-bles y aplicables a muchos pacientes. De momento el coste de estos pro-ductos es elevado. En las Tablas 5.6 y 5.7 se aprecian características compa-rativas entre los diferentes antitrombóticos.


Tabla 5.6.

Comparación entre Rivaroxabán, Apixabán y Dabigatrán*.

(1)Pontente CYP3A4 e inhibidores de las P-glicoproteínas; (2)Inhibidores de la bomba de proto-nes. *Gross y Weitz, 200826.

Propiedad Rivaroxabán Apixabán Dabigatrán

Diana Factor Xa Factor Xa Factor IIa

Administración Oral Oral Oral

Pro-droga No No Sí

Biodisponibilidad > 80% > 50% 6%

Pico 3 h 3 h 2 h

Vida media 9 h 9-14 h 14-17 h

Frecuencia 1/día 2/día 1 o 2/día

Interacciones (1) (1) (2)

Excreción renal 33% 25% 80%

Paso placenta Sí Sí Sí

Embarazo No No No

Antídoto No No No

Propiedad HBPM Anti-IIa Anti-Xa

Inhibición trombina + +++ +/-

Inhibición Xa ++ +/- +++

Inhibición generación trombina +++ + +++

Libera TFPI ++ - -

Activación fibrinolisis + +/- -

Efectos endoteliales ++ - -

Modulación de la función plaquetaria + + +

Modulación de factores de crecimiento ++ - -

HBPM: Heparinas de bajo peso molecular; TFPI: Inhibidor de la vía de factor tisular. *Fareed, et al., 200827.

Tabla 5.7.

Comparación entre HBPM y nuevos antitrombóticos*.


MÉTODOS MECÁNICOS

Todas las medidas físicas que favorecen el retorno sanguíneo tales como las excursiones respiratorias, cambios de posición, contracción de los músculos mediante flexo-extensiones de la rodilla y del tobillo, la ele-vación de los pies de la cama y sobre todo el levantamiento precoz junto a deambulación (aunque inicialmente sólo sean pequeños paseos) son beneficiosos. La deambulación precoz y agresiva debe formar parte de la rutina de los cuidados postoperatorios. Sin embargo, estas medidas son insuficientes para prevenir una ETV en pacientes de riesgo.

Los métodos mecánicos específicos incluyen las medias de compre-sión elástica (MCE), los dispositivos de compresión neumática intermitente (CNI) y aquellos que facilitan el drenaje venoso del pie: bomba del pie (BP). Todos incrementan la velocidad del flujo en las venas de las piernas y re-ducen la estasis venosa1,38. La estimulación eléctrica de los músculos de la pierna, igualmente eficaz en aumentar la velocidad del flujo venoso, tiene el gran inconveniente de provocar dolor en los pacientes no anestesiados y por ello se ha abandonado. Las ventajas y limitaciones de los métodos mecánicos se pueden apreciar en la Tabla 5.8. El principal atractivo de es-tos métodos es la carencia de potencial hemorrágico. Por tanto, estas mo-dalidades se contemplan para pacientes con gran riesgo de hemorragia.

Una revisión sistemática22 ha demostrado que los métodos mecáni-cos reducen el riesgo de TVP (más a nivel de pantorrilla que proximal). Que estos beneficios son similares para las diversas opciones (MCE, CNI o BP) y los diferentes tipos de cirugía investigados. No obstante, es preciso desta-car que se han estudiado con mucho menos detenimiento que las opcio-nes basadas en anticoagulantes y que en general son menos eficaces que esos. De hecho no se ha demostrado que la profilaxis mecánica disminuya el riesgo de muerte o de EP. También es necesaria una cautela especial al in¬terpretar las reducciones del riesgo atribuidas a los métodos mecáni-cos por varios motivos: 1) la mayoría de los ensayos no eran doble ciego, lo que aumenta las probabilidades de sesgo; 2) en antiguos estudios que utilizaban el fibrinógeno para detectar la TVP, puede que la profilaxis me-cánica disminuyese de modo artificial la tasa de falsos positivos, mientras


que la tasa se mantuvo sin modificar en el grupo control; 3) por último, dado el cumplimiento relativamente insatisfactorio de las opciones mecá-nicas, puede que no funcionen tan bien en la práctica clínica como en los estudios de investigación1,3.

Tabla 5.8.

Ventajas y limitaciones de los métodos mecánicos*.

Ventajas

- No aumenta el riesgo de hemorragia

- Puede ser utilizado en pacientes de alto riesgo de sangrado

- Su eficacia ha sido demostrada en diferentes grupos de pacientes

- Puede aumentar la efectividad de la tromboprofilaxis farmacológica

- Puede reducir el edema de las piernas

Limitaciones

- Pocos estudios (y pequeños) comparan con tromboprofilaxis

farmacológica

- No establecido el estándar de tamaño, presión o rasgos fisiológicos

- Muchos aparatos mecánicos no han sido nunca usados en un

ensayo clínico

- Muchos ensayos clínicos con métodos mecánicos no han sido doble

ciego

- En los grupos de alto riesgo es menos efectivo que los

anticoagulantes

- Mayor efecto en reducir la TVP distal (pantorrilla) que la proximal

- Efecto desconocido sobre la reducción de la EP y la muerte

- Puede reducir o retrasar el empleo de los métodos anticoagulantes

- Escaso cumplimiento por parte de los pacientes y staff

- Los ensayos clínicos pueden sobreestimar la protección comparada

con el uso de práctica clínica

- Coste asociado a la compra, limpieza, etc., de los diferentes aparatos

*Modificado de Geerts, et al. 20081.


Otra revisión sistemática y metaanálisis39 de los métodos mecánicos de tromboprofilaxis, esta vez para pacientes críticos (incluidos quirúrgi-cos), refiere que existe limitada evidencia sobre estos métodos y que su indicación permanece incierta.

El uso de la profilaxis mecánica es una opción aceptable en algunos grupos de pacientes, sobre todo los que tienen alto riesgo de hemorragia, o cuando se utiliza en combinación con profilaxis anticoagulante para au-mentar la eficacia. Es importante elegir el tamaño correcto del dispositivo, aplicarlo adecuadamente y asegurarse el cumplimiento por parte del pa-ciente.

Los métodos mecánicos se deben emplear con precaución en los pacientes con insuficiencia arterial, estando contraindicada en casos de isquemia crítica o neuropatía periférica grave. La infección cruzada es otro riesgo del empleo de estos métodos38.

Son recomendaciones de la ACCP1,23,40 sobre los métodos de profilaxis mecánica en la ETV: 1) están indicados en pacientes de alto riesgo de he-morragia (grado 1A), si este riesgo es temporal contemplar el momento del paso a métodos farmacológicos; 2) son útiles en combinación aditiva con métodos farmacológicos/anticoagulantes (grado 2A); y 3) la necesi-dad de vigilar el grado de cumplimiento por parte del paciente (grado 1A).

Medias elásticas de compresión graduadaLas medias elásticas para profilaxis deben ejercer una compresión de-

creciente, de aproximadamente 18-23 mmHg en el tobillo y 8-10 mmHg en el hueco poplíteo. Estas medidas varían (15-21 mmHg según un Co-mité Europeo de estandarización o 10-20 mmHg según la Unión Interna-cional de Flebología). La mayoría de estudios realizados emplean medias por encima de la rodilla y aquellos que comparan éstas por encima o por debajo de la rodilla son ensayos pequeños y no muestran diferencias41,42.

Un metaanálisis43 refiere que reducen el riesgo relativo de aparición de TVP postoperatoria en un 52% en comparación con la no utilización de profilaxis. Muestran una evidencia 1A22,44.


Compresión neumática intermitenteSe realiza mediante la compresión periódica de los músculos de la

pantorrilla y del muslo, inflando a presiones de 35-40 mmHg alrededor de 10 s/min. Se aplican antes y durante la cirugía y son posteriormente reemplazadas por las MCE, pues causa un cierto disconfort en el paciente. Existen modelos de compresión secuencial o simple, de similar eficacia22.

Dos metaanálisis45,46 han demostrado que la CNI de los miembros inferiores reduce significativamente la incidencia de TVP postoperatoria. Una revisión posterior informa de una evidencia 1A44.

Bomba del pieSon sistemas para impulsar la sangre venosa desde el pie. Sólo han

sido empleadas en cirugía ortopédica. Su eficacia máxima está en reducir TVP asintomáticas. Al igual que la CNI están contraindicadas en presencia de TVP38.

MÉTODOS COMBINADOS

El empleo combinado de métodos farmacológicos y mecánicos au-menta la eficacia antitrombótica (sinergia) al complementar sus mecanis-mos de actuación sobre la estasis venosa e hipercoagulabilidad47.

Una revisión de la literatura43 demostró que la combinación de me-dias de compresión y HNF reduce significativamente el riesgo de TVP postoperatotoria, pasando de 15% al 4%. Otra revisión sistemática22 pos-terior concluye que los métodos mecánicos combinados con los farma-cológicos reducen significativamente el riesgo de ETV en cirugía general.

La revisión de Wille-Jorgensen, et al.48 sobre heparinas y métodos me-cánicos asociados para la tromboprofilaxis en la cirugía colorrectal conclu-yen que la combinación de medias de compresión graduadas y la HNF o HBPM es mejor que la HNF o HBPM aislada para prevenir la TVP o la EP en una cirugía de alto riesgo como es la colorrectal.


Un ensayo clínico más reciente ha comparado la utilización de com-presión neumática intermitente aislada y en combinación con fondapari-nux en 1.300 pacientes sometidos a cirugía abdominal. Se detectó ETV en el 5,3% de los que recibieron CNI más placebo y 1,7% en los CNI y fondapa-rinux. La incidencia de hemorragias fue del 0,2% y 1,6% respectivamente49.

En resumen, se recomienda la combinación de métodos farmacoló-gicos y mecánicos en pacientes de muy alto riesgo tromboembólico3,23,50.

FILTROS DE VENA CAVA

La indicación de los filtros en la vena cava (habitualmente en la cava inferior) como profilaxis primaria en cirugía es discutible. Según ACCP 201223,40 en cirugía no ortopédica no está indicada en ningún caso (grado 2C), mientras que en la ortopédica puede estar indicada sólo en pacientes con contraindicación a cualquier método profiláctico, incluidos los me-cánicos (grado 2C). Sin embargo, algunas sociedades científicas51 los in-dican en pacientes quirúrgicos de alto riesgo de ETV, sobre todo desde la existencia de filtros no permanentes. Estos filtros constituyen una opción muy atractiva en ciertas situaciones profilácticas, al poder ser retirados una vez pasado el periodo de riesgo de ETV. Así son indicaciones potenciales, casos seleccionados de pacientes sometidos a cirugía ortopédica o bariá-trica, con alto riesgo de ETV y donde no es posible otro tipo de profilaxis primaria52,53.


Bibliografía

1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembo-lism. Chest. 2008;133:381S-453S.

2. Linblad B, Eriksson A, Bergqvist D. Autopsy-verified pulmonary embolism in a surgical department: analysis of the period from 1951 to 1968. Br J Surg. 1991;78: 849-852.

3. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest. 2004;126(Suppl 3):338-400

4. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008;371:387-94.

5. Arcelus JI, Caprini JA, Monreal M, et al. The management and outcome of acute venous thromboembolism: a prospective registry including 4011 patients. J Vasc Surg. 2003;38:916-22.

6. Arcelus JI, Villar JM, Muñoz N. Should we follow the 9th ACCP guidelines for VTE prevention in surgical patients? Thromb Res. 2012;130 Suppl 1:S4-6.

7. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous he-parin. Overview of results of randomized trials in general, orthopaedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988;318:1162-73.

8. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2001;358:9-15.

9. Mismetti P, Laporte S, Zufferey P, et al. Prevention of venous thromboembolism in orthopedic surgery with vitamina K antagonists: a meta-analisis. J Thromb Haemost. 2004;2:1058-70.

10. Rasmussen MS, Jørgensen LN, Wille-Jørgensen P. Prolonged thrombopro-phylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD004318.

11. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest. 2001;119(1 Suppl):132S-175S.

12. Kakkar VV, Corrigan TP, Fossard DP, et al. Prevention of fatal postoperative pul-monary embolism by low doses of heparin. An international multicenter trial. Lancet. 1975;2:45-51.


13. Attia J, Ray JG, Cook DJ, et al. Deep vein thrombosis and its prevention in criti-cally ill adults. Arch Intern Med. 2001;161:1268-79.

14. Caprini JA. Anticoagulation for thrombosis prophylaxis following surgery: a continuing saga. Thromb Haemost. 2008;99:993-4.

15. Mismetti P, Laporte S, Darmon J-Y BA, et al. Meta-analisys of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general sur-gery. Br J Surg. 2001;88:913-30.

16. Haas S, Wolf H, Kakkar AK, et al. Prevention of fatal pulmonary embolism and surgical mortality in surgical patients. A randomized double-blind comparison of LMWH with unfractionated heparin. Thromb Haemost. 2005;94:814-9.

17. Agnelli G. Prevention of venous thromboembolism in surgical patients. Circula-tion. 2004; 110 (suppl IV):4-12.

18. Lassen MR, Fisher W, Mouret P, et al. SAVE Investigators. Semuloparin for preven-tion of venous thromboembolism after major orthopedic surgery: results from three randomized clinical trials, SAVE-HIP1, SAVE-HIP2 and SAVE-KNEE. J Thromb Haemost. 2012;10:822-32.

19. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. Fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med. 2002;162:1833-40.

20. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, et al.; PEGASUS investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005;92:1212-20.

21. Eriksson BI, Wille-Jorgensen P, Kälebo P, et al. A comparison of recombinant hi-rudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic com-plications after total hip replacement. N Engl J Med. 1997;337:1329-35.

22. Roderick P, Ferris G, Wilson K, et al. Towards evidence-based guidelines for the prevention of venous thromboembolism: systematic reviews of mechanical methods, oral anticoagulation, dextran and regional anaesthesia as thrombo-prophylaxis. Health Technology Assessment. 2005;49:1-78.

23. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. American College of Chest Physi-cians. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Thera-py and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e278S-325S.

24. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest. 2001;119(Suppl 1):S95-107.

25. Bauer KA. New anticoagulants. Cur Opin Hematol. 2008;15:509-15.


26. Gross PL, Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembo-lism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:380-6.

27. Fareed J, Iqbal O, Cunanan J, et al. Changing trends in anticoagulant therapies. Are heparins and oral anticoagulant challenged? Int Angiol. 2008;27:176-92.

28. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antitrombotic drugs. Chest. 2008;133:234S-256S.

29. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. ADVANCE-2 investigators. Apixaban ver-sus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010;375:807-15.

30. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et al. ADVANCE-3 Investigators. Apixaban ver-sus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363:2487-98.

31. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2765-75.

32. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism af-ter total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:31-9.

33. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for throm-boprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2776-86.

34. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85.

35. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a ran-domised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-56.

36. The RE-MOBILIZE writing committee. The oral thrombin inibitor dabigatran etexilate vs the North American enoxaparin regimen for the prevention of ve-nous thromboembolism after knee arthoplasty surgery. J Artrhopasty. 2008, Apr 11.

37. Nieto JA, Espada NG, Merino RG, et al. Dabigatran, rivaroxaban and apixaban versus enoxaparin for thomboprophylaxis after total knee or hip arthroplasty: pool-analysis of phase III randomized clinical trials. Thromb Res. 2012;130:183-91.

38. Parakh R, Kakkar VV, Kakkar AK for Venous Thromboembolism (VTE) Core Group. Management of venous thromboembolism. JAPI. 2007;55:49-70.


39. Limpus A, Chaboyer W, McDonald E, et al. Mechanical thromboprophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Crit Care. 2006;15:402-10.

40. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, et al. American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e227S-77S.

41. Partsch H. Evidence based compression therapy. Vasa. 2003;Suppl 63:1-39.

42. Consesus Statement IUP. Indications for compression therapy in venous and lymphatic disease. Int Angiol. 2008;27:193-219.

43. Amaragiri SV, Lees TA. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Systematic Review. 2000;3:CD001484.

44. Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK, et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2006;25:101-61.

45. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgi-cal patients. Results of a meta-analysis. Ann Surg. 1988;208:227-40.

46. Vanek VW. Meta-analysis of effectiveness of intermittent pneumatic compres-sion devices with a comparison of thigh-high to knee-high sleeves. Am Surg. 1998;64:1050-8.

47. MacLellan DG, Fletcher JP. Mechanical compression in the prophylaxis of ve-nous thromboembolism. ANZ J Surg. 2007;77:418-23.

48. Wille-Jorgensen P, Rasmussen MS, et al. Heparinas y métodos mecánicos para la tromboprofilaxis en la cirugía colorrectal (Revisión Cochrane). En: Biblioteca Co-chrane Plus. 2008. Disponible en: www.update-sotware.com

49. Turpie AG, Bauer K, Caprini JA, et al. Fondaparinux combined with intermittent pneumatic compression versus intermittent pneumatic compression alone for prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery: a randomi-zed, double-blind comparison. J Throm Haemost. 2007;5:1854-1861.

50. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Prophylaxis of venous thromboe-mbolism. Guideline. 2002;62. Disponible en: www.sign.ac.uk.

51. Kaufman JA, Kinney TB, Streiff MB, et al. Guidelines for the use of retrievable and convertible vena cava filters: report from the Society of Interventional Radiolo-gy multidisciplinary consensus conference. J Vasc Interv Radiol. 2006;17:449-59.


52. Imberti D, Ageno W, Dentali F, et al. Retrievable vena cava filters: a clinical re-view. J Thromb Thrombolysis. 2012;33:258-66.

53. Sebunya J, Baschera D, Isenegger P, et al. Optional inferior vena cava filter use in surgical patients: a Western Australian experience. ANZ J Surg. 2011;81:804-9.

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