CAPITULO ICITOFISIOLOGIAINTRODUCCIONLa clula es una entidad altamente compleja y organizada con numerosas unidades y orgnulos funcionales. Muchas de estas unidades estn separadas unas de otras por membranas que estn especializadas para permitir que el orgnulo cumpla su funcin. Adems, las membranas cumplen una serie de las siguientes funciones como el de protegen la clula o las organelas, regulan el transporte hacia adentro o hacia afuera de la clula u orgnulo, permiten una fijacin selectiva a determinadas entidades qumicas a travs de receptores lo que se traduce finalmente en la transduccin de una seal, permiten el reconocimiento celular, suministran unos puntos de anclaje para filamentos citoesquelticos o componentes de la matriz extracelular lo que permite mantener una forma, permiten la compartimentacin de dominios subcelulares donde pueden tener lugar reacciones enzimticas de una forma estable, regulan la fusin con otras membranas, permiten el paso de ciertas molculas a travs de canales o ciertas junciones, permite la motilidad de algunas clulas u orgnulosEl presente trabajo monogrfico ha recopilado informacin de diferentes bibliografas y pginas web dando a conocer todo en relacin a la membrana celular. Para ello, se inicia con el concepto de membrana celular, caractersticas, estructura, receptores celulares, mensajeros de membrana celular, funciones de la membrana.CAPITULO I: CITOFISIOLOGIAI.-MEMBRANA CELULARLa membrana plasmtica, membrana celular o plasmalema, es una bicapa lipdica que delimita todas las clulas. Es una estructura laminada formada por fosfolpidos, glicolpidos y protenas que rodea, limita, da forma y contribuye a mantener el equilibrio entre el interior (medio intracelular) y el exterior (medio extracelular) de las clulas. Regula la entrada y salida de muchas sustancias entre el citoplasma y el medio extracelular. Es similar a las membranas que delimitan los orgnulos de clulas eucariotas.Est compuesta por dos lminas que sirven de "contenedor" para el citosol y los distintos compartimentos internos de la clula, as como tambin otorga proteccin mecnica. Est formada principalmente por fosfolpidos (fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina), colesterol, glcidos y protenas (integrales y perifricas).II.-CARACTERISTICAS DE LA MEMBRANA CELULAR1. La membrana celular es la parte externa de la clula que envuelve el citoplasma.1. La principal caracterstica de esta barrera es su permeabilidad selectiva, lo que le permite seleccionar las molculas que deben entrar y salir de la clula. De esta forma se mantiene estable el medio intracelular, regulando el paso de agua, iones y metabolitos, a la vez que mantiene el potencial electroqumico (haciendo que el medio interno est cargado negativamente). La membrana plasmtica es capaz de recibir seales que permiten el ingreso de partculas a su interior.1. Cuando una molcula de gran tamao atraviesa o es expulsada de la clula y se invagina parte de la membrana plasmtica para recubrirlas cuando estn en el interior ocurren respectivamente los procesos de endocitosis y exocitosis.1. Tiene un grosor aproximado de 7,5 nm y no es visible al microscopio ptico pero s al microscopio electrnico, donde se pueden observar dos capas oscuras laterales y una central ms clara. En las clulas procariotas y en las eucariotasosmtrofas como plantas y hongos, se sita bajo otra capa, denominada pared celular.1. Es una membrana semipermeable, esto indica que slo pasan algunas sustancias (molculas) a travs de ella. Por ejemplo: desechos hacia el exterior, y material plstico y energtico hacia la clula. Este pase se realiza de dos formas: perdiendo energa (con un trabajo para la clula) o sin ella. 1. Es una estructura dinmica, o sea tiene la capacidad de modificarse formando poros y canales. 1. Es una estructura trilaminar (dos lneas densas y delgadas que son la capa interna y capa externa y una zona ms clara entre ellas). Esto se conoce por el modelo del mosaico fluido. 1. No se ve con el microscopio ptico pero s con el microscopio electrnico. 1. Representa el lmite entre el medio extracelular y el intracelular (debido a su estructura trilaminar). 1. En las clulas vegetales se sita bajo otra capa, llamada pared celular.III.-ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULARAntiguamente se crea que la membrana plasmtica era un conjunto esttico formado por las siguientes capas: protenas/lpidos/lpidos/protenas. Hoy en da se concibe como una estructura dinmica. Las observaciones en el microscopio electrnico han conducido al desarrollo de un modelo explicativo de la estructura de la membrana, que propone la existencia de un doble capa de fosfolpidos, con protenas de diferentes tipos insertadas en ella, este modelo, el ms aceptado en la actualidad, ha sido designado con el nombre del mosaico fluido. Fue propuesto por S. J. Singer y G. Nicholson, en 1972, para explicar la estructura qumica de la membrana plasmtica. Esta estructura general modelo unitario- se presente tambin en todo el sistema de endomembranas (membranas de los diversos orgnulos del interior de la clula, como retculo endoplasmtico, aparato de Golgi y envoltura nuclear, y los de otros orgnulos, como las mitocondrias y los plastos que proceden de endosimbiosis. La estructura de las membranas depende de los lpidos y las funciones dependen de las protenas. La mayor parte de los componentes de la membrana celular se forman en una red tridimensional irregular de espacios rodeada a su vez por una membrana y llamado retculo endoplasmtico (RE), aqu se forman los materiales que son expulsados por la clula. El aparato de Golgi est formado por pilas de sacos aplanados envueltos en membrana, este recibe las molculas formadas en el retculo endoplasmtico, los transforma y los dirige hacia distintos lugares de la clula. Los lisosomas son pequeas organelas de forma irregular que contienen reservas de enzimas necesarias para la digestin celular de numerosas molculas indeseables. Las membranas forman muchas otras vesculas pequeas encargadas de transportar materiales ente orgnulos. El orden de las cabezas hidroflicas y las colas hidrofbicas de la bicapa lipdica impide que solutos polares, como aminocidos, cidos nucleicos, carbohidratos, protenas e iones, difundan a travs de la membrana, pero generalmente permite la difusin pasiva de las molculas hidrofbicas. Esto permite a la clula controlar el movimiento de estas sustancias va complejos de protena transmembranal tales como poros y caminos que, permiten el paso de glucosa e iones especficos como el sodio y el potasio. La bicapa fosfolipdica de las membranas tambin contiene colesterol. Las membranas de las mitocondrias tienen unas cuantas molculas de colesterol, pero algunas membranas plasmticas tienen tanto colesterol como fosfolpidos. Las membranas pueden eliminar vesculas y sellarse nuevamente, o fusionarse con vesculas y volver a ser lisas, debido a la naturaleza fluida de la bicapa.Las cinco capas de molculas fosfolipdica forman un sndwich con las colas de cido graso dispuestos hacia el centro de la membrana plasmtica y las cabezas de fosfolpidos hacia los medios acuosos que se encuentran dentroy fuera de la clula.

III.RECEPTORES CELULARES

La palabra receptoresse designa a las protenas que permiten la interaccin de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismocelular. Los receptores son protenas o glicoprotenas presentes en la membrana plasmtica, en las membranas de los orgnulos, en el citosol celular o en el ncleo celular, a las que se unen especficamente otras sustancias qumicas llamadas molculas sealizadoras, como las hormonas y los neurotransmisores.La unin de una molcula sealizadora a sus receptores especficos desencadena una serie de reacciones en el interior de las clulas (transduccin de seal), cuyo resultado final depende no solo del estmulo recibido, sino de muchos otros factores, como el estadio celular, la presencia de patgenos, el estado metablico de la clula, etc.

ESQUEMA DE RECEPTOR TRANSMEMBRANA. E: ESPACIO EXTRACELULAR; I: ESPACIO INTRACELULAR; P: MEMBRANA PLASMTICA.La palabra receptoresse designa a las protenas que permiten la interaccin de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismocelular. Los receptores son protenas o glicoprotenas presentes en la membrana plasmtica, en las membranas de los orgnulos, en el citosol celular o en el ncleo celular, a las que se unen especficamente otras sustancias qumicas llamadas molculas sealizadoras, como las hormonas y los neurotransmisores.La unin de una molcula sealizadora a sus receptores especficos desencadena una serie de reacciones en el interior de las clulas (transduccin de seal), cuyo resultado final depende no solo del estmulo recibido, sino de muchos otros factores, como el estadio celular, la presencia de patgenos, el estado metablico de la clula, etc.

Tipos de receptores celulares

Regulacin molecular

Regulacin molecular

Ejercen una funcin de control sobre los ligandos y su interaccin con los receptores celulares

AgonistaSe une a un receptor celular y produce una respuesta celular Agonista irreversible Agonista parcial Superagonista Agonista fisiolgico[ocultar]Agonista serotonrgico (5-HT) Agonista dopaminrgico (DA) Agonista histamnico (H) Agonista Gabanrgico (GABA) Agonista glutamtico (Glu) Agonista adrenrgico () Agonista acetilcolnico (ACh) Agonista opiceo Agonista cannabinceo (CNR) [...]

AntagonistaSe une a un receptor celular y produce una respuesta celular inhibiendo parcial o completamente una respuesta a un agonista Antagonista competitivo Agonista parcial Antagonista irreversible[ocultar]Agonista serotonrgico (5-HT) Antagonista dopaminrgico (DA) Antagonista histamnico (H) Antagonista Gabanrgico (GABA) Antagonista glutamtico (Glu) Antagonista adrenrgico () Antagonista acetilcolnico (ACh) Antagonista opiceo Antagonista cannabinceo (CNR) [...]

inverso-agonistaSe une a un receptor celular como un agonista pero produce una respuesta similar a la de un antagonista

Modulador alostrico positivoIncrementa la actividad de un receptor celular activando el sitio cataltico proteico

Modulador alostriconegativoReduce la actividad de un receptor celular activando el sitio cataltico proteico

Ejercen una funcin de control del transporte a travs de la membrana biolgica

Potenciador de la recaptacinIncrementa la recaptacin de un neurotransmisor disminuyendo sus niveles extracelulares

Inhibidor de la recaptacinInhibe la recaptacin de un neurotransmisor aumentando sus niveles extracelulares

Liberador de la recaptacinInduce la liberacin de un neurotransmisor aumentando sus niveles extracelulares

Ejercen una funcin de control del flujo inico

Abridor de canalFacilita el flujo de iones a travs de los canales inicos

Bloqueante de canalDificulta el flujo de iones a travs de los canales inicos

Ejercen una funcin de control del metabolismo de una enzima

Inductor enzimticoSe une a una enzima y aumenta su actividad metablica

Inhibidor enzimticoSe une a una enzima e inhibe su actividad metablica

Tipos de receptores por mecanismoReceptores acoplados a protenas G:Son un conjunto vasto de receptores acoplados a protenas G que basan su modelo funcional en la transduccin de seales: una protena se une al receptor y genera una cascada de seales (transduccin de seales) que deriva en un comportamiento biolgico concreto. El 40% de los medicamentos actuales tienen como fin ltimo la activacin de estos receptores. Existen 6 subtipos de receptores acoplados a protenas G que se distinguen por la similitud proteica, su mecanismo o su funcin.1. Similares a la rodopsina. Engloba un conjunto amplio de subfamilias de receptores, como la subfamilia de receptores de dopamina. esenciales para la supervivencia por su implicacin primordial en el mecanismo de recompensa, o la subfamilia de receptores de histamina, que tienen implicacin en el sistema inmune.1. Familia de receptores de Secretina. Engloba un conjunto importante de subfamilias de receptores.1. Familia de receptores metabotrpicos de Glutamato y feromonas. Engloba un conjunto de receptores basados en mensajeros secundarios y otros receptores relacionados con el gusto.1. Receptores de feromonas de apareamiento por hongos.1. ReceptoresdeAMPCclico.1. Frizzled/ Smoothened

Receptores basados en la apertura de un canal inicoSon un conjunto importante de receptores que basan su modelo funcional en la apertura de un canal inico de sodio (Na+), calcio (Ca2+) o cloro (Cl-). Una protena se une a un receptor y provoca la apertura de un canal inico por donde discurren ciertos iones, positivos o negativos, que provocan una respuesta biolgica concreta.

I.-GABA0. alfa ()0. beta ()0. gamma ()0. delta ()0. epsilon ()0. pi ()0. theta ()0. rho ()II.-GLICINA1. alfa ()1. beta ()III.-SEROTONINA1. 5-HT3IV.-ACETILCOLINA NICOTNICA0. alfa ()0. beta ()0. gamma ()0. delta ()0. epsilon ()V.-ZINC ACTIVADO

Receptores ligados a enzimaSon un conjunto de receptores que basan su modelo funcional en el incremento de la actividad enzimtica. Una protena se une al receptor y provoca una actividad enzimtica concreta a nivel intracelular.1. Receptor del factor de crecimiento epidrmico (ErbB). 0. ErbB10. ErbB20. ErbB30. ErbB41. Factor Neurotrfico Derivado de la Lnea Celular Glial (GFRa). 0. GFRa10. GFRa20. GFRa30. GFRa41. Receptor de pptidos natriurticos (NPR). 0. NPR10. NPR20. NPR30. NPR41. Receptor de neurotrofinas (TRK). 0. TrkA0. TrkB0. TrkC0. p751. Receptor de tipo Toll.

Receptores transmembranaLos receptores transmembrana son protenas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmtica de la clula, protenas transmembranales, con un extremo del receptor fuera de la clula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformacin estructural que afecta al dominio intracelular, confirindole una nueva accin. En este caso, la hormona (u otro ligando) no atraviesa la membrana plasmtica para penetrar en la clula. Aunque un receptor sencillo puede transducir alguna seal tras la unin del ligando, lo ms frecuente es que la unin del ligando provoque la asociacin de varias molculas receptoras. Los principales tipos de receptores transmembrana son los siguientes:1

Receptores con actividad tirosina quinasa intrnsecaDentro de este grupo estn los receptores de la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF, TGF-alfa, HGF, PDGF, VEGF, FGF, y el receptor de la insulina. Los receptores de esta familia tienen un dominio extracelular de unin al ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa intrnseca. Cuando se une el ligando, el receptor se dimeriza, lo que induce la autofosforilacin de las tirosinas del dominio intracelular y activa la tirosina quinasa, que fosforila (y por tanto activa) muchas molculas efectoras en cascada, de forma directa o mediante protenas adaptadoras. Estos receptores pueden activar cascadas de sealizacin diferentes, como por ejemplo:1. la cascada de las MAP kinasas (por mitogen-activatedprotein), con activacin de la protena de unin a GTP denominada Ras, y sntesis y activacin de factores de transcripcin como FOS y JUN, que estimulan la produccin de nuevos factores de crecimiento, de receptores para dichos factores y de protenas que controlan la entrada de la clula en el ciclo celular1. la cascada de la PI3K (fosfoinositol 3-quinasa), que activa la quinasa Akt, implicada en proliferacin celular y supervivencia celular por inhibicin de apoptosisEn muchos tipos de cncer se han detectado alteraciones en la actividad tirosina quinasa del receptor y mutaciones, por lo que estas molculas son dianas teraputicas muy importantes.

Receptores que carecen de actividad intrnseca y reclutan quinasasEn este grupo se incluyen los receptores de muchas citoquinas, como IL-2, IL-3, interfern , y , eritropoyetina (EPO), hormona del crecimiento y prolactina. La transmisin de la seal de estos receptores provoca la activacin de miembros de la familia de quinasas denominadas JAK (Janus quinasas). Estas quinasas activan factores de transcripcin citoplsmicos llamados STATs (por signaltransducers and activation of transcription), que se translocan al ncleo y activan la transcripcin de genes especficos. En otros casos, estos receptores activan la cascada de las MAP-quinasas.

Receptores acoplados a protenas GEn este caso, la transduccin de la seal se realiza a travs de protenas trimricas de unin a GTP (protenas G), que constan de 7 hlices transmembrana y constituyen la mayor familia de protenas receptoras (1% del genoma humano). Hay un gran nmero de ligandos que utilizan estos receptores, como las quimiokinas, vasopresina, serotonina, histamina, adrenalina, noradrenalina, calcitonina, glucagn y hormona paratiroidea, entre otros. Muchas drogas farmacuticas comunes tienen como diana estos receptores. La unin del ligando provoca cambio de conformacin y activacin del receptor, que puede interaccionar con otras muchas protenas G. La forma inactiva une GDP, mientras que la forma activa une GTP. En algunos casos, esta va de sealizacin incluye AMPc como segundo mensajero.

Reconocimiento de la hormona por los receptores transmembranaEl reconocimiento de la estructura qumica de una hormona por el receptor de la hormona utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrgeno, fuerzas electrostticas, fuerzas hidrfobas y de Van der Waals. La equivalencia entre la unin hormona-receptor y la hormona libre es igual a: [H] + [R] [HR], con

[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormonaLo importante de la fuerza de la seal transmitida por el receptor es la concentracin de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentracin de la hormona y por la concentracin del receptor. La concentracin de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la seal, siempre que los otros dos valores sean constantes. En reacciones rpidas, la produccin de hormonas por las clulas puede almacenarse en forma de prohormonas, y rpidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario.Tambin la clula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilacin. Tambin por la variacin del nmero de receptores que pueden modificar la fuerza total de sealizacin en el interior de la clula.

Receptores nuclearesLos receptores nucleares o citoplasmticos son protenas solubles localizadas en el citoplasma o en el ncleo celular. La hormona que pasa a travs de la membrana plasmtica, normalmente por difusin pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de seales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripcin activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a travs de la membrana nuclear al interior del ncleo celular y activan la transcripcin de ciertos genes y por lo tanto la produccin de una protena.Los ligandos tpicos de los receptores nucleares son hormonas lipoflicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempean una funcin muy importante en la regulacin del metabolismo, en las funciones de muchos rganos, en el proceso de desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciacin celular. La importancia de la fuerza de la seal es la concentracin de hormona, que est regulada por:1. Biosntesis y secrecin de hormonas por los rganos endocrinos: Por ejemplo el hipotlamo recibe informacin, tanto elctrica como bioqumica. El hipotlamo produce factores liberadores de hormonas que actan sobre la hipfisis y activa la produccin de hormonas hipofisarias, las cuales activan los rganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificacin de la seal original que procede del hipotlamo. La liberacin de hormonas enlentece la produccin de estas hormonas por medio de una inhibicin reactiva (feedback), para evitar una produccin aumentada.1. Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depsito por la clula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible.1. Modificacin de las hormonas en el tejido diana: Algunas hormonas pueden ser modificadas por la clula diana, de modo que no activan el receptor hormonal y as reducen la cantidad de hormonas disponibles.Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores especficos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas (HREs, del ingls Hormone ResponsiveElements), que son secuencias de ADN que estn situados en la regin promotora de los genes que son activados por el complejo hormona receptor. Como este complejo activa la transcripcin de determinados genes, estas hormonas tambin se llaman inductores de la expresin gentica. La activacin de la transcripcin de genes es mucho ms lenta que las seales que directamente afectan a protenas ya existentes. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la seal de transduccin a travs de receptores solubles afecta slo a algunas protenas. Los detalles de la regulacin gentica todava no son del todo conocidos. Todos los receptores nucleares tienen una estructura modular similar:N-AAAABBBBCCCCDDDDEEEEFFFF-Cdonde CCCC es el dominio de unin al ADN que contiene dedos de zinc, EEEE es el dominio de unin al ligando. El ltimo es tambin responsable de la dimerizacin de la mayora de los receptores nucleares ms importantes que se unen al ADN. Como tercera funcin, contienen elementos estructurales que son responsables de la transactivacin, usada para la comunicacin con el aparato de la traduccin o sntesis de protenas. Los dedos de zinc en el dominio que se une el ADN, estabiliza la unin con el ADN por medio de contactos con fosfatos del esqueleto del ADN. Las secuencias de ADN que hacen juego con el receptor son normalmente repeticin hexamricas, tanto invertidas como evertidas. Las secuencias son bastante parecidas, pero su orientacin y distancia son los parmetros por los que los dominios que se unen al ADN de los receptores pueden distinguire de forma diferente.

Receptores esteroideosLos receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores estn unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene protenas chaperonas o carabina, tambin conocidas como protenas de choque trmico o de calor (HSPs del ingls Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activacin del receptor porque ayuda a cambiar su conformacin que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN.Los receptores esteroides tambin pueden tener un efecto represivo sobre la expresin gentica cuando el dominio de transactivacin est escondido, por lo que no se puede activar la transcripcin. como resultado de otras formas de seal de transduccin, por ejemplo como por un factor de crecimiento. Este comportamiento es llamado crosstalk.

RXS y receptores hurfanosEstos receptores moleculares pueden ser activados por:1. Una hormona clsica que entra en la clula por difusin.1. Una hormona que fue sintetizada en la clula, como por ejemplo retinol, de un precursor o prohormona, que puede ser transportada hacia la clula a travs del torrente sanguneo.1. Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la clula por ejemplo, las prostaglandinas.Estos receptores estn localizados en el ncleo y no estn acompaados de protenas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia especfica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripcin de genes que estaban reprimidos.

IV.-SEGUNDO MENSAJEROEn bioqumica y biologa molecular se denomina segundo mensajero a toda molcula que transduce seales extracelulares corriente abajo en la clula, hasta inducir un cambio fisiolgico en un efector, como, por ejemplo, una kinasa o un factor de transcripcin.1 Estas molculas se caracterizan por poseer un bajo peso molecular y por su facilidad para variar en un rango de concentraciones amplio, dependiendo de la presencia o no de seales que estimulen su presencia.Las hormonas que se unen a las superficies de clulas se comunican con procesos metablicos intracelulares por medio de molculas intermediarias llamadas segundos mensajeros (la hormona en s es el primer mensajero), que se generan como consecuencia de la interaccin entre ligando y receptor.Antecedentes histricosEl concepto de segundo mensajero surgi a partir de una observacin de que la adrenalina se une a la membrana plasmtica de ciertas clulas y aumenta el AMPc intracelular. Esto fue seguido por una serie de experimentos en los cuales se encontr que el AMPc media los efectos de muchas hormonas. Importancia biomdicaEl mecanismo de accin de muchas hormonas es ms comprensible en trminos de las seales intracelulares que generan, las cuales incluyen AMPc (AMP cclico), un nucletido derivado de ATP mediante la accin de la adenilil ciclasa; GMPc (GMP cclico), un nucletido formado por la guanilil ciclasa; Ca2+, y fosfatidilinositidas; esas molculas sirven como segundos mensajeros en eventos regulados por hormonas, dado que su sntesis es desencadenada por la presencia de la hormona primaria (molcula) que se une a su receptor. Muchos de estos segundos mensajeros afectan la transcripcin de gen, pero tambin influyen sobre varios otros procesos biolgicos. El factor natriurtico auricular usa GMPc como su segundo mensajero.TiposLos segundos mensajeros ms usuales son1. 3',5'-AMP cclico1. 3',5'-GMP cclico1. 1,2-diacilglicerol (DAG) e1. Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3),1. El calcio (Ca2+)1. Y diversos fosfolpidos denominados fosfoinostidos, presentes en las membranas celulares. EjemplosEl fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato es un constituyente de importancia de los fosfolpidos de membrana celular; en el momento de la estimulacin por una hormona agonista idnea, se divide hacia diacilglicerol e inositol trifosfato, los cuales actan como seales internas o segundos mensajeros.Los fosfoacilgliceroles son lpidos anfipticos, y tienen funciones importantes: como constituyentes principales de membranas y como precursores de segundos mensajeros

V. PROTENAS G Y SEGUNDOS MENSAJEROSEn el caso de los receptores membranales, el hecho de que la hormona pueda o no atravesar la membrana es intrascendente. El factor crucial para desencadenar el efecto es la interaccin hormona-receptor. Se debe considerar ahora que para los receptores localizados en la membrana plasmtica, dicha interaccin ocurre en el exterior de la clula y que los efectos tienen lugar en el interior. En otras palabras, la membrana es una barrera, no tanto de permeabilidad, cuanto de flujo de informacin.Una pregunta importante es: qu sucede para que se desencadene el efecto una vez que el receptor se activa? Dado que la hormona (el mensajero) no necesita penetrar a la clula, se establece la imperiosa necesidad de que se genere alguna seal en el interior de sta para que se produzcan los efectos esperados. Ya mencionamos que los receptores son protenas que atraviesan la membrana plasmtica, de tal suerte que la interaccin hormona-receptor en el exterior ocasiona un cambio conformacional (es decir, un cambio en la forma, en el espacio) del receptor, que puede afectar la parte extracelular, la zona o zonas transmembranales (que atraviesan la membrana) y las zonas intracelulares. A estas zonas de los receptores las podemos llamar tambin "dominios". Es posible imaginarnos estos cambios si pensamos en una de nuestras manos con los dedos hacia arriba esperando la llegada de una pequea pelota de hule; al recibirla, nuestra mano se adapta a la forma de la pelota, para tomarla mejor. El cambio de forma en nuestra mano afect a todos nuestros dedos e incluso a la palma. As, al interactuar la hormona y el receptor, la forma en el espacio de ste cambia, y cambia no slo en las zonas inmediatamente cercanas a la hormona, sino en zonas ms alejadas. Estos cambios conformacionales son los que detetminan que un receptor est activo o en reposo. Pero empecemos con los diferentes tipos de receptores.A) RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTENAS GA estos receptores acoplados a protenas G se los llama as por la forma en que funcionan: interactan con componentes intermedios en el proceso, las protenas G, de las que platicaremos ms adelante. Por su estructura, tambin se los llama receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su funcionamiento.Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5), podemos imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado muchas perlas. Cada perla representa un aminocido, los ladrillos con que se forman nuestras protenas. Esta larga hebra atraviesa la membrana plasmtica en siete ocasiones. Uno de los extremos, el extremo amino terminal de la protena, queda ubicado en el exterior de la clula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se dirige hacia fuera formndose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y as sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la protena, en el interior. De tal forma, que se tienen: los dos extremos, siete segmentos transmembranales y las asas que los unen tanto en su parte extracelular como en la intracelular (tres en cada caso, vase la figura 5). As observamos a estos receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos esos dominios transmembranales como columnas que atraviesan la membrana plasmtica, podremos imaginar su aspecto mirando al receptor desde afuera de la clula (ver figura 5), como lo vera la hormona. Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas se forma un espacio, una bolsita o nido, que es donde la hormona se une en muchos de los casos. Recordemos por un momento el ejemplo de la mano que recibe a la pelota.

Figura 5. Estructura de un receptor de la familia de los receptores acoplados a protenas G o de los siete dominios transmembranales. En la parte superior (A) se ilustra una representacin de estos receptores, en plano, saalando su topologa. En la parte inferior (B), se ilustra una representacin del receptor en tres dimensiones, visto desde la cara extracelular y sealando la zona de interaccin con la hormona.Este tipo de receptores es muy comn, hay receptores de este tipo para muchos de los neurotransmisores ms conocidos y para muchas hormonas. Podemos indicar, slo a manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina, la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras.Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora entidades qumicas concretas, que se pueden estudiar para entender su funcionamiento. As, por tcnicas de ingeniera gentica se han podido producir cambios en lugares especficos de la estructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cules aminocidos hace contacto la hormona para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio de unin para el mensajero. Es notable que no slo receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura. Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo tambin tienen esta estructura de siete dominios transmembranales. As, el receptor para la luz que se encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, tambin tiene este tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores de nuestra mucosa gustativa. Es realmente maravilloso observar cmo la naturaleza ha conservado ciertas estructuras bioqumicas fundamentales y las usa para muy diversos fines.Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan seales en el interior celular. Estas seales son sustancias que se forman por la accin cataltica de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero, a la seal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activacin del receptor hasta la formacin del segundo mensajero se le llama transduccin, porque es la transformacin de un tipo de seal en otra; es decir, de seal extracelular a seal intracelular. Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagacin intracelular de la seal y finalmente a los efectos fisiolgicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de transduccin mejor conocidos.B) EL SISTEMA DE LA ADENILIL CICLASADurante los aos sesenta el doctor Sutherland y sus colaboradores llegaron a la conclusin de que bajo la accin de algunas hormonas, como la adrenalina o el glucagon, se formaba un compuesto en el interior de las clulas hepticas que era el responsable de los efectos producidos por las hormonas anteriormente mencionadas. Poco tiempo despus, el mismo grupo, en colaboracin con otro, identific este compuesto como el AMP cclico y no pasaron muchos aos sin que se contara con mtodos para cuantificarlo en las clulas; incluso se identific a la enzima que los sintetiza, la adenilil ciclasa, y la reaccin en la que esto se lleva a cabo. Toda una dcada, o quiz un poco ms (de 1965 a 1975 aproximadamente), estuvo ocupada por el estudio del AMP cclico; se mejoraron las tcnicas para cuantificarlo, se establecieron criterios para determinar si un efecto era mediado por este segundo mensajero o no, y se asoci la accin de muchsimas hormonas y neurotransmisores a este segundo mensajero. De hecho, se exager notablemente; si se revisa la bibliografa cientfica publicada durante esos aos, se notar que casi todos los fenmenos se atribuan a cambios en los niveles de AMP cclico. Era la moda. La ciencia, como todas las actividades humanas, est sujeta a cambios. De pronto, algo surge como importante y miles de investigadores en todo el mundo tratan de determinar la relacin que este hecho tiene con el problema que estn estudiando. Es la moda, s, pero tambin es un esfuerzo honesto por avanzar en el conocimiento. A todo avance tcnico o conceptual sigue una explosin de publicaciones cientficas. El tiempo y slo el tiempo nos da su valor real. Con el AMP cclico sucedi exactamente esto: una explosin. Pero una explosin que en aproximadamente 20 aos ha permitido tener un conocimiento bastante detallado del sistema. El esfuerzo pionero de Sutherland fue reconocido con el premio Nobel en Fisiologa y Medicina. Desafortunadamente Sutherland falleci poco tiempo despus de recibir este reconocimiento.Decamos anteriormente que bajo la accin de algunas hormonas se incrementan los niveles de AMP cclico en las clulas, y que este compuesto contina llevando el mensaje hasta que se produce el efecto (esto se ver detalladamente ms adelante). Tiempo despus se observ que algunas otras hormonas, a travs de sus receptores, producen un efecto opuesto, es decir, disminuyen los niveles de este segundo mensajero. En otras palabras, se reconoci que muchas hormonas, neurotrasmisores o autacoides, actan como moduladores; esto es, aumentando o disminuyendo los niveles de AMP cclico en el interior de la clula. Pero, cmo es que la accin de una hormona puede producir estos efectos? Al estudiar a la enzima que genera al AMP cclico se observ que sta se localiza en las clulas de mamferos, preferentemente en la membrana plasmtica. Vamos, igual que el receptor! Se pens entonces que cada receptor tena una enzima adenilil ciclasa asociada; mltiples experimentos mostraron que la activacin simultnea de varios tipos de receptores que estimulan a la enzima no resultaba en una acumulacin aditiva del segundo mensajero. Esto sugera que los receptores capaces de activar la adenilil ciclasa comparten una poza comn de la enzima, con la cual interactan al desplazarse en la membrana plasmtica. Ahora sabemos que no se trata de una adenilil ciclasa sino de una familia de enzimas, capaces de catalizar la formacin de AMP cclico. Hemos aprendido que las adenilil ciclasas de la mayora de los eucariontes son enzimas membranales realmente grandes formadas por dos porciones similares unidas. Cada una de estas porciones tiene seis segmentos transmembranales y una gran asa citoplsmica; es decir, la enzima tiene doce segmentos transmembranales y dos grandes asas citoplsmicas (adems de las pequeas asas que unen a los segmentos transmembranales). Es en esas grandes asas donde parece residir la actividad cataltica. Vale la pena mencionar que en algunas clulas, especialmente en microorganismos, existen adenilil ciclasas con un solo segmento transmembranal e incluso algunas citoplsmicas.C) PROTENAS GPero, volvamos ahora a la regulacin de la actividad de la adenilil ciclasa membranal. Martin Rodbell, investigador de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, y su grupo agregaron un tercer elemento al sistema de la adenilil ciclasa. Usando preparaciones de membrana observaron que las hormonas no eran capaces de activar a la ciclasa a menos de que se agregara GTP (guanosina trifosfata, un nucletido de guanina) al ensayo. Este investigador sugiri entonces que no slo se requeran al receptor y a la adenilil ciclasa para que se produjera la activacin de dicha enzima, sino que participaba un tercer elemento igualmente localizado en la membrana: una protena, que acopla al receptor con la adenilil ciclasa. Estas protenas acopladoras han recibido el nombre de protenas G (tambin han sido llamadas protenas N y G/F), por requerir para su funcionamiento nucletidos de guanina. El trabajo pionero de Rodbell fue continuado por estudios detallados que han conducido a la purificacin, reconstitucin funcional, donacin y determinacin de la estructura de las diversas protenas G. Varios grupos participaron en este enorme trabajo con un claro liderazgo del grupo del doctor Alfred G. Gilman. Rodbell y Gilman compartieron el Premio Nobel en Fisiologa y Medicina en 1994.As como hay hormonas que activan y otras que inhiben a la ciclasa, se ha demostrado que hay variedades de protenas G: unas que actan sobre la enzima en forma activadora, llamadas Gs ( "s" por stimutation= estimulacin), y otras que lo hacen en forma inhibidora, llamadas Ci ("i" por inhibicin). En la figura 6 se presenta un modelo actual del sistema de la adenilil ciclasa. Se tratar de explicar, en forma sencilla, su funcionamiento. Al acoplarse un agonista a su receptor, este ltimo sufre una modificacin conformacional, de modo que ahora ya es capaz de interactuar con su respectiva protena G; si se trata de un agente que activa a la adenilil ciclasa, su receptor se asociar con Gs; mientras que si se trata de uno que inhibe a la ciclasa, su receptor lo har con Ci. Esto necesariamente implica que existe un reconocimiento selectivo en la membrana plasmtica; unos receptores actan sobre Cs y otros con Ci. La interaccin del receptor activado con la protena G respectiva hace que sta pase a la forma activada y a su vez modifique, ya sea que active o inhiba, a la enzima adenilil ciclasa.Figura 6. Representacin de la modulacin de la actividad de la adenil ciclasa por hormonas (H) que interactan con receptores de siete dominios transmembranales. Los receptores que activan a la adenil ciclasa lo hacen a travs de Gs y los que la inhiben a travs de Gi. Ntese que las protenas G estn formadas por tres componentes o subunidades. (ATP=adenosina trifosfato.)

Resumiendo el proceso: el agonista hace que el receptor se active; ste, una vez activado, hace que la protena G tambin se active, y son precisamente estas protenas las que, en ltima instancia, regulan la actividad de la adenilil ciclasa, estimulndola o inhibindola, segn se trate de Gs o de Gi, respectivamente. Existen varias isoformas de las protenas Gs y Gi. No sabemos con precisin por qu o para qu existe esta diversidad. Sin embargo, en estudios muy elegantes, en que se ha bloqueado la expresin de alguna de las isoformas de estas protenas, ha sido posible ver que la accin de ciertas hormonas o neurotransmisores se bloquea parcial o totalmente. Esto indica que esta heterogeneidad tiene significado fisiolgico, es decir, que algunos receptores "prefieren" a ciertas protenas G respecto a otras. An no entendemos completamente, pero con ms investigacin esto se ir aclarando en los prximos aos. Ciertamente es cuestin de afinidades relativas, pero cules son las "parejas" de cada receptor?Una caracterstica de las acciones hormonales de este tipo es que las seales se producen en segundos y desaparecen tambin en forma relativamente rpida. La separacin del agonista de su receptor hace que gran parte del proceso se revierta y cese el efecto. El mismo segundo mensajero, el AMP cclico se transforma en AMP (no cclico) por una enzima llamada fosfodiesterasa, este AMP lineal no es activo en el sistema y de este modo se suspende la seal intracelular.Las protenas G han sido muy estudiadas en los ltimos aos. Algunas toxinas bacterianas han constituido una herramienta de gran utilidad para su estudio. Las bacterias, a travs de millones de aos de experiencia, han diseado mtodos muy refinados para atacar a las clulas animales.El clera es una grave enfermedad causada por una bacteria: el Vibrio cholerae. Tristemente ha reaparecido en nuestro pas y en otros de nuestro continente, donde las condiciones higinicas y de distribucin de agua y alimentos son muy deficientes. Esta bacteria se instala en el tubo digestivo y produce una terrible diarrea, dando por resultado una deshidratacin tan grave que, de no corregirse a tiempo, ocasiona la muerte. La bacteria no causa directamente dao al paciente, es decir, no lo invade, simplemente produce una toxina que se encarga de alterar el funcionamiento intestinal. Dicha toxina viaja por la luz del intestino grueso y se fija a las clulas de la mucosa; lentamente penetra la membrana plasmtica y una vez dentro hace lo siguiente: con la utilizacin de una de las sustancias de la clula, el NAD, pega una parte de esta molcula (la fraccin ADP-ribosa) a la protena Gs. Esto carecera de importancia si no fuera porque la protena queda en forma permanentemente activa, estimulando a la adenilil ciclasa de las clulas intestinales. El enorme aumento en el AMP cclico que ocasiona la toxina al modificar a Gs, altera el funcionamiento normal de las clulas de la mucosa intestinal, impidiendo que absorban los lquidos intestinales (una de las principales funciones del intestino grueso), dando como resultado la terrible diarrea.Sin embargo, hay otros enemigos que nos son ms familiares y que tienen un modus operandi parecido. La Escherichiacoli es una de las bacterias que normalmente se encuentran en nuestro intestino; algunas cepas, sin embargo, producen una toxina que acta en forma similar a la del clera y que parece ser, en parte (ya que esta bacteria tambin produce otras toxinas), responsable de los cuadros diarreicos de algunos lactantes infectados con este germen, y de la llamada "diarrea de los turistas".En la naturaleza, estas toxinas slo afectan a las clulas de la mucosa intestinal, puesto que no pasan al torrente circulatorio; pero se las puede administrar a clulas aisladas y observar los efectos que se producen. Bajo estas condiciones, las clulas desquician su funcionamiento al acumular grandes cantidades de AMP cclico; por otro lado, los agentes, que estimulan a la ciclasa, ya ejercen muy poco o ningn efecto adicional. Estos experimentos han ayudado a establecer el papel acoplador de la protena Gs. Pero, no queda ah la ayuda que nos han prestado las toxinas; tambin nos han auxiliado a identificar a las protenas Gs en la membrana. Utilizando membranas aisladas de clulas y NAD radiactivo se ha podido demostrar cul de todas las miles de protenas que se encuentran en la membrana es Gs. Como se mencion anteriormente, la toxina rompe el NAD y une una parte de la molcula a Gs; dado que la parte unida est radiactiva, se puede buscar a la protena que contiene la radiactividad y sta es Gs.Como puede observarse en la figura 6, las protenas Gs y Gi estn formadas por tres partes o subunidades, como las llamamos tcnicamente; stas son: las subunidades alfa, beta y gamma. Las toxinas bacterianas atacan a las subunidades alfa. Hace algunos aos se pensaba que eran estas subunidades alfa las nicas que tenan una accin para continuar la seal, ahora sabemos que tanto las subunidades alfa como los complejos que forman las subunidades beta y gamma son importantes para la accin global que se produce al activarse las protenas G.La toxina pertussis acta en una forma similar a la toxina del clera, es una protena producida por el germen que causa la tosferina: la Bordetellapertussis. Esta toxina, al igual que la del clera, se fija a la membrana de las clulas, penetra y, utilizando el NAD del citoplasma celular, produce la ADP-ribosilacin de una protena G, slo que en este caso el blanco de la toxina es la subunidad alfa de Gi. La ADP- ribosilacin de Gi conduce al bloqueo de su accin, es decir, se bloquea toda inhibicin hormonal de la adenilil ciclasa.Mencionaremos aqu que otra protena de transduccin, la transducina (llamada tambin Gr), participa en el proceso de la visin. Cuando la luz penetra en el ojo, a travs de la pupila, llega a la retina y ah excita a la rodopsina, una protena que est en los bastones (la opsina de los bastones). Esta protena activa a la fosfodiesrerasa del GMP cclico y as se inicia el proceso de la visin. Es muy interesante el hecho de que la rodopsina no se asocie directamente con la fosfodiesterasa, sino que lo haga a travs de la transducina. La transducina (vase la figura 7) tambin est formada por tres subunidades que se denominan alfa, beta y gamma, y es atacada tanto por la toxina del clera como por la toxina pertussis en su subunidad alfa. Ntese la semejanza funcional de los sistemas de transduccin en los diferentes tipos celulares. En el caso de la visin, el "mensajero" es la luz y el" receptor es la rodopsina, la cual se acopla con una enzima, la fosfodiesterasa, a travs de una protena G acopladora, la Gr o transducina. No puede uno dejar de asombrarse y considerar nuevamente la posibilidad de que, en un momento de la evolucin, las clulas primigenias disearan mecanismos de transduccin para las seales extracelulares y que stos se hayan ido especializando, pero sin cambiar sus aspectos esenciales, en funcin de las necesidades particulares de cada tipo celular.Hagamos un resumen de lo dicho: el receptor, una vez activado, se va a asociar con una protena acopladora G, la cual pasa la informacin a la adenilil ciclasa. Si el receptor es activador, se unir con Gs y sta activar a la ciclasa, resultando en un aumento en la produccin de AMP cclico por la clula; si por el contrario, el receptor es de tipo inhibidor, se unir a Gi, la cual inhibe a la ciclasa, y por tanto, la produccin de AMP cclico por la clula disminuye.Figura 7. Similitud entre la actividad de la adenilil ciclasa (parte superior de la figura) por una hormona y la activacin de la fosfodiesterasa del GMPciclco por la luz (parte inferior de la figura). Ntese que los receptores para la hormona y la luz pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales, que interactan con protenas G con tres subunidades (tranductoras y que stas a su vez modulan la actividad de enzimas (efectores). Ntese tambin que en un caso (adenilil ciclasa la enzima es integral de la membrana, en el otro (fosfodiesterasa) es una enzima que se asocia a la membrana.Esta explicacin es una gran simplificacin de lo que sucede en la clula, ya que, aunque de hecho Gs y Gi interactan con la adenilil ciclasa, no significa que sea lo nico que se lleve a cabo en la realidad. Hace algunos aos se pensaba en sistemas totalmente lineales en la comunicacin celular; esto es, un receptor activa una protena G que modula a un efector membranal como la adenilil ciclasa. Hoy sabemos que esto slo es parcialmente cierto. Si pensamos en un receptor, ste puede interactuar con varios tipos de protenas G y stas a su vez modular la actividad de diversos efectores, como la misma adenilil ciclasa, fosfolipasas, canales inicos, etc. Es claro que ahora ya no debemos pensar en sealamientos lineales en la transduccin, sino en el encendido de redes de transduccin. Por lo tanto la accin de una hormona en una clula determinada depende del tipo de receptores, el tipo de protenas G y el tipo de efectores que expresa. Desde luego hay parmetros generales que se aplican a muchsimos tipos celulares, pero en realidad hay que estudiar a cada uno de ellos, y como ya hemos visto, esto puede variar segn las condiciones fisiolgicas o experimentales.D) EL SISTEMA FOSFOINOSTIDOS-CALCIOLa membrana plasmtica en su porcin lipdica est formada bsicamente por fosfolpidos. Estos son lpidos que contienen glicerol, dos cidos grasos, fosfato y un alcohol frecuentemente aminado. Uno de estos fosfolpidos es el fosfatidilinositol (PI) el cual puede ser fosforilado a fosfatidilinositol monofosfato (PIP) y a fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). Hace unos 30 aos, por all de la primera mitad de los aos cincuenta, Mabel y Lowell Hokin descubrieron que al estimular algunas clulas con hormonas se producan cambios muy importantes en la sntesis y degradacin de un fosfolpido: el fosfatidilinositol. Otros muchos investigadores lograron observar efectos semejantes, con una gran variedad de agentes y en mltiples modelos celulares. Sin embargo, este hallazgo permaneci slo como descripcin, ya que no se haba encontrado una explicacin para el fenmeno. Para qu haca la clula algo as? En 1975, Bob Michell, un investigador ingls, hizo una revisin de los hallazgos en el campo. Pero no se limit a hacer un mero inventario; durante su revisin encontr una asociacin estrecha entre el recambio (sntesis y degradacin) del fosfatidilinositol y las variaciones en la concentracin del calcio libre en el citoplasma de la clula (el calcio libre citoslico ya era considerado como un segundo mensajero). Entonces propuso que el mecanismo de transduccin para un gran nmero de mensajeros involucra, como paso inicial, un aumento en el recambio de fosfoinostidos, el cual, a su vez, conduce a cambios en la concentracin intracelular de calcio libre. Resultar innecesario explicar la revolucin que esto caus en el campo; se publicaron muchos trabajos a favor y en contra de esta hiptesis. Aunque todava hay lagunas importantes en el conocimiento de los pasos que se llevan a cabo en este proceso, el mecanismo que parece ser el ms viable es el que se explicar a continuacin. La figura 8 nos ayudar a entenderlo ms fcilmente.Al acoplarse los mensajeros con receptores de la familia de los siete dominios transmembranales, estos ltimos activan a algunas protenas del grupo Gq (Gq, G11, G14, y otras, que constituyen un grupo de la familia de las protenas G). Dichas protenas a travs de sus subunidades alfa y beta-gamma, son capaces de amplificar la actividad de una enzima: la fosfolipasa C, especfica para el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), a la que tambin en algunos trabajos se le llama fosfoinositidasa, de stos se generan productos como el inositol 1, 4, 5 trisfosfato (IP3) y los diacilglicridos. Es interesante mencionar que existen diversas isoformas tambin de la fosfolipasa C y que para este sistema las isoformas beta son las importantes. Ms adelante, cuando se hable de los receptores fosforiladores se mencionar que ellos son capaces de activar este sistema de transduccin por un mecanismo diferente y utilizando otras isoformas de la fosfoinositidasa.Figura 8. Representacin del sistema de transduccin de los fosfoinostidos y el calcio. (PIP2 = fosfatidilinositolbifosfato; DG =diacilglicrido;PLC = fosfolipasa C.)

Regresemos en este momento a la generacin de los segundos mensajeros, el IP3 y el diacilglicerol. El IP3 es una molcula hidroflica que es liberada por la fosfoinositidasa al citosol. Antes de mencionar qu relacin tiene el IP3 con el calcio en el citoplasma debemos mencionar lo siguiente: la concentracin de calcio libre que normalmente hay en el citoplasma de las clulas es muy baja, unas 10 000 veces menor que la concentracin que existe en el exterior de la clula. El cuidado que tiene la clula en mantener bajo su calcio citoslico opera mediante la expulsin del catin al exterior y el secuestro en vesculas intracelulares. Ambos procesos cuestan energa a las clulas en forma de ATP. Dicho lo anterior, regresemos al IP3. Al ser liberado este segundo mensajero, difunde al citosol donde encuentra receptores localizados en esas vesculas encargadas de secuestrar al calcio. Estos receptores son receptores canal y al encontrarse con el IP3 se abren, permitiendo que el calcio salga de las vesculas y difunda al citosol. Adems, a travs de mecanismos no totalmente explicados, parece que este mismo mensajero o productos de su metabolismo son capaces de inducir la apertura de protenas canal de la membrana plasmtica, que dejan entrar ms calcio al citoplasma. El resultado de estos eventos es que se incrementa tres, cuatro o ms veces la concentracin de calcio en el citoplasma celular, dando lugar a la propagacin del efecto en el citoplasma.Muchos de los descubrimientos pioneros acerca del IP3 y de su accin han sido hechos por Mike Berridge, quien estudia principalmente la glndula salival de la mosca. Hay que pensar que esto no hubiera sido posible hacerse en Mxico, ni aun contando con el genio de Mike Berridge, pues si a dicho investigador o a alguno otro, en nuestro Mxico lindo y querido, se le hubiese ocurrido solicitar apoyo econmico para estudiar cmo escupen las moscas, le habra sido negado de inmediato. Triste incomprensin para la ciencia bsica; afortunadamente, las cosas parecen estar cambiando. Lo que es claro, es que la glndula salival de la mosca permiti realizar avances sin precedente, aplicables a muchsimos otros modelos. Es posible que Berridge y Michell reciban el premio Nobel en el futuro por sus contribuciones al conocimiento.Ahora bien, con la hidrlisis del PIP2 se generan no slo el IP3 sino tambin diacilgliceroles, que habamos dejado olvidados por un momento. Estas molculas son de naturaleza lipdica y parecen permanecer en la membrana hasta ser metabolizadas. Lo interesante es que tambin participan en el proceso de propagacin intracelular de la seal, como veremos en un momento. Resumiendo, en este sistema de transduccin no se genera un mensajero sino dos: el IP3 y los diacilglicridos. El IP3 libera al calcio, que podemos tambin considerar como segundo (en realidad tercer) mensajero o factor de acoplamiento.

Fisiologa de la MitocondriaHace ms de 1000 millones de aos, las bacterias aerobias fueron incorporadas por clulas eucariotas y se transformaron en mitocondrias, lo cual proporciono a dichas clulas la habilidad de sintetizar compuestos de trifosfato de adenosina (ATP) ricosen energa a travs de la fosforilacin oxidativa. La mitocondria desempea otras funciones, incluida una participacin en la regulacin de la apoptosis (muerte celular programada), pero la funcinms importante es la fosforilacion oxidativa. Cadaclula eucariota puede tener cientos o miles de mitocondrias.En los mamferos, casi siempre se les ilustra como organelos con forma cilndrica, pero su conformacinquiz sea bastante dinmica. Cada mitocondria tiene una membrana externa, un espacio intermembranoso, una membrana interna, la cual se pliega para formar estructuras con aspecto de anaqueles (crestas), as como una matriz central. El complejo enzimtico que participa en la fosforilacin oxidativa se encuentra alineadosobre las crestas.Concordante con su origen a partir de bacterias aerobias, las mitocondrias poseen su propio genoma. Hay significativamente menos acido desoxirribonucleico en el genoma mitocondrial que en el genoma nuclear, y 99% de las protenas en la mitocondria esproducto de genes nucleares, pero el DNA mitocondrial es fundamental para la existencia de algunos componentes fundamentales de la va de la fosforilacion oxidativa. De manera especfica, el DNA mitocondrial de los seres humanos es una molcula circular de doble tira que contiene casi 16 500 pares de bases (comparada con ms de 1 000 millones en el DNA nuclear). Codifica 13 subunidades protenicas que estn relacionadas con protenas codificadas por genes nucleares para dar origen a cuatro complejos enzimticos, dos cidos ribonucleicos ribosmicos y 22 cidos ribonucleicos de transferencia, los cuales son necesarios para la sntesisprotenica en los ribosomas intramitocondriales.El complejo enzimtico causante de la fosforilacion oxidativa ilustra las interacciones entre los productos de los genomas mitocondrial y nuclear. Por ejemplo, el complejo I, deshidrogenasa de dinucletido de adenina y nicotinamida (NADH) reducida, est constituido por siete subunidades protenicas codificadas por el DNA mitocondrial y 39 subunidades codificadas por elDNA nuclear. El complejo II (deshidrogenasa de succinato-oxidorreductasa de ubiquinona), el complejo III (oxidorreductasa de ubiquinona-citocromo c) y el complejo IV (oxidasa de citocromo c) actan con el complejo I, con la coenzimaQ y el citocromo c, para convertir los metabolitos a CO2 y agua. Los complejos I, III y IV bombean protones (H+) en el espacio intermembranoso durante esta transferencia de electrones.Los protones fluyen siguiendo su gradiente electroqumico a travs del complejo V, la sintasa de ATP, la cual aprovecha esta energa para producir ATP. En el cigoto, las mitocondrias se derivan del ovulo y, por tanto, su herencia es de tipo materno. Esta herencia materna se ha utilizado como un recurso para establecer la va de evolucin dela descendencia. La mitocondria tiene un sistema de reparacin de DNA ineficaz y la tasa de mutacin para el DNA mitocondrial es de casi 10 veces la tasa para el DNA nuclear. Gran nmero de enfermedades relativamente poco frecuentes se han rastreado hasta llegar a mutaciones en el DNA mitocondrial. Estas incluyen la mayora de los trastornos histicos con altas tasas metablicas en las cuales hay alteraciones en la produccin de energa como consecuencia de las anomalas en la generacin de ATP.

Fisiologa de los LisosomasLos lisosomas son orgnulos relativamente grandes, formados por el retculo endoplasmtico rugoso y luego empaquetadas por el complejo de Golgi, que contienen enzimas hidrolticas y proteolticas que sirven para digerir los materiales de origen externo (heterofagia) o interno (autofagia) que llegan a ellos. Es decir, se encargan de la digestin celular.1 Son estructuras esfricas rodeadas de membrana simple. Son bolsas de enzimas que si se liberasen, destruiran toda la clula. Esto implica que la membrana lisosmica debe estar protegida de estas enzimas. El tamao de un lisosoma vara entre 0.11.2 m.2En un principio se pens que los lisosomas seran iguales en todas las clulas, pero se descubri que tanto sus dimensiones como su contenido son muy variables. Se encuentran en todas las clulas animales. No se ha demostrado su existencia en clulas vegetales.Las enzimas lisosomalesEl pH en el interior de los lisosomas es de 4,8 (bastante menor que el del citosol, que es neutro) debido a que las enzimas proteolticas funcionan mejor con un pH cido. La membrana del lisosoma estabiliza el pH bajo bombeando iones (H+) desde el citosol, as mismo, protege al citosol e igualmente al resto de la clula de las enzimas digestivas que hay en el interior del lisosoma.Las enzimas lisosomales son capaces de digerir bacterias y otras sustancias que entran en la clula por fagocitosis, u otros procesos de endocitosis.Los lisosomas utilizan sus enzimas para reciclar los diferentes orgnulos de la clula, englobndolos, digirindolos y liberando sus residuos en el citosol. De esta forma los orgnulos de la clula se estn continuamente reponiendo. El proceso de digestin de los orgnulos se llama autofagia. Por ejemplo, las clulas hepticas se reconstituyen por completo una vez cada dos semanas.Las enzimas ms importantes del lisosoma son:1. Lipasas, que digiere lpidos1. Glucosidasas, que digiere carbohidratos1. Proteasas, que digiere protenas1. Nucleasas, que digiere cidos nucleicos.Formacin de lisosomas primariosLos lisosomas primarios son orgnulos derivados del sistema de endomembranas. Cada lisosoma primario es una vescula que brota del aparato de Golgi, con un contenido de enzimas hidrolticas (hidrolasas). Las hidrolasas son sintetizadas en el retculo endoplasmtico rugoso y viajan hasta el aparato de Golgi por transporte vesicular. All sufren una glicosilacin terminal (proceso qumico en el que se adiciona un carbohidrato a otra molcula) de la cual resultan con cadenas glucdicas ricas en manosa-6-fosfato (manosa-6-P). La manosa-6-P es el marcador molecular, la estampilla que dirige a las enzimas hacia la ruta de los lisosomas. Se ha estudiado una enfermedad en la cual las hidrolasas no llevan su marcador; las membranas del aparato de Golgi no las reconocen como tales y las empaquetan en vesculas de secrecin para ser exocitadas. Quienes padecen esta enfermedad acumulan hidrolasas en el medio extracelular, mientras sus clulas carecen de ellas.Lisosomas secundarios y digestin celularLos lisosomas primarios contienen una variedad de enzimas hidrolticas capaces de degradar casi todas las molculas orgnicas. Estas hidrolasas se ponen en contacto con sus sustratos cuando los lisosomas primarios se fusionan con otras vesculas. El producto de la fusin es un lisosoma secundario. Por lo tanto, la digestin de molculas orgnicas se lleva a cabo en los lisosomas secundarios, ya que stos contienen a la vez los sustratos y las enzimas capaces de degradarlos.Existen diversas formas de lisosomas secundarios, segn el origen de la vescula que se fusiona con el lisosoma primario:1. Fagolisosomas. Se originan de la fusin del lisosoma primario con una vescula procedente de la fagocitosis, denominada fagosoma. Se encuentran, por ejemplo, en los glbulos blancos, capaces de fagocitar partculas extraas que luego son digeridas por estas clulas.1. Endosomas tardos. Surgen al unirse los lisosomas primarios con materiales provenientes de los endosomas tempranos. Los endosomas tempranos contienen macromolculas que ingresan por los mecanismos de endocitosis inespecfica y endocitosis mediada por receptor. Este ltimo es utilizado por las clulas para incorporar, por ejemplo, las lipoprotenas de baja densidad o LDL.1. Autofagolisosomas. Es el producto de la fusin entre un lisosoma primario y una vescula autofgica o autofagosoma. Algunos orgnulos citoplasmticos son englobados en vesculas, con membranas que provienen de las cisternas del retculo endoplasmtico, para luego ser reciclados cuando estas vesculas autofgicas se unen con los lisosomas primarios.Lo que queda del lisosoma secundario despus de la absorcin es un cuerpo residual. Los cuerpos residuales contienen desechos no digeribles que en algunos casos se exocitan y en otros no, acumulndose en el citosol a medida que la clula envejece. Un ejemplo de cuerpos residuales son los grnulos de lipofuscina que se observan en clulas de larga vida, como las neuronas.Enfermedades lisosmicasSon enfermedades causadas por la disfuncin de alguna enzima lisosmica o por la liberacin incontrolada de dichas enzimas en el citosol, lo que produce la lisis de la clula.En algunos casos, la liberacin de las enzimas cumple un papel fisiolgico, permitiendo la reabsorcin de estructuras que ya no son tiles, por ejemplo la cola de los renacuajos durante la metamorfosis.

Enfermedades de almacenamiento lisosmicoEn las enfermedades de almacenamiento lisosmico,3 alguna enzima del lisosoma tiene actividad reducida o nula debido a un error gentico y el substrato de dicho enzima se acumula y deposita dentro del lisosoma que aumentan de tamao a causa del material sin digerir, lo cual interfiere con los procesos celulares normales; algunas de estas enfermedades son:1. Esfingolipidosis. Son enfermedades causadas por la disfuncin de algunas de las enzimas de la ruta de degradacin de los esfingolpidos. Dado que los esfingolpidos abundan en el cerebro, varias de estas enfermedades cursan con retraso mental severo y muerte prematura; entre ellas hay que destacar la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe, la fucosidosis, etc.1. Carencia de lipasa cida. La lipasa cida es una enzima fundamental en el metabolismo de los triglicridos y del colesterol, que se acumulan en los tejidos. La disfuncin de esta enzima provoca dos enfermedades, la enfermedad de almacenamiento de steres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad, y la enfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.1. Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe. Es un defecto de la (1-4) glucosidasa cida lisosmica, tambin denominada maltasa cida. El glucgeno aparece almacenado en lisosomas. En nios destaca por producir insuficiencia cardaca al acumularse en el msculo cardaco causando cardiomegalia. En adultos el acmulo es ms acusado en msculo esqueltico.1. Mucopolisacaridosis. Causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de las enzimas necesarias para la degradacin molculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos (antes llamadas mucopolisacridos). Destacan la mucopolisacaridosis tipo I, tambin conocida como gargolismo o enfermedad de Hurler, en la que existe un defecto de la enzima -1-iduronidasa, y la mucopolisacaridosis de tipo II o sndrome de Hunter, causada por un error en la enzima iduronato-2-sulfatasa. El sndrome Sanfilippo MPS III, esta relacionado con la acumulacin de N-heparanSulfatasa.GotaEn la gota, el cido rico proveniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, lo que provoca la deposicin de cristales de urato en las articulaciones. Los cristales son fagocitados por las clulas y se acumulan en los lisosomas secundarios; estos cristales provocan la ruptura de dichas vacuolas con la consiguiente liberacin de enzimas lisosmicos en el citosol que causa la digestin de componentes celulares, la liberacin de sustancias de la clula y la autolisis celular.Artritis reumatoideLa membrana de los lisosomas es impermeable a las enzimas y resistente a la accin de stas. Ambos hechos protegen normalmente a la clula de una batera enzimtica que podra degradarla. Existen, sin embargo, algunos procesos patolgicos, como la artritis reumatoide, que causan la destruccin de las membranas lisosomales, con la consecuente liberacin de las enzimas y la lisis celular.

Fisiologa del CentrosomaEl centrosoma es una estructura sin membrana, presente en todas las clulas animales susceptibles de dividirse. Salvo algunas excepciones, no existen en clulas vegetales.Estructura y composicinEl centrosoma consta de un cuerpo central formado por dos centriolos, rodeado por el material pericentriolar. En la actualidad, al conjunto de estos dos componentes se le llama centro organizador de microtbulos.Ambos centriolos se disponen perpendicularmente entre s. Cada centriolo es una estructura cilndrica, cuyas paredes estn formadas por nueve grupos de tres microtbulos o tripletes que forman la denominada estructura 9 + 0.Los tres microtbulos que constituyen cada triplete estn estrechamente asociados los unos a los otros, y ligeramente desplazados con respecto a la generatriz del cilindro. Se denominan microtbulo A (el ms interno), microtbulo C (ms externo) y microtbulo B (situado entre los anteriores). Los tripletes que se encuentran adyacentes estn unidos entre s mediante una protena, lanexina.El microtbulo A es completo; sin embargo, los microtbulos C y B estn formados por tan solo diez protofilamentos. Cada uno de estos microtbulos comparte tres protofilamentos con el anterior, el A o el B, respectivamente.En el centriolo se distinguen unextremo proximalcercano al ncleo celular, y un extremo distal,dirigido hacia la periferia.

Origen y funcin del centrosomaUn centrosoma se desarrolla a partir de un procentrolocon forma de cilindro corto, formado por los nueve microtbulos A, y perpendicular al eje del centriolo ya desarrollado. A partir del procentrolo se forman los microtbulos B, y finalmente el C. Luego va creciendo longitudinalmente hasta diferenciarse por completo. Los centriolos intervienen en la formacin de los nuevos centriolos y de los corpsculos basales de los cilios.El centrosoma es el centro organizador de los microtbulos. De l derivan todas aquellas estructuras que, como los cilios, estn formados por microtbulos. En el caso de las clulas vegetales, que carecen de centrosomas, los microtbulos se forman a partir de una zona difusa que hace que las veces de centro organizador de microtbulos.FuncionesEstos orgnulos no membranosos, poseen la misma importancia en la clula que aquellos que s que la poseen, ya que gracias a ellos nuestras clulas pueden realizar la mitosis, se mantiene estable la estructura de las clulas...Las clulas son el componente principal de nuestro organismo, si faltaran algunos de los orgnulos, nada sera igual.El citoesqueleto organiza el interior de la clula y proporciona la morfologa, el centrosoma es el organizador de todos los microtbulos, gracias a l se forma el huso acromtico en la etapa mittica correspondiente y se separan correctamente las cromtidas hermanas, tambin es responsable de los microtbulos que forman los cilios, flagelos, etc.Por estas cosas, son por las cuales no pueden faltar estos orgnulos en las clulas de nuestro cuerpo.

Funcin de los PeroxisomasEstos tienen un dimetro de 0.5 m, se encuentran rodeados poruna membrana y contienen enzimas que pueden producir H2O2 (oxidasas) o desdoblamiento (catalasas). Las protenas se dirigen al peroxisoma por secuencia de seales nica con la ayuda de protenas chaperones, las peroxinas. La membrana del peroxisoma contiene varias protenas especficas para peroxisomas que participan en el transporte de sustancias hacia el interior y el exteriorde la matriz del peroxisoma. La matriz contiene ms de 40 enzimas que trabajan en conjunto con las que se encuentran fuera del peroxisoma con la funcin de catalizar diversas reacciones anablicas y catablicas (p. ej., desdoblamiento de lpidos). Losperoxisomas pueden formarse por la gemacin del retculo endoplsmico o mediante divisin. Varios compuestos sintticos en apariencia originan proliferacin de los peroxisomas al actuar sobre los receptores en el ncleo celular. Estos receptores activados de la proliferacin del peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Cuando se activan, se unen al acido desoxirribonucleico y generan cambios en la produccin de cido ribonucleico mensajero (mRNA). Los efectos conocidos de los receptores activados de la proliferacin del peroxisoma son amplios y pueden afectar la mayora de los tejidos y los rganos.

Aparato de Golgi

El aparato de Golgi es un cumulo de cavidades (cisternas) rodeadas por membrana, dispuestas de manera similar a una pila de monedas. Por lo general, hay seis cavidades en cada aparato, pero puede haber ms. Todas las clulas eucariotas cuentan con uno o ms aparatos de Golgi, casi siempre cerca del ncleo. Gran parte de la organizacin del aparato de Golgi se dirige a la glicosilacin apropiada de protenas y lpidos. Se conocen ms de 200 enzimas que funcionan para aadir, retirar o modificar carbohidratos de las protenas y los lpidos en el aparato de Golgi.Este ltimo es una estructura polarizada, con lados cis y trans). Las vesculas membranosas contienen protenas de sntesisreciente, originada en el retculoendoplsmico rugoso y se fusionan con la cisterna en el lado cis del aparato. Las protenas pasan a travs de otras vesculas hacia la cisterna media y, por ltimo, hacia el lado trans, de donde pasan hacia el citoplasma.Del lado trans del aparato de Golgi, las vesculas son transportadas hacia los lisosomas y hacia el exterior de la clula a travs de vas constitutivas y no constitutivas; en ambos mtodos, participa la exocitosis. Por el contrario, las vesculas son captadas de la membrana celular por endocitosis y pasan a los endosomas, donde son recicladas.El transito vesicular en el aparato de Golgi, y entre otros compartimientos membranosos en la clula, es regulado por una combinacin de mecanismos comunes junto con procesosespeciales que determinan en que parte de la clula se ubicaran.Una caracterstica prominente es la participacin de un grupo de protenas reguladoras controladas por la unin a ATP o difosfato de guanosina (GDP) (protenas G pequeas) relacionadas con el ensamblaje y la liberacin. Una segunda caracterstica prominente es la presencia de protenas denominadas SNARE (por el factor soluble de unin al receptor sensible a N-etilmaleimida).Los v-SNARE (por vescula) sobre la membrana circular interactan de manera similar a una llave y su cerradura con los t-SNARE (por la primera letra en ingles de target [blanco]). Las vesculas individuales tambin contienen protenas o lpidos estructurales en su membrana, las cuales ayudan a dirigir los compartimientos membranosos especficos (p. ej., aparato de Golgi, membrana celular).

Funciones del Retculo endoplsmicoEl retculo endoplsmico es una serie compleja de tubulos en el citoplasma de la clula (fig. 2-1). La extremidad interna de su membrana tiene continuidad con un segmento de la membrana nuclear, de forma que, en efecto, esta parte de la membrana nuclear es una cisterna de retculo endoplsmico. Las paredes tubulares se encuentran constituidas por membrana. En el retculo endoplsmico rugoso o granuloso, los ribosomas se hallan unidos al extremo citoplsmico de la membrana, en tanto el retculo endoplsmico liso o agranular carece de ribosomas.En el citoplasma, se observan ribosomas libres. El retculo endoplsmico rugoso participa en la sntesis de protenas y en el plegamiento inicial de cadenas polipeptidicas mediante la formacin de puentes de disulfuro. El retculo endoplsmico liso es el sitio de sntesis de esteroides en las clulas que producen dichas hormonasy corresponde al lugar donde ocurre la desintoxicacin en algunas clulas. El retculo sarcoplsmico es un retculo endoplsmico modificado que desempea una funcin importante en los msculos estriado y cardiaco. En particular, el retculo endoplsmicoo sarcoplsmico puede secuestrar iones de Ca2+ y permite la liberacion de molculas de sealizacin en el citosol.

Funcin de los RibosomasEstas estructuras en las clulas eucariotas miden casi 22 por 32 nm. Cada ribosoma est formado por una subunidad grande y una pequea, las cuales, con base en la tasa de sedimentacin durante la ultracentrifugacin, reciben el nombre de subunidades60S y 40S. Los ribosomas son estructuras complejas que contienen muchas protenas diferentes y al menos tres RNA ribosomales.Son sitios de sntesis protenica. Los ribosomas que se unen al retculo endoplsmico sintetizan todas las protenas transmembrana, la mayora de las protenas secretadas y casi todas las protenas que se almacenan en el aparato de Golgi, lisosomas y endosomas. Estas protenas casi siempre tienen una seal peptdica hidrfoba en un extremo (fig. 2-10). Las cadenas polipeptidicas que forman estas protenas son exteriorizadas hacia elretculo endoplsmico. Los ribosomas libres sintetizan protenas citoplsmicas, como la hemoglobina y las protenas halladas en los peroxisomas y las mitocondrias.

Funcin del Ncleo y estructuras relacionadasEn toda clula eucariota con habilidad para dividirse, se observa un ncleo. Si una celula es cortada por la mitad, la porcin sin ncleo finalmente ser destruida sin divisin. El nucleoesta constituido en gran medida por cromosomas, estructuras que se encuentran en el interior del ncleo y que portan la informacin genetica completa para todas las especies herederas, asi como las caracteristicas individuales del animal. Con la excepcion de las celulas germinativas, los cromosomas se presentan en pares, originalmente uno proveniente de cada padre. Cada cromosoma esta constituido por una molecula gigante de cido desoxirribonucleico (DNA). Una tira de este ltimo tiene casi 2 m de longitud, pero se acomoda en el nucleo gracias a los plegamientos a intervalosalrededor de un centro de proteinas de histona para dar origen a un nucleosoma. Hay casi 25 millones de nucleosomas en cada nucleo. La estructura de los cromosomas se ha vinculado con un collar de cuentas. Las cuentas son los nucleosomas y el DNA entre ellas es la cuerda. La totalidad del complejo de DNA y las proteinas se denomina cromatina. Durante la division celular, el enrollamiento en las histonas se hace mas laxo, tal vez por acetilacion de las histonas, y se tornan visibles los pares de cromosomas, pero entre las divisiones celulares solo se observa cromatina agrupada en el nucleo. La unidad final de herencia corresponde a los genes en los cromosomas. Como se reviso en el captulo 1, cada gen es una porcion de molecula del acido desoxirribonucleico.El nucleo de la mayoria de las celulas contiene un nuclolo (fig. 2-1), una acumulacin de granulos ricos en cido ribonucleico (RNA). En algunas clulas, el ncleo contiene varias de estas estructuras. El nucleolo es ms prominente y numeroso en las celulas en crecimiento. Aquel es sitio de sintesis de ribosomas, las estructuras en el citoplasma en las cuales se sintetizan las proteinas.El interior del nucleo tiene un esqueleto de filamentos finos que se encuentran unidos a la membrana nuclear o envoltura (fig. 2-1), la cual rodea el nucleo. Esta es una membrana doble y los espacios entre los pliegues se denominan cisternas perinucleares.La membrana es permeable solo a las moleculaspequenas.No obstante, contiene complejos de poros nucleares. Cada complejo tiene ocho repeticiones simetricas y esta constituido por casi 100 proteinas organizadas para formar un conducto a traves del cual ocurre el transporte de proteinas y de acido ribonucleico mensajero. Hay muchas vias de transporte; asimismo, se han identificado y aislado protenas denominadas importinas y exportinas. Gran parte de la investigacin presente se centra en el transporte hacia el interior y el exterior del ncleo y, en un futuro cercano, se lograra una mejor comprension de este proceso.