CAPÍTULO III

NEUROTRANSMISORES y RECEPTORES

Las neuronas se comunican entre si o con otras células usando dos formas

esenciales de transmisión: eléctrica y química. En el primer caso, algunas neuronas

se comunican por canales ultramicroscópicos formados por proteínas especiales que

establecen uniones estrechas a través de las cuales se produce el flujo electrónico, y

se conocen como efapsis. Todavía se consideran atípicas en el sistema Nervioso de

los vertebrados, aunque son muy numerosas en el cerebro en desarrollo.

La célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación

del potencial de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión

a otras neuronas o a células efectoras para inducir una respuesta. Las células

efectoras incluyen el músculo esquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y

endocrinas reguladas por el sistema nervioso. La conducción de un impulso a través

del axón es un fenómeno eléctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a

lo largo de la membrana. En cambio, la trasmisión del impulso de una neurona a otra

o a una célula efectora no neuronal depende de la acción de neurotransmisores (NT)

específicos sobre receptores también específicos.

Cada neurona individual genera un PA idéntico después de cada estímulo y lo

conduce a una velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetro

axonal y del grado de mielinización. En las fibras mielínicas la velocidad en

metros/segundo (m/s) es aproximadamente 3,7veces su diámetro (m); por ejemplo,

para una fibra mielinizada grande (20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En las

fibras amielínicas, con diámetro entre 1 y 4 m, la velocidad es de 1 a 4 m/s.

Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma

simultánea, positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones

de impulsos diferentes. Éstos viajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis.

Una vez iniciada la propagación axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o

toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberada por el axón terminal. Por

ejemplo, la toxina botulínica bloquea la liberación de acetilcolina. Otras sustancias

químicas influyen en la neurotransmisión modificando el receptor; en la miastenia

grave los anticuerpos bloquean los receptores nicotínicos de acetilcolina.

A )NEUROTRANSMISORES

Moléculas que median la comunicación química neuronal, liberadas por la

despolarización de la membrana pre-sináptica y que afectan a la post-sinapsis.

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Criterios

debe ser sintetizada por la neurona pre-sináptica y almacenarse en las

vesículas sinápticas

debe ser liberada por el estímulo neural fisiológico

debe actuar sobre la post-sinapsis en forma similar al estímulo normal

de la vía en cuestión (criterio de identidad de acción)

debe existir mecanismos efectivos para la terminación de su acción

(recaptación en el terminal neural, difusión al espacio extra-sináptico,

metabolismo), que garanticen la rapidez y fugacidad de la acción del

trasmisor.

Los neurotransmisores identificados comprenden 3 grandes familias:

a) las aminas biógenas (noradrenalina, acetilcolina, adrenalina, serotonina,

histamina, dopamina, etc.)

b) los aminoácidos (glutamato, aspartato, ácido gamma-aminobutírico (GABA),

glicina, taurina, etc.)

c) los neuropéptidos (entre 50 y 55 estructuras distintas identificadas hasta la

fecha). Se denominan así a los péptidos que desempeñan un papel en la

neurotransmisión, por ejemplo las endorfinas (que son opeáceos endógenos).

d) gases solubles: óxido nítrico y el monóxido de carbono. Atraviesan fácilmente la

membrana plasmática porque son liposolubles estimulan la producción de un

segundo mensajero e inmediatamente se descomponen.

NEUROTRANSMISION QUIMICA

A las especies moleculares liberadas por despolarización de la

pre-sinapsis y que afectan la post-sinapsis mediando la comunicación

química neural se las llama neurotransmisores.

Los neurotransmisores identificados comprenden 3 grandes familias:

a) las aminas biógenas (noradrenalina, acetilcolina, adrenalina, serotonina,

histamina, dopamina, etc.)

b) los aminoácidos (glutamato, aspartato, ácido gamma-aminobutírico (GABA),

glicina, taurina, etc.)

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c) los neuropéptidos (entre 50 y 55 estructuras distintas identificadas hasta la

fecha).

La mayoría de las sinapsis cerebrales utilizan aminoácidos como

neurotransmisores, siendo el ácido glutámico el trasmisor más abundante del SNC.

Aproximadamente el 50% de las neuronas existentes (99% de las cuales están

localizadas en la corteza cerebral y cerebelosa) utilizan este aminoácido como

trasmisor. El ácido glutámico es el neurotransmisor de las neuronas de proyección

(tipo Golgi I) de la corteza cerebral.

El neurotransmisor inhibitorio más abundante en el SNC es el GABA, en

particular en las regiones del encéfalo por arriba de la médula espinal. El GABA es el

neurotransmisor de interneuronas que median la integración y procesado de la

información en las distintas estructuras corticales y subcorticales.

LIBERACION DEL NEUROTRANSMISOR

La llegada del potencial de acción al terminal sináptico provoca su

despolarización. En la membrana del terminal se localizan canales de Ca2+

regulados por voltaje que se abren por la despolarización, permitiendo así la entrada

del ion.

El aumento brusco de la concentración citoplasmática de Ca2+ produce la

fusión de las membranas de las vesículas sinápticas con la membrana celular,

apertura de las vesículas y vaciamiento exocitótico de su contenido en la hendidura

sináptica.

La cantidad de vesículas que se fusionan con la membrana, y por lo tanto la

cantidad de trasmisor liberado, es función del número de canales de Ca2+ activados

y del tiempo en que éstos permanecen abiertos.

Clasificación de neurotransmisores:

Neurotransmisor Localización FunciónTransmisores pequeñosAcetilcolina Sinapsis con

músculos y glándulas; muchas partes del sistema nervioso central (SNC)

Excitatorio o inhibitorioEnvuelto en la memoria

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Aminas Serotonina

Varias regiones del SNC

Mayormente inhibitorio; sueño, envuelto en estados de ánimo y emociones

Histamina Encéfalo Mayormente excitatorio; envuelto en emociones, regulación de la temperatura y balance de agua

Dopamina Encéfalo; sistema nervioso autónomo (SNA)

Mayormente inhibitorio; envuelto en emociones/ánimo; regulación del control motor

Epinefrina - Adrenalina Areas del SNC y división simpática del SNA

Excitatorio o inhibitorio; hormona cuando es producido por la glándula adrenal

Norepinefrina - Noradrenalina

Areas del SNC y división simpática del SNA

Excitatorio o inhibitorio; regula efectores simpáticos; en el encéfalo envuelve respuestas emocionales

Aminoácidos Glutamato SNC El neurotransmisor excitatorio

más abundante (75%) del SNC

GABA Encéfalo El neurotransmisor inhibitorio más abundante del encéfalo

GABA Encéfalo El neurotransmisor inhibitorio más abundante del encéfalo

Glicina Médula espinal El neurotransmisor inhibitorio más común de la médula espinal

pequeñasÓxido nítrico

Incierto

Incierto Pudiera ser una señal de la membrana postsináptica para la presináptica

Transmisores grandesNeuropéptidos Péptido vaso-activo intestinal Encéfalo;

algunas fibras del SNA y sensoriales, retina, tracto gastrointestinal

Función en el SN incierta

Colecistoquinina Encéfalo; retina Función en el SN incierta

Sustancia P Encéfalo;médula Mayormente

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espinal, rutas sensoriales de dolor, tracto gastrointestinal

excitatorio; sensaciones de dolor

Encefalinas Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal

Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos para bloquear el dolor

Endorfinas Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal

Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos para bloquear el dolor

Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre

una neurona y un efector (p. ej., el músculo); en el SNC existe una disposición más

compleja. La conexión funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el

axón y el cuerpo celular, entre el axón y la dendrita (la zona receptiva de la

neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra.

La neurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar una función o

para responder a los cambios fisiológicos. Muchos trastornos neurológicos y

psiquiátricos son debidos a un aumento o disminución de la actividad de

determinados NT y muchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucinógenos)

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producen efectos adversos y otras (p. ej., antipsicóticos) pueden corregir algunas

disfunciones patológicas.

El desarrollo y la supervivencia de las células del sistema nervioso dependen

de proteínas específicas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor

neurotrófico cerebral y la neurotrofina 3.

Principios básicos de la neurotransmisión

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la

síntesis de la mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas

moléculas precursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente NT.

Éste se almacena en la terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El

contenido de NT en cada vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es

cuántico. Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la

terminación, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica

significativa. Un PA que alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio

y precipitar simultáneamente la liberación del NT desde las vesículas mediante la

fusión de la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las

moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis.

La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante

e independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su

síntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación

en la captación de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de su

formación y catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores

postsinápticos pueden aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.

Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente

a sus receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del

receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o

inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para

que el mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es

captado rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo

(recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde

en la zona adyacente.

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Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la

degradación de los NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores,

pueden afectar a la neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos .

En los vertebrados superiores predomina la neurotransmisión química.

La transmisión en la mayor parte de las uniones sinápticas, por o tanto, es

química; el impulso causa en el axón presináptico la secreción de un

neurotransmisor.

Dicho mediador químico ( NT ) se une a receptores ubicados en la superficie

de la célula postsináptica, lo cual a su vez desencadena fenómenos que abren o

cierran conductos presentes la misma membrana postsináptica.

Los efectos de cada una de las terminaciones sinápticas individuales pueden

ser excitadores o inhibidores y, cuando la célula postsináptica es una neurona, la

suma de todos los efectos excitadores e inhibidores determina si se genera o no un

potencial de acción. Por esa razón, la transmisión sináptica es un proceso complejo

que permite la graduación y el ajuste (modulación) de las actividades neurales,

necesario para la función normal.

Las terminaciones sinápticas han sido llamadas transductores biológicos, ya

que convierten la energía eléctrica en energía química.

Este proceso de conversión involucra la síntesis de agentes transmisores, su

almacenamiento en vesículas sinápticas y su liberación, causada por impulsos

nerviosos en la hendidura sináptica.

Los transmisores secretados actúan luego sobre receptores apropiados

presentes en la membrana de la célula postsináptica y son retirados con rapidez de

dicha hendidura sináptica por difusión, metabolismo y recaptación hacia el interior de

la neurona pre sináptica.

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Neurotransmisores en la Sinapsis

Todos estos procesos pueden alterarse por la acción de los psicofármacos,

por lo tanto se pueden desarrollar fármacos que regulan, no solo la actividad motora

somática y visceral, sino también las emociones, el comportamiento y la restante

funciones complejas del cerebro.

Se considera Neurotransmisor a aquella sustancia que se encuentra

distribuida de manera desigual en el sistema nervioso, y si esa distribución va en

paralelo con la de sus receptores y la de las enzimas que la sintetizan y catabolizan.

De acuerdo a la definición clásica los Neurotransmisores (NT) son sustancias

que, tras ser liberadas sinápticamente por las neuronas en respuesta a estímulos

apropiados, alteran la actividad de otras neuronas o células efectoras mediante la

interacción con macromoléculas protéicas, los receptores.

Entonces para comprobar que una sustancia es un neurotransmisor debemos

demostrar los siguientes hechos o criterios:

Anatómico:

La sustancia existe en los terminales sinápticos.

Las enzimas para su síntesis se hallan en los terminales presinápticos.

Fisiológico:

El transmisor se libera cuando el impulso nervioso llega a la terminal.

El transmisor se libera en cantidades suficientes para producir cambios en los

potenciales postsinápticos.

La administración experimental del NT produce cambios en los potenciales

postsinápticos.

El bloqueo de dicha sustancia impiden que el impulso presináptico modifique

la actividad postsináptica.

Las moléculas receptoras son específicas para cada neurona y forman un

complejo funcional con los elementos de traducción y amplificación de la célula pos-

sináptica, capacitando a ésta para responder adecuadamente a los diferentes

ligandos extracelulares.

Los receptores se encuentran en la membrana de la célula postsináptica,y

cuando es activada por el neurotransmisor produce una cadena de reacciones quí-

micas , que ejercen una función. Ejemplo: abrir los canales de Na+.

También existen receptores presinápticos que se ubican en la membrana

presináptica. Estos receptores presinápticos o autoreceptores muchas veces inhiben

una secreción adicional del ligando (NT) y suministran control de retroalimentación.

Clasificación de los Neurotransmisores:

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Podemos agrupar a los neurotransmisores por familias o categorías

basándonos en su química; algunos son aminas, otros aminoácidos y muchos son

polipéptidos.

Tipos de neurotransmisores

Hay varias clases de neurotransmisores y la mayoría de ellos generan un

PEP o un PIP, aunque, en algunos casos, un determinado neurotransmisor puede

producir excitación o inhibición dependiendo del receptor al que se una.

a) Algunos son aminoácidos (los componentes de las proteínas).

Son los casos del aminoácido glutamato (el neurotransmisor excitatorio más

abundante en nuestra especie), el aspartato, la glicina y el ácidogamma-

aminobutírico (GABA); este último es el neurotransmisor inhibidor más abundante.

b) Otros son monoaminas.

En este caso hay dos grupos de neurotransmisores: las catecolaminas y

las indolaminas.

De entre las primeras destacamos la dopamina,adrenalina (o epinefrina) y

la noradrenalina (o norepinefrina). Estos tres neurotransmisores se sintetizan a partir

del aminoácido tirosina (no confundir con la hormona tiroxina). Indolamina es

la serotonina, un neurotransmisor que se sintetiza a partir de otro aminoácido, el

triptófano.

c) La acetilcolina es una molécula que actúa como neurotransmisor en muchas

sinapsis y en las uniones neuromusculares.

d) Neuropéptidos. Numerosos péptidos (son moléculas formadas por la unión de

aminoácidos. Muchos aminoácidos unidos forman una proteína.)sintetizados en las

neuronas actúan como neurotransmisores. Es el caso, por ejemplo, de

las endorfinas.

e) Desde hace poco sabemos que ciertos gases como el óxido nítrico y el monóxido

de carbono son capaces de atravesar fácilmente las membranas y estimular la

formación de un segundo mensajero.

En términos generales el sistema nervioso (SN) utiliza dos tipos principales de

sustancias químicas para llevar a cabo la comunicación interneuronal:

A. Transmisores de bajo peso molecular, fundamentalmente aminas y aminoácidos.

B. Péptidos neuroactivos o neuropéptidos (NP)

- Peptídcos Acetil Colina

Histamina

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Monoaiminas

Catecolamina

s

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Indolaminas Serotonina

Aminoácidos

Excitadores

Glutamato

Aspartato

Inhibidores

GABA

Glicina

Peptídicos

(Neuropéptidos)

Sustancia P

Opioides endógenos

Principales neurotransmisores

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de

una terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor

específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,

produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia

química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y,

cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas

moléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de

los cuales actúan de formas ligeramente distintas.

Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios

del SNC. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la Médula Espinal.

El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral.

Deriva del ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-

descarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es

recaptado activamente por la terminación y metabolizado.

La glicina tiene una acción similar al GABA pero en las interneuronas de la

ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina.

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La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y

las neuronas de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la

hidroxilación del triptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa que

produce 5-hidroxitriptófano; éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los

niveles de 5-HT están regulados por la captación de triptófano y por la acción de la

monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.

La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-

espinales, las fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas

posganglionares (parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej.,

ganglios basales y corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-

coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la

acetilcolina estimula receptores colinérgicos específicos y su interacción finaliza

rápidamente por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la

acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están regulados por la

colinacetiltransferasa y el grado de captación de colina.

La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas

neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental

ventral y el hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas

dopaminérgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la

tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la acción de la

descarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina

interactúa con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es captado

de forma activa por las neuronas presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO

regulan las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.

La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas

posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el

hipotálamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, ésta es

hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, ésta

interactúa con los receptores adrenérgicos, proceso que finaliza con su recaptación

por las neuronas presinápticas, y su degradación por la MAO y por la catecol-O-

metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La

tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.

La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el

hipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran

polipéptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos

(p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se

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divide en fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene

31 aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se

hidroliza por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos.

La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en

muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia

gris central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal

y después se divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas.

Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos

cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación

e interacción con receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidos

inactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.

Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de

aminoácidos similar, que coexisten geográficamente con las encefalinas.

La sustancia P es otro péptido presente en las neuronas centrales (habénula,

sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotálamo) y en alta concentración en

los ganglios de las raíces dorsales. Se libera por la acción de estímulos dolorosos

aferentes.

Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina,

la vasopresina,la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la

bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la

neurotensina y, posiblemente, la adenosina.

Un NEUROTRANSMISOR es una sustancia producida por una célula

nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o

durable, por medio de la ocupación de receptores específicos y por la

activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos.

Aquí tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La

sustancia es capaz de estimular o inhibir rápida o lentamente (desde milésimas de

segundo hasta horas o días), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra

neurona, glándula o músculo) para actuar sobre varias células y a distancia del sitio

de liberación (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos

de otros neurotransmisores. O también puede activar otras sustancias del interior de

la célula (los llamados   segundos mensajeros) para producir efectos biológicos (p. ej.,

activar enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y además, una misma neurona

puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinápticas, dependiendo del

tipo de receptor postsináptico presente (p. ej., excitar en un sitio, inhibir en otro e

inducir la secreción de una neurona en un tercero).

38

Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de

neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso

de términos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación

intercelular, aquí utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de

intercambio de información, de transmisión de señales, de uniones funcionales entre

células.

Los NT siempre estimulan a los receptores. Se les llama agonistas los fármacos

que tienen un abanico de acción mucho mayor:

- Agonistas: cuando, al igual que el NT, estimulan al receptor. Por ejemplo, la

Heroína es un agonista de los receptores opiáceos. Esto quiere decir que se acopla

en estos receptores y simula los efectos de los opiáceos endógenos

produciendo determinado tipo de efectos subjetivos. Es decir, estimula los

receptores de la neurona postsináptica.

- Antagonista: bloquean las acciones de cualquier agonista, sea fármaco o NT. Es

decir, es necesario que el agonista esté presente para que el antagonista haga su

trabajo. Es importante tener claro que el antagonista NO es lo contrario del

agonista en cuanto a efectos se refiere. Lo que hace el antagonista es impedir

que el agonista se acople en el receptor. Un ejemplo: como decíamos la Heroína

es un fármaco agonista de los receptores opiáceos. Cuando hay una sobredosis es

porque se ha consumido tanta cantidad que los receptores están tan saturados que

los efectos obtenidos son muy intensos. En estos casos, lo que se suele hacer es

administrar Naloxona, un antagonista de los receptores opiáceos que, como tal,

revierte los efectos de la sustancia quitando/retirando al agonista del receptor.

- Agonista inverso: Hacen lo contrario de los agonistas. Pensemos en el

receptor del GABA (un receptor, por cierto, especial). Tanto el GABA como algún

fármaco agonista, funcionarían de manera que al acoplarse en el receptor abriría el

canal del Cloro, produciendo a su vez que la persona obtenga determinados

efectos. 

- Agonista parcial: el efecto es similar a los agonistas con la diferencia de que

ese agonismo no es tan potente como si fuera Agonista completo ó Agonista

inverso completo. Siguiendo el ejemplo anterior del GABA y su canal del Cloro, lo

que haría el agonista parcial es abrir ó cerrar el canal en menor medida que si lo

hiciera el agonista completo y el agonista inverso, respectivamente. De esta manera,

un agonista parcial producirá siempre menores efectos subjetivos que un agonista

completo.

39

B) RECEPTORES

En términos técnicos, los receptores neuronales son cadenas de aminoácidos

-por tanto proteínas - que se encuentran en las membranas de las neuronas, ya

sean presinápticas y postsinápticas. Deberíamos imaginar el receptor de una

neurona como una cerradura que tiene una forma determinada. 

Y si el receptor es la cerradura, la llave que abre esta cerradura es el

neurotransmisor. Por tanto, cada cerradura es abierta por una llave en concreto y

solo por esa llave. O lo que es lo mismo: en cada receptor solo puede acoplarse

un determinado neurotransmisor, de ahí que existan receptores

serotoninérgicos (para la serotonina), dopaminérgicos (para la dopamina),

colinérgicos (para la acetilcolina)....etc.

Los receptores están formados por tres porciones: la porción extracelular de unión

-que es la parte más exterior del receptor-, las regiones transmembranarias y la

porción intracelular. 

La neurotransmisión química consistiría en el acople del NT sobre su receptor

de manera que permite que la  neurona presináptica mande el mensaje a la neurona

o grupo de neuronas siguientes. Los fármacos o drogas actúan de manera muy

similar a los neurotransmisores. De hecho, los fármacos pueden desplegar sus

efectos porque se parecen mucho a los neurotransmisores naturales.

Las drogas o fármacos son llaves lo suficientemente parecidas a las llaves originales

como para abrir la cerradura. En términos más técnicos diríamos que la estructura

molecular del fármaco es similar a la estructura molecular del NT, de manera

que puede imitar sus efectos.

40

Este es el motivo por el cual los fármacos psicoactivos pueden desplegar sus

efectos: porque se parecen a los NT del cerebro, porque son capaces de imitarles.

Los fármacos, no obstante, tienen alguna ventaja respecto a los NTs. Mientras que

los últimos siempre estimulan a la neurona, los fármacos pueden estimular

mucho, poco o, todo lo contrario, impedir que un NT haga su trabajo.

Los receptores celulares son componentes de la célula que son capaces de

identificar sustancias, sean neurotransmisores u hormonas.

a.-Hay receptores extracelulares que se encuentran en la superficie celular ya que

su ligando no es capaz de traspasar la bicapa lipídica y

b.-Otros denominados receptores intracelulares ya que se encuentran en el citosol

y sus ligandos son capaces de traspasar la bicapa lipídica.

El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la

transducción (recibe una señal y transmite otra). El ATP necesario para la síntesis

de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la terminal

presináptica. Esta síntesis debe ser muy rápida, debido a que la cantidad del mismo

almacenada en las vesículas se halla limitada para unos segundos o minutos de

actividad plena. Los receptores son proteínas bajo control genético.

Los receptores tienen dos componentes importantes:

1. Componente de fijación, que protruye al exterior de la membrana en el surco

sináptico, y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presináptica. 

2. Componente ionóforo, que penetra de la membrana al interior de la neurona

1) Cada receptor es una proteína que contiene solo lugares de unión para

determinados NT. Un NT solo puede ejercer su acción o influencia en

aquellas células que contengan receptores para ese NT.

2) Cualquier molécula que se una a otra ligando (NT)

3) Hay diferentes subtipos de receptores para un NT (serotonina 30) que

se localizan en diferentes áreas del encéfalo y responden de manera

diferente.

41

Mecanismos de acción:

a) Receptores inotrópicos: son los receptores asociados a canales

iónicos activados por ligandos, el canal se abre o se cierra de

inmediato, lo que provoca un potencial post-sináptico.

Receptores ionotróficos 

       Determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones

(génesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (génesis de

potenciales de respuesta inhibitorios). Es una respuesta rápida. El mecanismo de

acción de estos receptores puede ser de dos formas, via señalización extracelular a

través de la acción de un neurotrasmisor que induce, al unirse al receptor la apertura

del canal, algunos canales pueden necesitar la unión de dos neurotransmisores

como es el caso del receptor de Acetilcolina o el receptor NMDA que necesita

glutamato y glicina. La señalización tambien puede ser intracelular, generalmente

fosforilando en la cara citoplasmica del canal el receptor, induciendo la apertura del

canal.

b) Receptores metabotrópicos: son los que están asociados a proteínas señal y

proteínas G. Son los que predominan y sus efectos se inician más lentamente,

duran más tiempo y son más variados. Liberan mensajeros intracelulares

(AMPcíclico, CA y fosfolípidos). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor, pone

en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcíclico. Una

vez ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcíclico activa una

proteinquinasa, que fosforila 1 proteína. 

    Los receptores de Ca+2, cuando reciben el neurotransmisor, abren 1 canal de

Ca+2, entra Ca+2extracelular y se junta a la proteína calmodulina, formando la

calmodulina-Ca, que activa una proteinquinasa que fosforila una proteína. 

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1. Si el receptor es inotrópico sólo abre o cierra canales. 

2. 2. El neurotransmisor y el receptor provocan que la proteína G

que libera el Ca+2 y la proteinquinasa fosforila la proteína  del

canal y se abre.

3. 3. El neurotransmisor estimula el receptor, que provoca que la

proteína G abra el canal.

Unirse a un canal iónico cercano potencial postsináptico.

Puede

Desencadenan la síntesis de un segundo mensajero que

puede hacer 3 cosas

Unirse a los iones calcio potencial post-sináptico.

Influir en las actividades metabólicas de la célula.

Entrar al núcleo, unirse al ADN e influir en la expresión genética.

Los autorreceptores son receptores metabotrópicos que se unen al NT de su

propia neurona y están localizados en la membrana pre-sináptica. Su función

es regular el número de moléculas de NT que hay en la sinapsis.

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Principales receptores

Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana

celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos

y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilación, una

intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se supone que actúa el

NT y una parte intracitoplasmática donde se produce la unión de la proteína G o la

regulación mediante fosforilación del receptor. Los receptores con canales iónicos

son poliméricos. En algunos casos, la activación del receptor induce una

modificación de la permeabilidad del canal. En otros, la activación de un segundo

mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal iónico.

Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos

(agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son

estimulados por su NT o son bloqueados crónicamente (antagonistas) se hacen

hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulación o infrarregulación de los

receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y

dependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote debido a una alteración de

la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes

en el trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptores están deprivados del

NT fisiológico por denervación.

La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos,

pero algunos receptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un

control estricto de la liberación del NT.

Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula

adrenal y los ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos

m1 (en el sistema nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el

sistema nervioso autónomo, corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).

Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el

sistema simpático), A2(presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el

cerebro), b1(en el corazón) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático).

Los receptores dopaminérgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y

D4 desempeñan un papel importante en el control mental (limitan los síntomas

negativos en los procesos psicóticos) mientras que la activación de los receptores

D2controla el sistema extrapiramidal.

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Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del

cloro) y GABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA consta de

varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos,

incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los

barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.

Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos,

clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A,

localizados presinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la recaptación

presináptica de 5-HT) y postsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-

ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral,

intervienen en la hidrólisis del fosfoinosítido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3 se

localizan presinápticamente en el núcleo del tracto solitario.

Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-

d-aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP,

también conocido comopolvo de ángel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y

receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA

son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en

la producción de importantes efectos tóxicos por el incremento de calcio, radicales

libres y proteinasas. En las neuronas, la síntesis del óxido nítrico (NO), que regula la

NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.

Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y

m2 (que intervienen en la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que

afectan a la integración motora, la función cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que

influyen en la regulación del balance hídrico, la analgesia y la alimentación). Los

receptores s, actualmente clasificados como no-opiáceos se unen a la PCP y se

localizan fundamentalmente en el hipotálamo.

Transporte de los neurotransmisores

Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la

neurotransmisión. El transportador de recaptación, localizado en las neuronas

presinápticas y en las células plasmáticas, bombea los NT desde el espacio

extracelular hacia elinterior de la célula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda a

concluir su acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del

umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP. El

otro tipo de transportador localizado en la membrana de las vesículas concentra el

NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados

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por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular.

Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el

glutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su

concentración hasta niveles potencialmente tóxicos.

Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras

y proteínas catalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los

receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de

una reacción en cadena o el blanco de una vía reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla

166-2).

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