Capitulo 21

CAPITULO 21

FARMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA

Stephen J. Peroutka

Un problema de primera importancia en la farmacoterapia de la migraña o jaqueca ha sido la falta de normas de referencia claras para el tratamiento de esta enfermedad. Se han identificado varios fármacos antimigrañosos eficaces, pero es dificil saber con precisión cuál será su eficacia en un individuo determinado. Por tanto, el médico no tiene más opción que "individuallzar" para cada caso los tratamientos contra este trastorno. En este capítulo se describe un criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraña. Se recomiendan analgésicos leves y en combinación para personas con cefalalgias pulsátiles leves ocasionales. Existe migraña moderada cuando las cefalalgias pulsátiles, en muchos casos unilaterales, tiellén un efecto negativo en el desempeño del individuo. Estas cefalalgias deben tratarse de manera intensiva con medicáciones como derivados del cornezuelo del centeno o sumatriptán. Se requieren criterios profilácticos contra la migraña cuando las cefalalgias se vuelven intensas y tienen un efecto negativo en la vida del sujeto. Es probable que los criterios futuros ante la migraña incluyan receptores de los agonistas de la 5-hidoxitriptamina (5-HT¡) más selectivos de subtipo (cap. 11), lo mismo que criterios que se basen en la comprensión de las bases genéticas de la enfermedad.

La migraña, llamada también jaqueca, es una de las molestias más frecuentes en el ser humano, y la más común en los pacientes atendidos por neurólogos. En un gran porcentaje de los individuos con dolor de cabeza se diagnosticará migraña, subtipo específico de cefalalgia que afecta a una proporción aproximada de lOa 20% de la población. La morbilidad en millones de víctimas de la migraña es asombrosa; se estima que a causa de este mal se pierden en Estados Unidos cerca de 64 millones,de días de trabajo cada año. Sin embargo, es sorprendentemente limitado el número de fármacos· eficaces para su tratamiento agudo. En comparación con los otros campos -de la farmacologia, los métodos terapéuticos contra la cefalalgia han tenido un progreso .mínimo durante los últimos 100 años.

La migraña es un síndrome neurológico específico que tiene gran variedad de manifestaciones. Al nivel más básico, la migraña sin aura se puede describir como una cefalalgia pulsátil (casi siempre unilateral) con náusea concurrente. Se produce una fase premonitoria que puede durar hasta 24 h antes de que aparezca la cefalalgia, y puede consistir en ,cambios de humor y apetito. La propia cefalalgia suele acompañarse de�fotofobia, hiperacusia, poliuria, diarrea o una combinación de estas manifestaciones. La crisis de migraña suele durar entre horas y días, y va seguido de intervalos prolongados libres de dolor. La frecuencia de.lá cefalalgia es variable en extremo, pero suele aparecer entre una y dos veces por año, y una y cuatro veces por mes. Las crisis pueden ir precedidas, además,

por un fenómeno neurológico focal denominado "aun(, que se presenta con mayor frecuencia como una altetación visual, pero que puede incluir cambios sensorialls, motores o de ambos tipos. Las auras ocurren también sin cefalalgia concomitante. La International Headache Society (IHS) ha definido criterios específicos para el diagnóstico de la migraña (Headache Classification Committee of the International Headache Society, 1988). En el cuadro 21-1 se ofrece un resumen de los tipos principales de migraña, según los ha definido la IHS.

TEORIA S DE LA PATOGENIA DE LA MIGRAÑA

Aunque siguen sin identificarse las bases fisiopatológicas de esta entidad patológica, se han propuesto diversas teorías para explicar este problema médico frecuente. A continuación, se exponen algunas de las hipótesis principales relacionadas con su patogenia.

Teoria vascular. Las anomalías del flujo sanguíneo cerebral parecen cumplir un papel clave en la patogenia de este trastorno. Con base en la teoría de Wolff, creada en losdecemos de 1940 y 1950, la migraña se consideró un trastorno vasospástico. Se postuló que se producia vasoconstricción cerebral durante el pródromo de la migraña y que sobrevenía vasodilatación durante la fase de cefalalgia

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522 Sección fIl Fármacos con ae

Cuadro 21-1. Subtipos clínicos de migraña definidos por la International Headache Society

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Migraña sin aura ("migraña común") Migraña con aura ("migraña clásica")

Migraña con aura típica Migraña con aura prolongada Migraña hemipléjica familiar Migraña basilar Aura de migraña sin cefalalgia Migraña con aura de inicio agudo

Migraña oftalmopléjica Migraña retiniana ------------,,-_._.- -_ •..•... . - .. - •.. _ .. _ ... _. __ .

(Wolff, 1987). A favor de esta teoría, en diversos estudios se ha comprobado una disminución del flujo sanguíneo cerebral durante el aura y un incremento del mismo durante la fase cefalálgica de la migraña (Lance, 1981).

Se ha puesto en duda la capacidad de estos cambios del flujo sanguíneo cerebral para inducir los síntomas de migraña. La disminución observada en el flujo sanguíneo no parece ser tan grave que dé lugar a síntomas neurológicos focales. En segundo lugar, por sí solo el aumento del flujo sanguíneo no es doloroso, y la vasodilatación no puede considerarse en sí como causa del edema local y de la hipersensibilidad focal que se observan a menudo en los pacientes con este padecimiento. Por tanto, es poco probable que la vasoconstricción y la vasodilatación simples sean las anomalías fisiopatológicas básicas. Sin embargo, está claro que durante algunas crisis se altera el flujo sanguíneo cerebral.

Depresión difusa. Las investigaciones de Olesen (1985) Y colaboradores han planteado la hipótesis de que la migraña es resultado de depresión difusa (extensiva) de la actividad eléctrica cortical ("depresión difusa de Leao"). Se trata de un fenómeno eléctrico observado en especies no humanas, que se produce en la corteza cerebral por reacción ante estímulos nocivos. Ocurren reducción focal de la actividad eléctrica e incremento del flujo sanguíneo, y a continuación extensión (difusión) de estos fenómenos a través del hemisferio, a un ritmo de 2 a 3 mm/min (Leao, 1944). El EEG del animal vuelve a los límites normales en cerca de 10 min; las reacciones corticales evocadas pueden permanecer deprimidas hasta una hora después de la estimulación nociva. Por métodos autorradiográficos se ha estudiado el flujo sanguíneo cerebral en la rata, durante la depresión y después de extenderse ésta (Lauritzen y col., 1982). Tales estudios demostraron que el flujo sanguíneo cortical se reduce 20 a 25% después de la extensión inducida de la depresión.

Olesen y colaboradores (1981 a, 1982) estudiaron los cambios del flujo sanguíneo regional en pacientes durante una crisis clásica de migraña (migraña con aura). Se observó una extensión gradual del flujo sanguíneo reducido,

que se inició en la región occipital y avanzó hacia la zona frontal. Lo que es importante, estos cambios del flujo sanguíneo no correspondían a la distribución de las arterias intracraneales principales. Sin embargo, los cambios observados en el flujo fueron semejantes al fenómeno eléctrico del grado de la depresión de Leao. Olesen y colaboradores (1982) especularon que el aura de la migraña clásica puede ocurrir de manera secundaria a la oligoemia extendida quetse observa en los pacientes con migrai)a clásica. Esta teoría establece que la migraña es resultado de un proceso evolutivo en la corteza cerebral, que se produce de manera secundaria a disminución de la función cortical, disminución del metabolismo cortical, vasoconstricción de las arteriolas corticales o una combinación de estos fenómenos (Olesen, 1985).

No se ha observado oligoemia regional en pacientes que sufren crisis ordinarias de migraña (migraña sin aura). Lauritzen y Olesen (1984) estudiaron a 12 sujetos dentro de un plazo de 20 h después de iniciarse la migraña común. No hubo cambios en el flujo sanguíneo cerebral focal en ninguno de los pacientes. Además, Olesen y colaboradores (1981b) estudiaron a 12 sujetos, en quienes las crisis podían provocarse al beber vino tinto. En el estudio de pacientes en quienes era posible inducir la migraña, los flujos sanguíneos cerebrales regionales se encontraron dentro de límites normales. Por tanto, el flujo sanguíneo cerebral regional parece ser normal durante una crisis de migraña común, a diferencia de los cambios del flujo informados durante las crisis de migraña clásica. Aunque la teoría de la depresión extensiva es interesante, nunca se ha registrado este fenómeno eléctrico en seres humanos durante una crisis de migraña.

Anomalías serotoninérgicas. La serotonina (5-hiqroxitriptamina; 5-HT) es una amina biógena neurotransmisora a la que se ha atribuido la patogenia de la migraña. Estudios bioquímicos han mostrado anomalías de los sistemas serotoninérgicos en este trastorno (Dalessio, 1962; Raskin, 1981; Fozard, 1985; Lance y col., 1989). Por ejemplo, se ha informado que las concentraciones plasmáticas y plaquetarias de 5-HT varían durante las diferentes etapas de la crisis. Al mismo tiempo, se excretan cantidades incrementadas de 5-HT y sus metabolitos en la orina durante la mayor parte de las crisis. Se inclina también. a favor de una función de la 5-HT en este trastorno la observación de que la migraña puede ser desencadenada por fármacos como reserpina y fenfluramina, que producen descarga de esta amina biógena desde las reservas tisulares (Raskin, 1981; Fozard, 1985).

Otras hipótesis. Se han propuesto muchas teorías para explicar la patogenia de la migraña. En la evolución de una crisis pueden ser factores primarios o secundarios las alteraciones en los sistemas de neurotransmisores (p. ej., glutamato, óxido nítrico, opioides), las estructuras anató-


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micas (p. ej., sistema de rafe, vasos sanguíneos) y el sistema nervioso autónomo.

TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA

La �igraña se puede tratar por medios farmacológicos mediante un programa de medicación intensivo, profiláctico o combinado (Peatfield y col., 1986; Welch, 1993; Olesen y col., 1993). En la elección del método, se deben considerar diversos factores como frecuencia y gravedad de la cefalalgia, edad del paciente, antecedentes de reacción a las medicaciones, contraindicaciones y efectos adversos potenciales. Además, es necesario valorar la presencia de otrós tipos de cefalalgia (p. ej., contracción muscular, cefalalgia en racimos, etc.), para establecer el criterio terapéutico óptimo.

La selección del método terapéutico apropiado debe basacle en una valoración detallada de la frecuencia y gravedad de la migraña. Las decisiones principales que atañen al médico son: 1) ¿se puede tratar la migraña con sólo medicaciones de venta libre, como ácido acetilsalicílico y fármacos antiinflamatorios no esteroides?; 2) si se necesita un tratamiento agudo, ¿qué fármaco ofrece mayor eficacia, con los menores efectos adversos?, y 3) ¿debe prescribirse también un agente profiláctico?

Aunque siguen sin identificarse las bases fisiológicas de la migraña, está claro que algunos factores desencadenantes pueden inducirla o exacerbarla. Estos factores varían entre los individuos, pero es aconsejable informar de su existencia a cada paciente. La modulación de los factores desencadenantes, como consumo de alcohol o ciertos alimentos, puede tener un importante efecto beneficioso en el patrón global de la migraña. En el cuadro 21-2, se ofrece un resumen de los factores desencadenantes conocidos.

Se recomienda seguir Uh criterio escalonado en la farmacoterapia de la migraña. En el cuadro 21-3, sé ofrece un resumen de las normas generales de referencia. La migraña leve se caracteriza por cefalalgias pulsátiles ocasionales sin trastorno del desempeño individual, y se pue-

Cuadro 21-2. Consejo general para los paciente. con respecto al tratamiento de la migraña

Identificar, y a continuación evitar, factores desencadenantes como: Alcóhol (p. ej., vino tinto) Alimentos (p. ej., chocolates, algunos quesos) o Patrones irregulareE del su-:ño

.

Cambios agudos en los niveles de estrés Intente. para tratar los cambios ambientales:

Cambios de la zona horaria Grandes altitudes Cambios en la presión barométrica

Valorar las relaciones con el ciclo menstrual

Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 523

Cuadro 21-3. Criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraña

Etapa de la migraña

Leve

Moderada

Grave

Características

Cefalalgias pulsátiles ocasionales

No hay trastornos importantes del funcionamiento

Cefalalgias moderadas o graves

Algún trastorno del funcionamiento

Náusea frecuente

Más de tres crisis de cefalalgia grave al mes

Trastorno funcional importante

Náusea o vómito notables

Medidas terapéuticas

Analgésicos leves Analgésicos en combina

ción Antieméticos según

la gravedad Analgésicos en combina

ción Alcaloides del corne

zuelo del centeno o sumatriptán

Antieméticos Alcaloides del cornezue

lo del centeno o sumatriptán

Medicaciones profilácticas

Antieméticos

de tratar con analgésicos leves o con una combinación de éstos. La migraña moderada, que se define como la existencia de cefalalgias moderadas a graves con náusea, y que producen cierto trastorno del desempeño, se trata con medicaciones agudas selectivas para ese trastorno, como alcaloides del cornezuelo del centeno o sumatript4n, La forma más grave de migraña requiere el empleo de agentes profilácticos además de los fármacos para terapéutica aguda y antieméticos.

Migraña leve

Tras el interrogatorio directo, gran número de individuos admite presentar cefalalgias pulsátiles ocasionales, por lo general unilaterales, que ocurren con poca frecuencia (es decir, menos de una vez al mes). El dolor es de intensidad leve o moderada, y la cefalalgia dura entre cuatro y ocho horas; a menudo hay también náusea. Pueden proseguir las actividades diarias normales, pero el individuo suele sentirse incapacitado en cierto grado. Este patrón de dolor de cabeza indica una forma leve de migraña; los pacientes casi nunca acuden al médico para tratar su cefalalgia, y más bien se automedican con fármacos de venta libre. Suele solicitarse asistencia médica sólo cuando resulta inútil este tipo de analgésicos.

Analgésicos leves. Por lo general, las crisis de migraña se pueden tratar simplemente con analgésicos leves como ácido acetilsalicílico o acetaminofén (cuadro 21-4). Por ejemplo el ácido acetilsalicílico se ha utilizado en la jaqueca durante c�i 50 años y es todav

.ía el fármaco de mayor uso para el tratamiento agudo.

Son también eficaces otros antiinflamatorios no esteroides (p.


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524 Sección [JI Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-4. Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de leve a moderada

Fármaco Nombre comercial en

Estados Unidos Posología

TYLENOL, otros ADVIL, *·t MOTRlN' INDOCIN*

650 mg cada 4 h 650 mg cada 4 h 400 a 800 mg tres veces al día 50 mg tres veces al día

Acido acetilsalicilico Acetaminofén Ibuprofeno Indometacina Naproxeno sódico ALEVE*·t ANA PROX* 550 mg y, a continuación, 275 mg cada seis a ocho horas

(1 .375 g como máximo al día) Isometepteno, 65 mg, con

acetaminofén, 325 mg, y dicloralfenazona, 1 00 mg

ATARIN,* ISOCOM,* Midrin

Dos cápsulas al principio, seguidas de una cápsula cada hora (cinco cápsulas como máximo)

Acido acetilsalicilico, 650 mg, con butalbital, 50 mg Acido acetilsalicilico, 300 mg, con cafeina, 50 mg,

y butalbital, 50 mg Acetaminofén, 325 mg, con butalbital, 50 mg

AXOTAL* FIORINAL*

PHRENILIN*

*No aprobado específicamente por la FDA para tratar la migraña.

Un comprimido cada 4 h (máximo, seis comprimidos) Uno o dos comprimidos cada 4 h (máximo, seis compri�idos)

Uno o dos comprimidos cada 4 h (máximo, seis comprimidos)

tEstos preparados se expenden sin receta; las dosis recomendadas son más bajas que las señaladas en este cuadro.

ej., ibuprofeno, indometacina, naproxeno), y difieren del ácido acetilsalicílico primordialmente en su costo para el paciente. Los analgésicos leves deben tomarse al primer signo de crisis aguda, y luego cada cuatm horas basta que se alivie por completo el dolot. Los analgésicos leves son más eficaces si se toman muy al principio de la evolución de la crisis.

Analgésicos en combiD.,�I6n, Rara vez los llllaIgésicos leves alivian por completo el dolor de las crisis más moderadas. Se han desarrollado diversos preparados analgésicos más potentes, pero no narcóticos, para su aplicación en estos tipos de migraña (cuadro 2 1-4). En general, cada preparado contiene una combinación de ácido acetilsalicílico o acetaminofén con un vasoconstrictor leve (p. ej., isometepteno) o un sedante (p. ej., butalbital). El isometepteno es una amina simpaticomimética sintética que posee propiedades a y ,8-adrenérgicas, y de la que en Estados Unidos existen hoy sólo preparados combinados. Las fórmulas que contienen isometepteno han sido aprobadas para su aplicación en cefalalgias "vasculares", como la migraña. Están contraindicadas en pacientes con glaucoma, lo mismo que en casos

graves de enfermedad renal, hipertensión, cardiopatía orgánica y enfermedad hepática, y en administración concurrente con in-_ hibidores de la monoaminooxidasa (MAO). El butalbital es un barbitúrico de acción breve a intermedia (cap. 17) que se expende en Estados Unidos en combinación con ácido acetilsalicílico o acetaminofén u otros medicamentos. Las fórmulas que coptienen butalbital (p_ ej., FIORINAL, otros) pueden resultar muy eficaces cuando se toman de manera intermitente. La preocupación principaf con estas sustancias es el potencial de adicción al butalbital. Debe aconsejarse a lbs pacientes que limiten el empleo de estos fármacos; el régimen de'dosificación aprobado por la FDA es de hasta seis comprimidos al día, pero muchos médicos recomiendan limitar la dosis a no más de un comprimido por día. Estos preparados han sido aprobados por la FbA para suprimir las cefalalgias por contracción muscular, pero se pueden emplear para tratar la migraña relativamente leve.

'

Antieméticos, Los antieméticos son otros fármacos empleados con poca frecuencia en el tratamiento sintomático de la migraña. Como la náusea es un componente esencial para el diag-

Cuadro 21-5. Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de moderada a grave

Fármaco

Ergotamina, 1 mg, más cafeína, 100 mg (comprimidos)

Ergotamina, 2 mg, más cafeína, 100 mg (supositorios)

Ergotamina

Dihidroergotamina

Sumatriptán

1M, intramuscular; IV, intravenosa.

Nombre comercial en Estados Unidos

WIGRAINE CAFERGOT

ERGOSTAT, ERGOMAR

DHE-45

IMITREX

Dosificación

Uno o dos comprimidos al principio, y luego uno cada media hora (máxi-. mo, seis comprimidos al día y 10 por semana); o bien, un supositorio al principio, y otro una hora después (máximo, dos por crisis y cinco por semana)

Un comprimido sublingual de 2 mg al principio, y luego ca� media hora (máximo, tres al día o cinco a la semana) .

1 mg por vías 1M o IV al principio,-y luego cada hora (máximo, 2 mg por vía IV o 3 mg por vía 1M al día, o bien, 6 mg por semana)

6 mg por vía subcutánea al principio (puede repetirse una vez en 24 h), o 25 a 1 00 mg por vía oral al principio


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nóstico de migraña, podría estar indicada la terapéutica concurrente con medicaciones antieméticas de venta libre, como difenhidramina (ijENADRYL). En la náusea moderada o grave, están indicados aÍÍtieméticos de venta controlada como proclorperazina (COMPAZINE), prometazina (PHENERGAN) o metoclopramida (REGLAN). En Europa, la metoc/opramida se considera el antiemético preferido, por su capacidad de estimular la motilidad gástrica.

Migraña moderada

Los individuos que presentan migraña moderada se quejan de cefalalgias pulsátiles, por lo general unilaterales, que se producen a intervalos regulares (es decir, más de una vez al mes). El dolor es de intensidad IVoderada o grave, y la crisis suele durar más de cuatro horas, pero puede prolongarse durante más de 24 h. A menudo hay náusea, y en ocasiones sobreviene vómito. El individuo se siente moderada�ente incapacitado, de modo que a veces no puede continuar con sus actividades diarias normales y, en muchos casos, solicita ayuda médica para resolver el problema. Los analgésicos leves y combinados pueden ser eficaces en algunos casos, pero deben administrarse analgésicos de prescripción en las cefalalgias más intensas (cuadro 21-5). Han de emplearse también antieméticos cuand9 así se requiera.

Migraña grave

Los individuos con migraña grave se quejan de crisis de cefalalgia pulsátil, casi siempre unilateral, que se repiten a menudo (es decir, más de tres veces al mes). El dolor es de intensidad moderada o grave, y la cefalalgia suele durar más de 12 h. Es común la náusea, y en ocasiones sobreviene vómito. Durante la cefalalgia no pueden proseguirse las actividades cotidianas normales. Estos individuos necesitan recibir tratamientos tanto intensivos como profilácticos. Además, se beneficiarán también con las medidas terapéuticas profilácticas los sujetos con migraña leve o moderada, además de cefalalgia casi constante por contracción muscular.

Un consenso general entre los neurólogos consiste en tratar de manera profiláctica a los pacientes que presentan tres o más crisis de migraña al mes, si la intensidad del dolor es moderada o grave. Sotl útiles diversos fármacos (véase más adelante) para el tratamien'to profiláctico de la migraña, aunque ninguno lo es en más de 60 a 70% de los pacientes. Antes de juzgarse ineficaces, las medicaciones profilácticas deben utilizarse durante un periodo de por lo menos seis a 12 semanas. Si resultan eficaces, se continuarán hasta por seis meses, luego de lo cual han de interrumpirse dada la gran incidencia de remisión completa de la migraña. Si la cefalalgia resurge después de interrumpir el tratamiento profiláctico, debe reanudarse el régimen durante otra prueba de seis meses.


FARMACOS USADOS PARA EL T RATAMIENTO AGUDO DE LAS F ORMAS MODERADA

Y GRAVE DE MIGRAÑA

Cornezuelo del centeno y sus alcaloides

Desde hace más de 2 000 años, se conoce el efecto impresionante de la ingestión del cornezuelo del centeno durante el embarazo, y ésta fue la primera sustancia empleada por los médicos como agente estimulante del útero, hace casi 400 años. En los primeros años de este siglo, se lograron el aislamiento y la identificación química de los principios activos del cornezuelo del centeno, y se inició el estudio detallado de su actividad biológica. La identificación de los constitutivos del cornezuelo y de sus acciones complejas fue un capitulo importante en la evolución de la farmacología moderna. Por tanto, se estudiarán aquí con algún detalle los alcaloides derivados de este hongo, aunque la complejidad importante de sus acciones limita sus aplicaciones terapéuticas. Existen usos clínicos de estos alcaloides y de fármacos relacionados para el tratamiento de la migraña, la enfermedad de Parkinson (cap. 22) y la hemorragia posparto (cap. 39).

Origen. La e'1l.0tina es el extracto dclcomezuel9, un hongo (Claviceps purpurea) que crece sobre diversas gramineas, de las cuales la más sensible es el centeno. Este bongo parásito se puede encontrar en los campos de_.&J'llmínea&Jie Norteam.érica y EuroJlll. El centeno destinado a la venta comercial se somete a inspección oficial, y se rechaza si contiene más de 0.3% de granos infectados. En épocas de sequía, la tasa de rechazo suele ser menor de 1%, pero en otros años ha sido hasta de 36 por ciento.

Diversos insectos o el viento transportan las esporas hacia los ovarios del centeno joven, sitio en que germinan, convirtiéndose en filamentos hifales. Conforme estos filamentos penetran en la profundidad del ovario del centeno, se forma un tejido denso, el cual consume gradualmente toda la sustancia del grano, y se endurece para convertirse en un cuerpo purpúreo il'curvado denominado ese/erorio. Este esclerotio es aún una fuente comercial de primera importancia de los alcaloides del cornezuelo del centeno.

Historia. Con la contaminación de los granos comestibles por un hongo parásito venenoso, la muerte cundió durante siglos. Ya en el año 600 a.C., una tablilla asiria apuntaba la existencia de una "pústula nociva en la espiga del cereal", y en uno de los libros sagrados de los persas (400 a 300 a.C.) se encuentra el siguiente pasaje: " ... entre las cosas malignas creadas por Angro Maynes están hierbas nocivas que hacen que la embarazada aborte y que muera en el lecho del parto". Los antiguos griegos rechazaban el "negro y maloliente producto de Tracia y Macedonia" y no comian centeno. Este cereal era poco conocido para los antiguos romanos, pues se introdujo en el sudoeste de Europa después de iniciada la Era Cristiana. No existe referencia clara sobre la intoxicación por cornezuelo del centeno en las literaturas griega y romana primitivas. En la Edad Media, aparecieron por primera vez descripciones del envenenamiento por cornezuelo del centeno, aunque es probable que la enfermedad existiera desde mucho tiempo antes. Se registraron epidemias extra-


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526 Sección /// Fúrm(/cos 1'0/1 (/ccirJl1 1'/1 e! sislel11ll I1cfTios() c('l1lra!

ñas en las que el síntoma característico era gangrena de pies, piernas, manos y brazos. En los casos graves, los tejidos se secaban y ennegrecían, y los miembros momificados se desprendían sin hemorragia. Se decía que los miembros eran consumidos por el fuego sagrado y se ennegrecían como carbón. Se mencionaba una insoportable sensación de quemadura en las extremidades. La enfermedad se denominó entonces fuego sagrado, o fuego de San Antonio; esto último, en honor del beato en cuyo santuario se buscaba la curación. Es probable que el alivio experimentado tras las peregrinaciones al santuario de San Antonio fuera real, ya que los enfermos recibían una dieta libre del grano contaminado durante su permanencia en el lugar. Los síntomas de intoxicación por cornezuelo del centeno no quedaban restringidos a las extremidades. Era frecuente que la intoxicación por este hongo se complicara con aborto. También se conoció un tipo convulsivo de ergotismo.

El cornezuelo se conocía como hierba medicinal de utilidad en obstetricia antes que se le identificara como causa del fuego de San Antonio. En 1582 lo citó Lonicer como un "medio comprobado para producir dolores de parto en la matriz". Lo empleaban las parteras mucho antes que lo conociera la profesión médica. Desgranges fue el primer médico en utilizar el cornezuelo, pero no publicó sus observaciones hasta 1818. Diez años antes, una carta publicada por John Stearns en el Medical Repository de Nueva York, titulada "Account of the Pulvis Parturiens, a Remedy for Quickening Childbirth", anunció la introducción oficitl del cornezuelo del centeno en medicina (T homs, 1931). Esta comunicación tiene interés histórico suficiente para citar algunas de sus partes:

"Esta sustancia fpulvis parturiens] apremia el parto prolongado y ahorra al partero bastante tiempo, sin efectos dañinos para la paciente .... Antes de su administración es absolutamente indispensable cerciorarse de la presentación ... , ya que la violenta y casi incesante acción que induce en el útero impide la posibilidad de la versión .... Si la dosis es grande, causará náusea y vómito. En la mayor parte de los casos, sorprende la rapidez de su acción; por ello es necesario estar completamente preparado antes de dar la medicina .... Desde que adopté el uso de este polvo, rara vez encontré un caso que demorase más de tres horas .... "

El empleo del cornezuelo del centeno se extendió con rapidez en Estados Unidos, pero su adopción se retrasó en Europa, quizá porque el Viejo Mundo había sufrido demasiado los efectos venenosos de este hongo. Sin embargo, pronto se reconocieron los peligros que entrañaba el uso del cornezuelo. En 1824, Hosack escribió que el número de niños nacidos muertos había aumentado tanto desde la introducción del cornezuelo del centeno, que la Medical Society of New York emprendió una investigación. Decía Hosack: " ... el cornezuelo del centeno se ha llamado ... pulvis ad partum; pero en lo que respecta a la criatura, casi con la misma certeza se le podría llamar pulvis ad mortem". Este sagaz observador recomendaba que el fármaco se utilizara únicamente para controlar la hemorragia posparto. De este modo, las indicaciones y las contraindicaciones del cornezuelo del centeno se habían definido con precisión hace más de un siglo.

Propiedades químicas. Todos los alcaloides del cornezuelo del centeno pueden considerarse derivados del compuesto tetra-

cíclico 6-metilergolina. Los alcaloides naturales contienen un sustitutivo en la configuración f3 de la posición 8 y un doble enlace en el anillo D (cuadro 21-6). Los alcaloides naturl\les de interés terapéutico son derivados amídicos del ácido d-lisérgico; estos compuestos contienen un doble enlace entre C9 y C 1 O y, por tanto, pertenecen a la familia de los compuestos del 9-ergoleno. Muchos alcaloides que poseen un grupo metílico o hidroximetílico en la posición 8 se encuentran en el cornezuelo en cantidades pequeñas. Se les ha denominado alcaloides de la clavina, y consisten principalmente tanto en 9-ergolenos (p. ej., lisergol) como en 8-ergolenos (p. ej., elimoclavina, isómero del 8-ergoleno del lisergol). Barger, Carr y Dale, lo mismo que Kraft, aislaron por primera vez en 1906 un preparado cristalino farmacológicamente activo del cornezuelo del centeno. Esta sustancia se denominó ergo toxina. Hoy se sabe que es una mezcla de cuatro alcaloides: ergocornina, ergocristina, a-ergocriptina y f3-ergocriptina. Stoll obtuvo en 1920 el primer alcaloide puro del cornezuelo del centeno, la ergotamina. Moir informó el descubrimiento del "principio uterotónico hidrosoluble del cornezuelo del centeno" en 1932. Se vio a continuación que se trataba de la ergonovina (llamada también ergometrina).

Stoll y colaboradores, y Jacobs y Craig y colaboradores, dilucidaron en lo esencial las estructuras químicas de los alcaloides del cornezuelo del centeno (Rutschmann y Stadler, 1978). El isomerismo óptico se debe a la presencia de dos átomos de carbono simétricos (posiciones 5 y 8) en la porción del ácido lisérgico de la molécula. Los derivados del ácido l-lisérgico (epímero en la posición 5) y del ácido d-isolisérgico (epímero en la posición 8) manifiestan relativamente poca actividad biológica. Los últimos derivados incluyen ergotaminina, que constituye 40% de los preparados clínicos del tartrato de ergotamina, como resultado de epimerización espontánea (T felt-Hansen, 1986). Al presentar hidrólisis, la ergonovina y sus derivados producen ácido lisérgico y una amina; por tanto, se designan como alcaloides amínicos. Los alcaloides de peso moleculat.más alto generan ácido lisérgico, amoniaco, ácido pirúvico (o un derivado de éste), prolina o algún otro aminoácido (fenilalanina, le�cina, isoleucina o valina) y, por tanto, se denominan alcaloides aminoácidos o ergopeptinas.

Se han preparado muchos derivados semisintéticos de los alcaloides del cornezuelo del centeno, varios de ellos de interés terapéutico (Rutschmann y Stadler, 1978). Los primeros derivados se prepararon por hidro gen ación catalítica de los alcaloides naturales, con lo que se produjo una serie de compuestos que se encuentran saturados en el anillo D del ácido lisérgico. Estos preparados se han denominado dihidroergotamina, dihidroergocristina y así sucesivamente, y cuentan con propiedades farmacológicas un tanto diferentes de las de los alcaloides originarios. Otro derivado de la ergopeptina es la bromocriptina (2-bromo-a-ergocriptina). Por añadidura, es posible preparar diferentes amidas del ácido lisérgico. Dos preparados de esta serie, la dietilamida (LSD; cap. 24) y la hidroxibutilamida del ácido lisérgico (metilergonovina) son de interés farmacológico. La metilación del nitrógeno indol del último compuesto produce l -metilmetilergonovina (metisergida). Se ha preparado también un gran número de compuestos relacionados que no son derivados del ácido lisérgico. Entre ellos están lisurida (caps. 11 y 22), lergotrilo (2-cloro-6-metil-8f3-cianometil-ergolina) y metergolina (1 ,6-dimetil-8f3-carbobenzoxiaminometil-ergolina).


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Cuadro 21-6.Alcaloides del cornezuelo del centeno naturales y semisintéticos

ALCALOIDE

Acido d-lisérgico Acido d-isolisérgico Oietilamida del ácido

d-lisérgico (LSO)

Ergonovina ( ergometrina)

Metilergonovina

Metisergida*

A. Alcaloides aminicos y sus congéneres

Y" X 8

19 7 12 10° "N-CH A 11 C H

13 8 5 a

,. 4

15 B 3 1 H_N' 2

-COOH -H -¡¡-NlCH.CH.).

O -¡¡-NH-1HCH.OH

O CH, /CH.CH,

-C-NH-CH 11 'CH OH O •

/CH2CH, -C-NH-CH

11 'CH OH O •

y

-H -COOH -H

-H

-H

-H

?i

o H-N

ALCALOIDE§

Ergotamina l!rgosma Ergostina

B. Alcaloides aminoácidos

", ¡�"r ",[j

8 2' 'f�T'( N

19 7 N 10 "N-CH O 5: O

5 , H 'R' H

R(2') R'(S')

-CH,-fenilo -ZH.CH(CH,lz -CH. -fenilo

�� 3 -CH.CHa

Grupo de la ergotoxina: -CH(CH,). -CH(CH,). Ergocomina Ergocristina a -ergocriptina p-ergocriptina

Bromocriptina'

-CH(CH,). -CHiCH,)2 -CHICHa).

-CH(CH,).

-(H.-Ieoilo -CH.CH(CH')2 THCH.CHa

CH, -CH.CHiCH,).

Lisurida Lisergol Lergoh\lot ,:

-NH-(-N(CH.CHa).

Metergolina' ,t

• Contiene un sustitutivo metilo a nivel de N l. t Contiene átomos de hidrógeno en C 9 y C lO. : Contiene un átomo de cloro en C 2.

-H -H

-H

Propiedades farmacológicas generales. Los efectos farmacológicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno son variados y complejos; algunos carecen de toda interrelación, y otros son incluso antagonistas entre sí. Los notables efectos de la ergotamina en el aparato cardiovascular, por ejemplo, se deben a vasoconstricción periférica, depresión de los centros vasomotores y bloqueo adrenérgico periférico simultáneos, El texto que sigue � relacionará� primorOialmente, con las reacciones del músculo liso de los vasos san¡pllneos, En el capítulo lOse analizan los efectos en los receptores adrenérgicos y los reflejos vasomotores; en los capítulos 22 y 24, se estudian los efectos en el SNC. En el capítulo 55, se describe el empleo de la bromocriptina para controlar la secreción de pro lactina. En el cuadro 2 1-7, se presenta un resumen de las acciones de los alcaloides representativos del cornezuelo del centeno.

En general, los efectos de todos estos alcaloides parecen deberse a su acción como agonistas o antagonistas parciale.& a nivel de los receptores adrenérgicos, dopam�icos y triptaminérgjcos (cuadro 2 1 -7). El espectro de efectos depende del tipo de fármaco, dosificación, especie, tejido y condiciones experimentales o fisiológicas. Sin embargo, algunas características de las acciones de fos alcaloides del cornezuelo del centeno no son totalmente compatibles con este criterio: 1 ) aunque los efectos agonistas son maIDfiesto.s. sólo a concentraciones que son másbiijas aue las requeridas para observar antagonismo, no siempre sucede así (p.

§ Los derivados dihidro CORtienen Rtomos de hidrógeno en C 9 yC.I\l.

; Contiene un átomo de bromo en C 2.

ej., la actividad de la metisergida en los vasos sanguíneos éerebrales); 2) los efectos de los agonistas completos (p. ej., la noradrenatina) suelen incrementarse a causa de las concentraciones bajas de alcaloides del cornezuelo del centeno, incluso los que tienen eficacia débil como agonistas parciales (p. ej., la acción de la ergonovina en las arteriolas) y 3) las reacciones contráctiles a otros fármacos, como acetilcolina o angiotensina, se incrementan también con las cifras bajas de alcaloides del cornezuelo, y estos efectos sinergistas no siempre pueden prevenirse mediante compuestos. de bloqueo adrenérgico o triptaminérgico. Estas y otras observaciones ponen de relieve la importancia del estado fisiológico o fisiopatológico para determinar el espectro y la intensidad de los efectos produciOos en animales o en pacientes.

Además de las consideraciones estereoquímicas mencionadas, se han planteado muy pocas reglas que gobiernen las relaciones entre estructura y actividad. En general, los derivados pequeños de amidas del ácido lisérgico son antagonistas potentes y relativamente selectivos de la 5-HT (cap. 1 1 ), en tanto que los alcaloidescde aminoácidos suelen ser menos selectivos y manifiestan afinidades similares como fármacos de bloqueo a nivel de los receptores a-adrenérgicos y triptaminérgicos. Los derivados dihidrogenados suelen tener efectos agonistas en menor cantidad y menos intensas que los alcaloides originarios. Por último, la inserción de un grupo metil en la posición'l suele dar por resultado compuestos con menor afinidad por los receptores de catecolaminas y con mayor capacidad selectiva para bloquear a los receptores triptaminérgicos . .

Utero. En el capitulo 39, se analizan los efectos farmacológicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno en el útero.


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528 Sección II! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-7. Efectos farmilcolégicOl de los principales alcaloides del cornezuelo del centeno

Compuesto

Ergotamina

Dihidroergotamina

Bromocriptina

Ergonovina y metilergonovina

Metisergida

Interacciones con los receptores triptaminérgicos

Agonista parcial en algunos vasos sanguíneos; antagonista no selectivo en diversos músculos lisos; agonista y antagonista deficiente en el sistema nervioso central (SNC)

Agonista y antagonista parcial en unos cuantos tipos de músculo liso; puede ser agonista en el núcleo geniculado lateral.

Sólo se han notificado unas cuantas acciones antagonistas débiles

Agonistas parciales en los vasos sanguíneos umbilicales y placentarios humanos; antagonistas selectivos y bastante potentes en diversas clases de músculos lisos; agonistas y antagonistas parciales en algunas áreas del SNC

Agonista parcial en ciertos vasos sanguíneos y áreaS del SNC; antagonista selectivo muy potente en muchos tejidos y áreas del SNC

Efectos farmacológicos

Interacciones con los receptores dopaminérgicos

No tiene efectos notables en las estructuras centrales o periféricas, pero muestra gran potencia emética después de la administración intravenosa

Antagonista no selectivo en los ganglios simpáticos; potencia emética baja

Agonista y antagonista parcial en diversas áreas del SNC; agonista supuesto para inhibir la secreción de pro lactina; potencia emética menor que la de la ergotamina

Antagonistas débiles en algunos vasos sanguíneos; agonistas y antagonistas parciales en diversas áreas del SNC; menos potentes que la bromocriptina para producir emesis o inhibir la secreción de prolactina

Pocas pruebas de actividad agonista o antagonista; carece de actividad emética

Interacciones con los receptores a-adrenérgicos

Agonista y antagonista parcial en los vasos sanguíneos y diversos tipos de músculo liso; principalmente antagonista en los sistemas neryiosos pe-riférico y central

.

Agonista parcial en las venas; antagonista en los vasos sanguíneos, en diversos tipos de músculo liso y en los sistemas nerviosos periférico y central

Carece de efectos agonistas; antagonista un poco menos potente que la dihidroergotamina en diversos tejidos

Agonistas parciales en los vasos sanguíneos (en menor grado que la ergotamina); poca acción antagonista

Poca o ninguna acción agonista o antagonista

Aparato cardiovascular. La ergotamina, los otros alcaloides aminoácidos naturales y los derivados dihidrogenados ejercen acciones complejas en el aparato cardiovascular. Se comentan ampliamente en el capitulo 10.

Los alcaloides aminoácidos naturales, en particular la ergotamina, producen constricción tanto de arterias como de venas. En tanto la dihidroergotamina conserva una actividad vasoconstrictora apreciable, es mucho más eficaz en los vasos de capacitancia que en los de resistencia. Esta propiedad es la base de la investigación de su utilidad en el tratamiento de la hipotensión postural. Los derivados dihidrogenados del grupo de la ergotoxina son considerablemente menos activos y suelen generar hipotensión por sus efectos en el SNC. A las dosis empleadas para la terapéutica de la migraña, la ergotamina administrada por via rectal produce pocos cambios en la presión arterial, pero origina un incremento de progreso lento.de la resistencia vascular periférica que persiste hasta por 24 h (BüUowy col., 1986). Al parecer, esto refleja constricción de las arterias mediada por estimulación de los receptores triptaminérgicos. La dihidrpergotamina tiene capacidad relativamente baja para producir estos efectos en el ser humano (Andersen y col., 1987). A las concentraciones plasmáticas más altas que se logran con la administración intravenosa, tanto ergotQ.ólina como dihidroergota� mina generan un incremento rápido de la presión arterial Que se disipa en unas cuantas. boras (Andersen y coL, 1987). Se piensa que esto refleja acción en las arteriolas, que en la rata es resulta-

do de estimulación de los receptor,es Gl4-adrenérgicos (Roquebert y Grenié, 1986). Con la excepción notable...,dd cerebro, el incremento prolongado de la resistencia vascular conllevl¡ disminución del flujo sanguineo hacia diversos órganos, lo cual se debe en parte al flujo reducido a través de las anastomosis arteriovenosas no nutritivas (Saxena, 1978). Aunque menos potentes que la ergofamina, los alcaloides aminicos pueden también aumentar levemente la presión arterial y disminuir el flujo sanguineo en las extremidades cuando se administran a dosis terapéuticas. La intensidad del «fecto presor es mayor cuando se incrementa la presión arterial.

Los alcaloides del cornezuelo del centeno que producen vasoconstricción periférica pueden lesionar también al endotelio capilar. No se ha dilucidado el mecanismo de esta acción tóxica. Estasis vascular, trombosis y gangrena son resultado de intoxicación

- con alcaloides del cornezuelo del centeno y factores relevantes de este fenómeno. La proclividad de esos alcaloides para producir gangrena parece ser paralela a su actividad vasoconstrictora.

Propiedades farmacológicas de los alcaloidés del cornezuelo del centeno relacionadas con el tratamiento de la migraña. Aunque, como se señaló, desde el decenio de 1920 se reconoce la eficacia de los derivados del cornezuelo del centeno para combatir la mi¡raña, hoy son todavía una clase de agentes terapéuticos de primera elección


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para el alivio agudo de la migraña moderada o grave. Sin embargo, estos alcaloides son fármacos no selectivos, puesto que i�terac�au con gran número de receptores de neurotransmIsores, entre ellos todos los receptores S-HTI y 5-HTz conocidos, lo mismo que los receptores adrenérgicos y dopaminérgicos. Como se ilustra en el cuadro 21-8, el alcaÍoide del cornezuelo del centeno dihidroergotamina (DHE) puede com�r con los radioligandos por la fijación a diversas subpOblaciones de receptores. La DHE es potente en todos los receptores 5-HTI conocidos, lo mismo que en diversos receptores aminicos biógenos distintos, como 5-HT2A, S:HT2B, 02 de la dopamina y al yaz-adrenérgicos. Los efectos fannacológicos múltiples de estos alcaloides han compliCádo la identificación de su mecanismo preciso de acción en el tratamiento agudo de la migraña. Estos datos deben compararse con los del agonista selectivo del receptor de 5-HT llamado· sumatriptá1l, que tiene su máxima afinidad por los receptores 5-HTID y 5-HTIB, Y manifiesta menor afinidad por los receptores S-HTIA y 5-HTIE•

Tanto la S-HT como. el sumatriptán inhiben la actividad de la alenilil ciclasa estimulada por la fosfocolina, al actuar en los receptores 5-HTIB y 5·HTIO de la sustancia negra bovina (Hoyer y Schoeffier, 1988; Schoeffter y col., 1988;

Cuadro 2i-B. Intenlcelooes de la dihldroerptamina y el sumatriptán eon los reeepteres de neurotrllllsmisores

Valores K¡ (nM)

Receptores Dihidroergotamina Sumatriptán

. . Serotoninérgicos

5-HTID 0.55 6.7 5-HT.A 0.83 120 5-HTIB 6.2 3S 5-HT.E 8.8 920 5-HTlC 39 >10000 5-HTlA 78 >10000 5-HTJ >10 000 >10 0 00

Adrenérgicos al 6.6 >10 000 a2 3.4 >10 000 f3 960 >10000

Dopaminérgicos DI 700 >10000 D2 98 >10000

OtrQs sitios Muscarinicos >10000 >10 000 Benzcdiazepina >10000 >tOOOO

Se ha valorado la capacidad de dihidroergotamina y swnatriptán para interactuar con diversos receptores de neurotransmisores en el tejido nativo, o en célu(as hcterólogas que expresan receptores humanos clonádos, a fin de valorar sus potencias para competir por la fijación de radioligandos a diversos receptores. (Peroutka y McCarthy, 1989; McCarthy y Peroutka, 1989; Hoyer, 1989; Schoeffier y Hoyer, 1989; Peroutka et al., 1993.)


Schoeffier y Hoyer, 1989). En cambio, no se ha observado efecto alguno en la actividad de la adenilil ciclasa con los agentes profilácticos contra la jaqueca, como metisergida, amitriptilina, propranolol o verapamil (Oeliganis y Peroutka, 1991). Estos datos son compatibles con la hipótesis de que los compuestos antimigrañosos que se emplean en el tratamiento agudo son agonistas de los receptores 5-HTIB, 5-HTIO o ambos, y que esta propiedad farmacológica puede ser un aspecto básico de su eficacia en esta cefalalgia. F;fectos \ltISculares. Los efectos vasculares de los alcaloides del cornezuelo del centeno se han e$iudiado a fondo tanto en preparaciones de vasos sanguíneos individuales como en la circulación intracraneal. Ha sido dificil atribuir los efectos vasculares de los fármacos antimigrañosos a un subtipo especifico de receptor S-HTI. Esta dificultad puede rclacionarse.con el hecho de que existen subtipos múltiples de receptores de la 5-HT en la circulación. De todas maneras, los efectos vasculares de los fármacos antimigrañosos pueden tener importancia terapéutica.

Los factores que disminuyen la amplitud de las pulsaciones (p. ej .• presión digital en la carótida) disminuyen la intensidad de la cefalalgia, y ocurre una disminución paralela de la pulsación arterial cuando la ergotamina genera-alivio del dolor. Además de reducir el fllijo sansuíneo extracraneal,la ergotamina puede disminuir la bíperperfusi6n de las regiones irrigadas por la arteria basilar. sin disminuir el flujo cerebral hemisférico (Saleai y Meyer, 1978). Se cuenta, además, con algunas pruebas de que la abertura de las anastomosis arteria venosas durante una crisis co,tribuye a las disminuciones notables de la resistencia al flujo en las áreas irrigadas por la carótida (Saxena, 1978). En animales de experimentaci6n, las dosis terapéuticas de ergotamina, que actúa quizá como agonista triptaminérgico, disminuyen el cortocircuito de sangre desde la carótida hacia la vena yugular. De hecho, los agonistas selectivos de subtipo a nivel de los receptores S-HTt de las venas de la cabeza abortarán también las crisis de migraí\a (Saxena y Ferrari, 1989).

Aunque no se ha planteado ninguna hipótesis unificadora, diversas obsetvaeiones parecen oponerse .a elementos importantes del criteru,. �6il expuesto. Eriprimer lugar, como se señaló, los estudios en los que se emplearon técnicas especializadas para la medición del flujo sanguineo cerebral regional no han identificado zonas de reducción del flujo al principio de las crisis de migraña ordinaria; más aún, pusieron de manifiesto que éstas en la migraña clásica se inician con una onda de flujo sanguíneo reducido que se amplia, y que suele ir precedida por hiperemia focal en algún sitio (Lauritzen, 1987). El patrón y progreso de la oligoemia no son compatibles con la crisis vasospástica en un vaso sanguíneo cerebral mayor, y el grado de hipoperfusión no es suficiente para producir signos y síntomas de isquemia. De ah! que tanto los síntomas prodrómicos como la oligoemia de la migraña clásica se consideren consecuencias separadas de sucesos no identificados en el tejido cerebral adyacente. En segundo lugar, por sí sola la dilatación de los vasos san¡uineos craneales no cerebrales no puede explicar la intensidad del dolor de la migraña (Spierings, 1988). Electos en la ¡"jlamac;ón 1Ieurógena. La inflamación vascular de origen neurológico se produce después de des-


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530 Sección fIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

polarización eléctrica, química o mecánica de los nervios sensoriales (Markowitz y col., 1 987). Se piensa que este proceso es un "mecanismo de defensa" endógeno ante la lesión tisular local. La extravasación parece mediada, al menos en parte, por la descarga neuronal perivascular de transmisores neuropeptídicos como sustancia P, neurocinina A y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).

Moskowitz y colaboradores han efectuado una serie extensa de estudios para valorar la capacidad de los fármacos antimigrañosos con el fin de modular de manera neurógena la extravasación plasmática inducida en los vasos durales. Por ejemplo, Saito y colaboradores (1988) demostraron que ergotamina y DHE pueden bloquear el desarrollo de extravasación plasmática neurógena en la duramadre que ocurre después de despolarización de los axones perivasculares, tras la inyección de capsaicina o la estimulación eléctrica unilateral del trigémino. En fecha reciente, se informaron resultados similares con el sumatriptán (Buzzi y Moskowitz, 1990). Un esfuerzo por identificar con mayor claridad el receptor de la5-HT que media la prevención de la extravasación plasmática indica que los "candidatos" más probables son los receptores 5-HT1B, loS 5-HTID o ambos (Buzzi y colo, 1 99 1).

Tales efectos no parecen sectindarios. a la contracción vascular, puesto que vasoconstiictores ' potenteS; . qoJU.9 1a fenilefr;ina, no bloquean la extravasació� p1asmática iiidu� cida. Moskowitz y colaboradores sugieren que, los fármacos que se administran de manera aguda para suprimir la migraña pueden lograr su eficacia clínica mediante bloqueo de la inflamación neurógena dependiente de fibras pequeñas (Moskowitz, 1991). Esta hipótesis es compatible con la capacidad de los agonistas 5-HT1B y 5-HTm potentes para inhibir la descarga endógena de neurotra�smisores en estas neuronas.

AbS4)rción, destino y eliminación. Perrin ( 1985) ha revisado las propiedades farmacocinéticas �. 1os alcaloides del cornezuelo del centeno. En esta sección se analizarán los aspectos importantes del empleo de estos fármacos en el tratamiento de la migraña.

Por sí sola, la administración oral de ergotamina da por resultado concentraciones generales imperceptibles del fármaco, a causa de su metabolismo extenSo de primer paso. La biodisponibilidad después de la administración sublingual es también deficiente, y en muéhos ca�os insuficiente para las fmalidades terapéuticas. Aunque propor .. cionar de modo concurrente cafeína (cuadro 2 1 -5) mejora tanto la velocidad como el grado de absorción, la biodisponibilidad de la ergotamina tal vez seguirá siendo menor de 1 %. La biodisponibilidad después de administración de supositorios rectales (CAFEROOT P-S; WIGRAINE p-s) es mayor, y se pueden lograr concentraciones plasmáticas de ergotamina de hasta 400 pglml o más después de una dosis de 2 mg (Sanders y col., 1986), lo que contrasta con las

concentraciones plasmáticas máximas de � 20.pg/ml en plasma, 70 min después de una dosis oral de 2 miligramos.

La ergotamina se metaboliza en el 'hígado por vías no definidas en su mayor parte, y 90% de sus metabolitos se excretan por la bilis. En orina y heces, se encuentran sólo indicios del fármaco sin metabolizar. La ergotamina genera vasoconstricción que persiste durante 24 h o más, a pesar de su vida media plasmática de apenas dos horas.

La dihidroergotamina se absorbe a un grado mucho menos completo y se elimina con mayor rapidez que la ergotamina, al parecer por su depuración hepática rápida (Little y col., 1982).

Aplicación en el tratamiento de la migraña. El uso de alcaloides del cornezuelo del centeno para tratar la migraña debe restringirse a los pacientes que tienen crisis frecuentes de migraña moderada o graves pero poco frecuentes (cuadro 2 1 -5). Los preparados del cornezuelo del centeno se pueden administrar por vías oral, sublingual, rectal, 'intramuscular, intravenosa o por inhalación. Como sucede con otras medicaciones que se utilizan para interrumpir una crisis, debe aconsejarse al paciente que tome estos preparados tan pronto como le sea posible después de iniciarse la cefalalgia. La absorción gastrointestinal de los alcaloides del cornezuelo del centeno es errática, lo cual explicaría las grandes variaciones en la reacción de los pacientes a estos fármacos (Fozard, 1 985; Peatfield y col., 1986). Cotoose indicó, salba informado que la coadministración de cafeina incrementa la absorción intestinal de la ergotamina, lo cual justifica el empleo de preparados orales de combinación que contengan ambos medicamentos (Ala-Hurula, 1982). Se cuenta con diversos preparddos de los alcaloides del cornezuelo del centeno, la mayor parte de los cuales contienen ingredientes adicionales, ..como cafeína, derivados de barbituratos o ambas cosas.

En el caso de los preparados de la ergotamina, se debe tomar una dosis de 1 o 2 mg al principio de la cefalalgia, a lo que seguirán hasta cuatro comprimidos adicionales de 1 mg, tomados a intervalos de 30 mino El paciente no debe tomar más de 10 mg de ergotamina por semana; preocupa el hecho de que la ergotamina genera vasoconstricción prolongada. La administración de dosis mayores de 1 mg al día puede causar vasospasmo periférico y, en casos infrecuentes, efectos adversos graves, como gangrena (Peatfield y col., 1986). Por tanto, deben valorarse las manifestaciones de ergotismo en los pacientes sometidos a tratamiento prolongado (véase Efectos adversos, más adelante).

Se ha recomendado el empleo de alcaloides del cornezuelo del centeno por vía intravenosa para tratar la migraña grave. En un estudio de pacientes de migrfúia aguda, se observó que la administración de 0.75 mg de dihidroergotamina (DHE-45) era segura y eficaz. Además, esta dosis disminuyó en grado importante la necesidad de analgé� sicos opioides (Callaban y Raskin, 1986). Raskin ( 1986) informó que 49 de 55 pacientes estaban libres de la cefa-


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lalgia 48 h después de haber recibido 0.5 mg de dihidroergotamina y 10 mg de metoclopramida (REGLAN) cada ocho horas.

Efectos adversos y toxicidad. Se producen náusea y vómito en casi 1 0% de los pacientes después de la administración oral de ergotamina, una proporción que casi se duplica después de la aplicación parenteral; el fármaco tiene un efecto directo en los centros eméticos del SNC. Este efecto adverso es un problema, puesto que la náuSea, y en ocasiones el vómito, son parte de la sintomatologia 4e las cefal�l1gias jaquecosas. Es frecuente la debilidad <le las piernas, y pueden ocurrir dolores muscUlares, a veces inten-: sos, en las extremidades. Adormecimiento y hormigueo de los dedos de manos y pies constituyen otros aspectos que recuerdan al ergotismo que puede causar este alcaloide. Se han observado también opresión precordial y dolor sugerepte de angina de pecho, lo mismo que taquicardia o bradicardia transitorias, al parecer corno resultado de vasosPPsmo coronario inducido por la ergotamina. Se ha informado por 10 menos un caso de muerte repentina. Pueden ocumr edema localizado y prurito en un paciente ocasional hipersensible. La mayor parte de estos efectos·· no son alllfIllantes, y .de ordinario no requieren interrupción del tratamiento con ergotamina. .,

Casi nunca se Qbserva la fonna epidémica de la intoxicación crónica con cornezuelo de centeno que se origina en la ingestión de granos contaminados." Más aún,. cuando se prescribe ergotamina a la dosis correcta en ausencia de contrairldicaciones (véase más adelante), es un fármaco seguro y útil. Sin embargo, en caso de intoxicación aguda o cron.ica (ergotismo) el tratamiento consiste en supresión completa del fármaco que está causando el problema y en aplicar medidas sintomáticas. Estas últimas incluyen esfuerzos por conservar una circu1aciQn suficiente bacia las partes afectadas. Lo& agentes faímaeológicos que se han empleado son anticoagulantes, d.extrán de peso molecular bajo y fármacos vasodilatadores potentes, en especial administración intravenosa de nitroprusiato sódico. Pueden aliviarse náusea y vómito mediante atropina o compuestos antieméticos del tipo de las fenotiazinas.

Contraindicaciones. Los alcaloides del cornezuelo. del centeno están contraindicados en mujeres embarazadas o que podrían estarlo, puesto que estos fármacos pueden dañar al feto, Los alcaloides mencionados están también contraindicados en pacientes con enfermedad vascular periférica, cardiopatía coronaria, hipertensión, trastornos de las funciones hepática o renal, y sepsis. No deben tomarse dentro de las 24 h que siguen a la administración de sumatriptán (con base en los efectos farmacológicos aditi., vos teóricos de estos medicamentos). También se recomienda no administrar alcaloides del cornezuelo del centeno en caso de migraña complicada.


Sumatriptán

La aparición del sumatriptán para el tratamiento de la migraña fue un adelanto de gran importancia en la investigación preclinica y clínica de este trastorno. A nivel científico, los efectos farmacológicos selectivos del sumatriptán a nivel de los receptores 5-HT1 echaron nuevas luces sobre la fisiopatología de la migraña. A nivel clínico, el sumatriptán es un compuesto de administración aguda muy eficaz contra la migraña. Su capacidad para disminuir en vez de exacerbar la náusea y el vómito de la migraña parece ser un avance terapéutico importante.

Historia. Desde el punto de vista histórico, los adelantos en el tratamiento de la migraña se han debido más a la casualidad que a la lógica científica. Sin embargo, el desarrollo reciente del sumatriptán constituye el primer criterio con base experimental para identificar y desarrollar un tratamiento novedoso para este trastorno. En el verano de 1972, Humphrey y colaboradores iniciaron un proyecto a largo plazo tendiente a identificar agentes terapéuticos novedosos para la terapéutica de la migraña (Humphrey y col., 1989, 1990). La finalidad de este proyecto consistió en desarrollar vasoconstrictores selectivos de la circulación extracraneal, con base en las teorías de la causa de la migraña prevalecientes a principios del decenjp de 1970. El material public;ado en evolución sugirió que la 5-HT participaba de manera crítictl en,la patogenia de la migraña (Lance y col., 1989). La hipótesis oe trabajo de Humphrey y colaboradores para centrarse en la identificación de los receptores de 5-HT en la vasculaturá carotidea consistió en que la eficacia de los fármacos tradicionales antimigrañosos, como ergotamina, se debía a su capacidad para inducir vasoconstricción de las anastomosis arteriovenosas carotideas (Heyck, 1969), al parecer por medio de sus efectos en los receptores de 5-HT (Saxena, 1978).

A la síntesis de muchos análogos novedosos de la triptamina siguió su análisis en diversas preparaciones vasculares y en animales. Uno de los primeros compuestos de importancia que se identificaron durante esta estrategia fue la 5-carboxiamidotriptamina (S-CT), que contraía potencialmente a la vena safena aislada del perro, vaso que se consideraba contenía un receptor no,ved0s0 de la 5-HT que también se localizaba de manera predominante en la circulación carotídea (Humphrey y col., 1990). Se observó, además, que la 5-CT inducía hipotensión importante en animales intactos, quizá por activación concomitante de ot1:os receptores de la 5-HT. Por tanto, la 5-CT no fue desarrollada para aplicaciones clínicas. El sumatriptán, sintetizado por primera vez en 1984, resultó más selectivo que la 5-CT para los receptores de 5-HT en la vena safena del perro, y manifestó mucho menor actividad en otras partes del aparato cardiovascular.

Propiedades químicas. El sumatriptán es el 3-[2-( dimetilamino) etil]-N-metil- l H-indol-5-metanosulfonamida butano-l ,4-dioato (1: 1). A continuación, se ilustra su estructura:

H

� H3CNHS02CH2 CH2CH2N(CH3)2 SUMATRIPTAN


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532 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Propiedades farmacológicas. Selectividad a nivel de los sitios de fijación en los receptores de neurotransmisores. A diferencia de los alcaloides del cornezuelo del centeno, los efectos fannacológicos del sumatriptán parecen limitarse a la familia de receptores S-HT l (cuadro 2 1-8), lo que brinda pruebas de que los receptores de esta subclase desempeñan una función importante en el alivio agudo de las crisis de migraña (Peroutka y McCarthy, 1989). Como se indica en el cuadro 21-8, el sumatriptán es un fármaco mucho más selectivo que la dihidroergotamina, porque interactúa en un grado más potente con los receptores 5-HT ID, es cerca de cinco veces menos potente a nivel de los receptores 5-HTIB, es 20 veces más potente en los receptores 5-HTIA, y sólo tiene afinidad micromolar por los receptores 5-HTIE• En esencia, el sumatriptán es inactivo en todos los demás subtipos de receptores de la 5-lIT, lo mismo que en los receptores al Y a2-adrenérgicos. p-adrenérgicos, de dopamina, muscarinicos colinérgicos y de benzodiazepinas. Las observaciones clínicas sugieren el siguiente orden de potencia en el tratamiento de la migraña: dihidroergotamina = ergotamina > sumatriptán. Por tanto, las dosis clínicamente eficaces de estos fármacos no se correlacionan bien con su afinidad a los receptores 5-HT'A o 5-HT'E' pero sí guardan buena correlación con sus afinidadeslpor los receptores tanto S-HT'B como S-lIT ID. Por tanto, los datos con que se cuenta son compatibleS con 18 hipótesis de que lOií receptores s-mlB, s-llTU»)) dé aIn.:: bos tipos son los sitios receptores que con mayor probabj:lidad participan en el mecanismo dé acción de los medicamentos para el tratamiento agudo de la migraña. Quizá los estudios futuros identifiquen un solo subtipo de receptor 5-HTI que medie la acción de los compuestos de tratamiento agudo.

Inhibición de la descarga de neurotransmisores. Los receptores tanto 5-HT1B como 5-HTID funcionan como "autorreceptores" que controlan la descarga de 5-HT y de otros neurotransmisores (Schliker y col., 1989; Hoyer y Middlemiss, 1989). El sumatriptán inhibe las contracciones de la vena safena del perro mediadas por via neural, al parecer al bloquear la descarga de noradrenalina a partir de las terminaciones neurovasculares simpáticas (Humphrey y col., 1983 y 1988). Por medio de una preparación de vena safena humana, Molderings y colaboradores (1990) observaron que el receptor presináptico inhibidor de la 5-HT situado en las neuronas simpáticas manifiesta características farmacológicas muy semejantes a las de los receptores tanto 5-HT1B como 5-HTID• En Un sistema modelo in vitro para estudiar los efectos de los fármacos en los receptores 5-HTIB y 5-HTID, se observó que sumatriptán y 5-HT tenían la misma eficacia para inhibir la descarga inducida de 5-HT radiomarcada de rebanadas de corteza frontal del cobayo, pero que el sumatriptán era un orden de magnitud menos potente para producir este efecto (Middlemiss y col., 1988; Schlicker y col., 1989).

Los estudios de la descarga de neurotransmisores in vivo han demostrado también que el sumatriptán es un agonista a nivel de los receptores putativos 5-HTIB, 5-HTID o de ambos tipos. La

administración constante de sumatriptán mediante diálisis intracex:ebral en la corteza frontal del cobayo reduce las concentraciones extracelulares de 5-HT (Sleight y col., 1990). Sin embargo, las inyecciones periféricas de sumatriptán no tienen efecto en las cifras extracelulares de 5-HT en la corteza frontal, lo cual sugiere que los efectos putativos agudos del sumatrlptán contra la migraña parecen ser mediados por acciones periféricas a nivel de loueceptores 5-HT1B y 5-HTID• Hipótesis reltlciontulas con el mecanismo de accwn del sumatripttín y los alcaloides del cornezuelo del centeno. Los datos disponibles son compatibles con el conC4'pto de que los receptores 5-HT'B' 5-HTID o de ambas clases son los objetivos moleculares de los fármacos para tratamiento agudo. Podrían proponerse dos teorías para explicar la eficacia de los agonistas del receptor 5-HTI en la migraña. Una hipótesis implica al receptor o receptores estimulados tanto por los alcaloides del cornezuelo como por el sumatriptán en la constricción de las anastomosis arteriovenosas intracraneales. Según el modelo fisiopatológico de migraña propuesto por Heyck (1969), suceden fenómenos hasta ahora desconocidos que culminan en dilatación anonnal de las anastomosis arteriovenosas carotídeas dentro de la cabe� Se ha informado que hasta 80% de la sangre arterial carotídea se "deriva" o desvía a través de estas anastomosis, localizadas primordialmente eil la piel craneal y las orejas, con lo que la sangre se desvia de los lechos capilares y sobrevienen isquemia e hipoxia cerebrales. Con base en este modelo de migraña, un compuesto eficaz antimigrañoso cerraría las derivaciones o cortocircuitos y restablecería el flujo de sangre hacia el parénquima cetebral. De hecho, ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán comparten la capacidad de produCir 0Ite cfeeto vascular eón una especificidad farmacológica que imita a los efectos de estos medicamentos en los subtipos de receptores S-HT II� Y S ... HT ID (den Boer y col., 1991).

Una hipótesis distinta relacionada con la importancia d,uno o más receptores 5-HT1 en la fisiopatología de la migraña se refiere a la observación de que los receptores tanto 5-HT lB como 5-HTID funcionan como "autorreceptores", que son los rec�tores presinápticos que modulan ia descarga de neurotransmisor desde las terminaciones neuronales. Es concebible que los agonistas de los receptores 5-HTI bloqueen la descarga de neurotransmisores proinflarnatoríos a nivel de la terminación nerviosa en el espacio perivascular. De hecho, Moskowitz y colaboradores han demostrado que ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán bloq�an el desarrollo de extravasación plasmática neUl'Ógena en la duramadre que ocurre después de la despolarización de los axones perivasculares tras la inyección de capsaicina o la estimulación eléctrica unilateral del nervio trigémino (Moskowitz, 1992). La capacidad de los agonistas potentes de lbs receptores 5-HT I para inhibir la descarga endógena de transmisor en el espacio perivascular podria explicar su eficacia en el tratamiento agudo de la migraña.'

Absorción, destino y eliminación. Cuando se da por vía subcutánea, el sumatriptán alcanza su concehtración plasmática máxima en cerca de 1 2 minutos. Después de la administración oral, se producen concentraciones plasmáticas máximas 'después de unas dos horas. La biodis: ponibilidad por la vía subcutánea se acerca a 97%, en tanto que la consecutiva a administración oral es sólo de 14%.


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La fijación a proteínas se aproxima a un nivel de 14 a 21 %. La semieliminación terminal es de casi dos horas. El sumatriptán.se somete a metabolismo predominantemente por la isoenzima A de la monoaminooxidasa. Sus metabolitos se excretan por la orina.

Efectos adversos. En general, sólo se observan efectos adversos menores con el sumatriptán en el tratamiento agudo de la migraña, aunque hasta 83% de los pacientes presentan por 10 menos un efecto adverso después de la inyección subcutánea del fármaco (Simmons y Blakeborough, 1994). La mayoría de los pacientes informa dolor leve, picazón o ardor en el sitio de inyección que duran hasta 30 s. Diversos individuos informan también sensación de pesadez o presión en la cabeza y otras partes del cuerpo, sensación de calor, parestesias o una combinación de estas manifestaciones. Una proporción aproximada de 5% �e los individuos notifican malestar torácico (sensación de opresión) después de la administración de 6 mg de sum�triptán por vía subcutánea. Todos los síntomas mencionAdos parecen ser transitorios y relacionados con la dosis. Los efectos adversos parecen más graves después de las inyecciones intravenosas rápidas que después de la administración oral.

Hay que recalcar que los efectos adversos cardiacos constituyen la preocupación más grave respecto a la toxicidad del sumatriptán. El fármaco no debe darse por vía intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo coronario. Tampoco debe aplicarse por vía subcutánea a individuos con signos o síntomas de cardiopatía isquémica o angina de PrinzmetaL Se han atribuido al sumatriptán casos infrecuentes de infarto miocárdico transmural (Ottervanger y col., 1 993). No está claro si algunos de los síntomaS- cardiacos · informados se relacionan con la capacidad del sumatriptán para contraerlas arterías coronarias humanas (Comior y col., 1 989; Maclntyre y col., 1993) o para desencadenar espasmo esofágico (Houghton y �ol.. 1994).

Aplicación en el tratamiento de la migraña. El sumatriptán (IMITREX) es un medicamento eficaz en el tratamiento agudo de las crisis de migraña (Peroutka, 1990; Subcutaneous Sumatriptan Intemational Study Group, 199 1 ; C�dy y col., 199 1 ; Conner y Feniuk, 1 992; Tansey y col., 1993; Simmons y Blakeborough, 1 994). Este fármaco se ha estudiado en .más de 10 000 pacientes a nivel mundial, en más de 60 pruebas clínicas. Los primeros datos clínicos demostraron que la administración intravenosa de 2 mg de sumatriptán abolía por completo los síntomas de migraña en 7 1 % de las crisis, y reducía en grado importante los síntomas de cefalalgia en los demás pacientes, con sólo efectos adversos menores (Doenicke y col., 1988). En 1993, se aprobó en Estados Unidos la administración subcutánea de sumatriptán. Casi 70% de los individuos que infor-


man alivio importante de la cefalalgia con una dosis subcutánea de 6 miligramos.

El sumatriptán ha existido también en presentación oral en muchos países; en 1995 se aprobó en Estados Uhidos una fórmulación oral.

Contraindicaciones. El sumatriptán no debe darse por vía intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo coronario. Asimismo, no ha de aplicarse por vía subcutánea en individuos con signos o síntomas de cardiopatía isquémica (p. ej., angina de pecho, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia silenciosa comprobada) o angina de Prinzmetal. Como el sumatriptán puede causar un incremento agudo, aunque por lo general pequeño, de la presión arterial, no se administrará a individuos que tienen hipertensión no controlada. También está contraindicado en los sujetos con sensibilidad identificada al fármaco. No debe usarse con otros compuestos que contengan alcaloides del comez,uelo del centeno, dada la sobreposición teórica de los efectos farmacológicos.

Otros fármacos usados en el tratamiento de la migraña aguda. Se han recomendado otras diversas medicaciones para el tratamiento de las crisis agudas de migraña. Por ejemplo, se ha informado que los corticosteroides son eficaces en algunos casos resistentes de migraña. Sin embargo, la admínistracíón�ctual de esteroides en la migraña aguda es infrecuente. En contraste, muchos pacientes se tratan de manera sistemática con analgésicos opioides potentes, a pesar de que estos fáqnacos productores de adicción carecen de un efecto comprobado en el proceso básico de la migraña. Por tanto, el empleo de narcóticos como meperidina deberá limitarse a los casos agudos de migraña intensa en los que hayan fracasado todas las demás medidas. Nunca está indicado el empleo de opioides a largo plazo para tratar la migraña.

FARMACOS EN EL TRATAMIENTO PROFILACTICO DE LA MIGRAÑA GRAVE

Como se indicó en la descripción del criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraña, existe consenso general entre los neurólogos para tratar de manera profiláctica a los pacientes que tienen tres o más crisis de migraña cada mes si la intensidad del dolor cefalálgico es moderada o grave. En el cuadro 2 1-9, se resumen los fármacos que han resultado eficaces en el tratamiento profiláctico de la migraña. Ninguno de estos compuestos tiene eficacia en más de 60 a 70% de los pacientes.

Antes de considerarse ineficaces, todos los medicamentos empleados en el tratamiento profiláctico deben valorarse por lo menos 6 a 12 semanas. Si muestran eficacia, se prosigue su uso durante seis meses. Dada la gran incidencia de remisión completa de la migraña, la medicación se puede interrumpir después de seis meses, pero se reinstituirá para otra prueba de seis meses si se repiten crisis de igual frecuencia y gravedad.


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534 Sección fIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-9. Fármacos eficaces en el tratamiento profiláctico de la migraña grave

Fármaco Nombre comercial en Estados Unidos Dosificaci6n

Amitriptilina Nortriptilina

Metisergida Ciproheptadina

ELAVIL*·t PAMELOR*·t

SANSERr PERlACTIN*·t

10 a 50 mg al acostarse 25 a 75 mg al acostarse

4 a 8 mgldía 4 a 1 6 mgldía

Propranolol Timolol Atenolol Nadolol Metoprolol

INDERAL, INDERAL LA BLOCADREN TENoRMIN*·t CORGARD*·t LoPRESSQR*·t

80 a 3 20 mgldía 20 a 60 mgldia

50 a 1 00 mgldia 40 a 80 mgldia 100 a 450 mgldia

Fenelzina Isocarboxazida

*No aprobado por la FDA para tratar la migraña. t Administrado en dos o más dosis divididas.

Amitriptilina

NARDIL":t . MARPLAN*.t

El antidepresor triciclico amitriptilina (cap. 19) es un fármaco profilútico eficaz contra la migtll.ña. Este efecto es independiente de sus acciones antidepresivas (Gomersall y Stu;art, 1973; <;:Oupb y col., 1976; Couch y Hassanein, 1979). La amitriptilina es un bloqueador potente del transportador de 5-HT y otros transportadores, y también es un antagonista de múltiples receptores de neurotransmisores (cap. 11). Sin embargo, no ha podido dilucidarse su mecanismo de acción en la profilaxia de la migraña. A pesar de su administración clínica generalizada en este trastorno, el fármaco no ha sido aprobado por la FDA para la terapéutica de la migraña.

La amitriptilina suele administrarse en casos de cefalalgia "mixta" (es decir, pacientes con síntomas tanto de migraña como de cefalalgia por contracción muscular). Se iniciará el tratamiento con una dosis de l O a 25 mg a la hora de. acostarse, la cual podrá incrementarse hasta 150 a 200 mgldía.

Efectos adversos. Los efectos adversos suelen relacionarse con las propiedades anticolinérgicas del fármaco (es decir, boca seca, mareos visión borrosa, retención urinaria y arritmias cardiacas). Es más: en ocasiones se encuentran sedación y aumento de peso, que pueden limitar la obediencia del paciente. Si ocurren efectos adversos, la dosis se disminuirá a la mitad. Se recomienda una prueba de seis a 12 semanas antes de considerar ineficaz al fármaco.

Contraindicaciones. La amitriptilina puede predisponer a los pacientes a arritmias cardiacas y, por tanto, está contraindicada en caso de cardiopatía. �.

Antagonistas del receptor de 5-HT

Los antagonistas serotoninérgicos, como metisergida, constituyen la primera clase de fármacos con eficacia demostrada para

15 mg cada ocho hpras 10 mg cada seis hofas

la profilaxia de la migraña (Lance y col., 1970; Lance, 1981). La metisergida es un derivado del cornezuelo del centeno que tiene efectos complejos en el sistema serotoninérgico y otros sistemas neurotransmisores. Se ha demostrado su eficaéia en 60 a 80010 dé los pacientes de migraña,. y debe administrarse durante una prueba de por lo menos seis semanas (Lance y col., 1970). Este fut:ldiéamerito �e emPlea con mayor frecuei1cia en los pacientes que se quejan de cefalalgias histamblicasj Efectos adversos frecuentes son náusea, vómito y diarrea; Algunos sujetos han desarrollado fibrosis retroperitoneal después de la administración prolongada de metisergida. Por tanto, se recomienda que este fármaco se proporcione durante no más de seis meses consecutivos. A continuación, los pacientes han de interrumpir la medicación durante cuatro a ocho semanas por lo menos, después de lo cual podrán reiniciar la administración del fármaco dentro de los limites de seguridad. La ergonovina (ERGOTRATE) es otro alcaloide del cornezuelo del centeno que se ha utilizado de manera profiláctica. Asimismo, se ha inform·ado también la eficacia de otros antagonistas del receptor 5-HT (p. ej.,pizotifeno, mianserina) en la profilaxia de la migraña, pero la ciproheptadina es el único agente serotoninérgico de esta clase disponible en la actualidad en Estados Unidos.

Antagonistas del receptor p-adrenérgico

Un descubrimiento c�sual en los pacientes con angina de esfuerzo consistió en que el propranolol era capaz de prevenir en ellos las crisi� frecuentes de migraña (Wykes, 1968; Raskin, 1986). En múltiples estudios clínicos se ha demostrado que de 51) a 70% de los pacientes obtienen algún benefi9iG con el tratamiento profiláctico a base de propranolol. Casi 33% dé los pacientes notifican una reducción superior al 50% en el JUÍmero de crisis, con el-tratamiento. La profilaxia suele iniciarse con una dosis de 40 mg dos veces al día, con administración de hasta 320 mgldía, durante por lo menos seis a 12 semanas, antes de decidir que el paciente no reacciona al tratamiento.


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Se han w:ilizado otros diversos antagonistas ,8-adrenérgicos para la terapéutica de la migraña (Weerasuriya y col., 1982). Aten% l, metppr% /, nad% / y tim% / parecen ser por lo menos tan eficaces como el propranolol en la profilaxia de la migraña. Sin embargo, sólo propranolol y timolol han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la, migraña en Estados Unidps. Se han obtenido resultados más variables con pind% / (VISKEN). En contraste, hay otros antagonistas ,8-adrenérgicos (p. ej., acebut% /, oxprenoló/, a/pren% l) no parecen eficaces para tratar este padecimiento (Weerasuriya y col., 1 982).

No se han identificado las bases fisiopatológicas- de la eficacia de los antagonistas ,8-adrenérgicos. Ninguna propiedad farmacológica de los compuestos de este tipo puede explicar su eficacia clínica manifiesta (Peatfield y co!., 1 986). Los efectos de tales antimigrañQsos no guardan correlación con su potencia como receptores ,8-adrenérgicos, puesto que no todos los agonistas del receptor ,8-adrenérgico son agentes eficaces en este trastorno. Se ha postulado también la capacidad de algunos antagonistas ,8-adrenérgicos para modular a los sistemas , serotoninérgicos, como aspecto contribuyente a su eficacia contra la migraña (Raskin, 198 1 ; Peatfield y col., 1986). Se ha sugerido, por otra , parte, que sólo los antagonistas ,8-adrenérgicos puros son agentes eficaces en el tratamiento de la migraña (Weerasuriya y col., 1 982; Fanchamps, 1 985), en tanto que los antagonistas que manifiestan "actividad simpaticomimética intrínseca" (ewdecir, actividad agonista parcial) pueden ser medicamentos profilácticos menos eficaces en este trastorno.

Rara vez son graves los efectos adv�s de los anta¡onistas del receptor ,8..,��rgico. Sin embargo, tales fánnacos están contraindicados en casos. de asma, bloqueo AV avanzado, bradicardia sinusal y diabetes mellitus. Efectos adversos frecuentes son letargo, malestar gastrointestinal e hipotensión ortostática, aunque casi nunca requieren suspender la administración del fármaco. La intolerancia al ejercicio y el riesgo de

-impotencia

limitan la aceptación de estos fármacos por los varones, en particular los jóvenes. Véase una descripción más completa de los antagonistas de los receptores ,8-adrenérgicos, en el capitulo 10.

\

Inhibidores de la monoaminooxidasá

Los inhibidores de la monoaminooxidasa, como feneJzina e isocarboxazida, han mostrado eficacia en la profilaxia de la migraña (Peatfield y col., 1986). Se cuenta también con pruebas de la utilidad de los inhibidores de la monoaminooxidasa empleados con este mismo fin, debido a su capacidad de incrementar las concentraciones de 5-HT endógena. Efectos adversos frecuentes son hipotensión ortostática, insomnio y náusea (véase una descripción más amplia de los inhibidores de la monoaminooxidasa, en el cap. 19).

Bloqueadores de la éntrada de Cal+

A partir de 1981 se informó, en diversos estudios clinicos, que los bloqueadores de la entrada de Cal+ podrian ser eficaces en la profilaxia de ía migraña. Los estudios clinicos más amplios efectuados hasta la fecha 'han analizado los efectos de la flunarizina, antagonista de la entrada de Cal+ relativamente débil (Amery, 1983). Además, en diversos informes de casos y pruebas clinicas pequeñas se ha sugerido que disminuyen la frecuencia y gravedad de la migraña medicamentos como diltiazem, verapamil,


nifedipina y nimodipina. Estos fánnacos se emplean a menudo para tratar la migraña aguda; por ejemplo, se ha observado que la inyección intravenosa de verapamil tiene eficacia para aliviar los sintomas agudos y graves.

Estudios más recientes han puesto en duda la eficacia de los bloqueadores de la entrada del Cal+ en la migraña y, lo que es más, han revelado una gran incidencia de efectos adversos en los pacientes con migraña tratados con estos medicamentos (Albers y col., 1989; McArthur y col., 1989). Se manifiestan efectos adversos en 20 a 60% de los pacientes, pero por lo general son leves y consisten en estreñimiento e hipotensión ortostática leve (Albers y col., 1989).

Debe insistirse en que la autoridad sanitaria estadounidense (FDA) no ha aprobado el uso de alguno de estos agentes para el ,tratamiento de la migraña. En la actualidad, los bloqueadores de la entrada de Cal+ no deben considerarse una clase eficaz de agentes profilácticos de la migraña.

Otros fármacos en el tratamiento profiláctico

de la migraña

Se ha señalado eficacia de varios otros fánnacos en la profilaxia de la migraña. La clo''Promazina, que es una fenotiazina con propiedades antieméticas, se ha recomendado como fármaco de primera elección con esta finalidad (Caviness y O'Brien, 1980). A este respecto, también se ha informado eficacia del antiinflamatorio no esteroide naproxeno (Ziegler y Ellis, 1985). En definitiva, los narcóticos están contraindicados en la profilaxia de la migraña, por su capacidad de crear farmacodependencia.

PERSPECTIVAS

La migraña sigue siendo el síndrome neurológico más frecuente y, a la vez, el menos comprendido. A diferencia de la mayor parte de las enfermedades neurológicas, el diagnóstico de migraña se basa esencialmente en la historia clínica. No existen pruebas serológicas ni radiográficas para comprobar la enfermedad. Más aún, aunque el dolor es un problema muy subjetivo, es la única guia disponible sobre la gravedad del trastorno. Además, una cantidad enorme de pacientes se queja de cefalalgia, que no guarda relación con la migraña. Por todo ello, no es de extrañar que el tratamiento de la migraña sea frustrante para el clínico.

La falta de modelos animales y de criterios objetivos de reacción terapéutica ha obstaculizado la investigación de la migraña. Sin embargo, se han logrado adelantos importantes durante el último decenio, y la investigación que hoy se efectúa debe aclarar en gran medida la patogenia del trastorno. En primer lugar, la identificación de subti� pos del receptor 5-HT 1 ha permitido un análisis preclinico importante y el desarrollo clínico de fármacos novedosos para combatir la migraña. En segundo, el análisis de sustancias endógenas productoras de dolor y la reacción de las neuronas nociceptivas están orientando el desarrollo de nuevos métodos para tratar esta cefalalgia. Por último, la identificación de las bases genéticas de la migraña per-


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536 Sección Uf Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cu adro 21-10. FúIllUOl experimentales de probable utilidad en la migraila

Empresa farmacéutica Fárrrureo Clase Fase

Beaufor-Ipsen BN-S2296 Antagonista del óxido nítrico Preclinica Khepri Encefalinasa Endopeptidasa neutral Preclínica Pfizer CP 96,345 Antagonista de la sustancia P Fase I Rhone Poulenc RPR 100893 Antagonista de la sustancia P Fase II Bristol-Myers Squibb BMS 180048 Agonista S-HTm Fase I Immunotech IS-159 Agonista 5-HT, . Fase II Servier S 9977 Agonista 5-HT¡ Fase Il Merck & Co. MK 462 Agonista 5-HT I Fase III Glaxo-Welcome 3 1 1C Agonista S-HT1 Fase III

Naratriptán (GR 85548) Agonista 5-HT1 Fase III Sandoz Dihidroergotamina intranasal Agonista 5-HT, NDA

NDA. solicitada su aprobación como nuevo ftrmaco (New Drug Ilpplication de la FDA.)

mitiría efectuar cambios mayores en el diagnóstico y tratamiento farmacológico de este padecimiento. A continuación, se analizan las implicaciones de estos avances para el desarrollo futuro de fármacos antimigrafiosos. En el cuadro 21-10, se señalan algunos compuestos que hoy se encuentran en desarrollo para tratar la enfermedad, como resultado de estos adelantos.

Agonistas del receptor S-BT t

Quizá se logren progresos con la clonaciÓfl e identificación de todos los subtipos de receptor humano de la S-HT. Hoy en dia, los estudios basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ubican al mRNA codificador de estos receptores dentro de la circulación craneal. El desarrollo de agentes farmacológicos extremadamente selectivos de subtipo permitirá establecer el mecanismo preciso de acción de los medicamentos agudos contra la migraña; es probable que acabe por disponerse de fármacos selectivos, tanto por el receptor S-HTI8 como S-HTII), para refmar en mayor grado y someter a prueba la hipótesis de que una o ambas subpoblaciones de receptores desempeñan una función primaria en la fisiopatologia de la migraña. En el�uadro 21-10 se señalan los agonistas del receptor S-HT I que hoy se

encuentran en desarrollo cHnico.

Fármacos no serotoninérgicos

Se han sugerido diversos criterios no serotoninérgicos para el tratamiento de la migraña. Aunque no se han sefialado en cste capítulo los méritos relativos de estos diversos criterios, en el cuadro 21-10 se identificarán algunos de los fármacos que se están valorando para esta aplicación terapéutica. Entre los criterios terapéuticos se encuentran compuestos tan diversos como antágonistas de la sustancia P, antagonistas de la bradicinina, inhibidores del óxido nítrico y encefalinasa; se cuenta con pruebas precHnicas de que estos fármacos pueden brindar alivio de la migraí\a.

BASES GENETICAS DE LA MIGRAÑA'

Se cuenta desde hace muchos años con datos imPortantes que indican que la migraña es un síndrome transmitido de manera genética. De hecho Liveing, en 1 873, observó la ocurrencia frecuente de "megrim" dentro de familias, y que este trastorno se transmitía a menudo de los padres a los hijos. La hipótesis de que la migraña se hereda ha encontradQ apoyo ea múltiples estudios (Allan, 1928; Rbssell Y coL, 1993). Algunos autores han considerado incl1lso los-.ntecedentes familiares" positivos como prerrequisito para el diagnóstico de la' énfermedad (Sjaastad y Stovner, 1993).

El amplio espectro de la sintomatología clínica, la posible participación de factores ambientales como el estrés y la dieta, y lo que tal vez sea más importante, la alta prevalencia de migraña dentro de la población general, so1\ factores que convierten en una tarea insufrible el análisis genético de esta cefalalgia. La era del análisis genético molecular de la migraña se inició con el informe publicado en 1993 por Joutel y colaboradores, en el que se relacionaba geriétkamente a una región del DNA situado en el cromosoma 19 con el diagnóstico clínico de migraña hemipléjica familiar en dos grandes familias francesas (Joutel y col., 1993). Este articulo de importancia capital ha propiciado Ja investigación del desarrollo de pruebas diagnósticas basadas en el DNA, para la valoración precisa del estado del paciente, lo mismo que para evaluar la cap�idad de reacción a los fármacos según cada alteración genética individual. Una esperanza razonable es que los conocimientos sobre las bases genéticas moleculares de la migraña culminen en la obte1iCión de medicaciones más eficaces y seguras que las que existen' en la actualidad.

Véase una descripción más completa de la migraña y otros tipos de cefalalgias, en el capítulo 14 de Harrison.' Principios de Medicina Interna, 13& ed., McOraw-HiU-Interamericana de España, 1 994.


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El autor agradece al Dr. Theodore W. Rall haber accedido a la reproducción de parte de su trabajo publicado en el capítulo 39 de la octava edición de esta obra.


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