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CAPÍTULO 11: GENÉTICA CLÍNICA 1

Capítulo 11. Genética Clínica.

Genética clínica y consejo genético. Enfermedades de herencia autosómica.

Estructura de los cromosomas sexuales, inactivación del cromosoma X y

herencia ligada al X. Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial.

Aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos genéticos.

Diagnóstico prenatal.

Genética clínica y consejo genético

La genética clínica se ocupa del diagnóstico y atención de las personas y familias en las que aparece una

enfermedad genética. Incluye varios aspectos, algunos de ellos algo diferentes de la práctica médica

habitual:

Diagnóstico correcto de la enfermedad, de lo contrario el cálculo de riesgos genéticos no tiene

sentido. Para ello, además de los métodos clásicos de diagnóstico, es importante realizar bien el

diagnóstico molecular y reconstruir la historia familiar detallada.

La aplicación de los principios de la genética mendeliana permite calcular el riesgo de recurrencia de

la enfermedad en la misma familia y establecer el pronóstico, lo cual lleva a iniciar medidas de

diagnóstico precoz y de prevención en individuos de riesgo (antes de la aparición de los síntomas).

Por todo esto, la genética clínica es un pilar básico de la medicina “predictiva" del futuro.

Un elemento fundamental es el consejo genético, que, según la definición de la Sociedad

Americana de Genética Humana (1975) "es un proceso de comunicación que trata de los

problemas humanos asociados con la ocurrencia, o riesgo de ocurrencia, de un transtorno genético

en una familia. Este proceso requiere que una o más personas adiestradas de forma apropiada

ayuden al individuo o familia a: 1) comprender los hechos médicos, incluyendo el diagnóstico, la

evolución probable del transtorno y el tratamiento disponible; 2) apreciar el modo en que la

herencia contribuye al transtorno y el riesgo de recurrencia en parientes concretos; 3) comprender

las alternativas para enfrentarse al riesgo de recurrencia; 4) escoger un curso de acción que les

parezca apropiado a la vista de su riesgo, sus objetivos familiares y sus normas éticas y religiosas, y

actuar de acuerdo con la decisión tomada, y 5) procurar la mejor adaptación posible a la

enfermedad en un miembro afectado de la familia y/o al riesgo de esta enfermedad". En contraste

con el método médico tradicional, en el que el facultativo prescribe al paciente lo que debe hacer,

entre profesionales de la Genética Clínica existe un amplio consenso a favor de que el consejo

genético sea un proceso no-directivo, es decir, que sea el propio paciente o la familia los que

decidan qué acción tomar en función de la información proporcionada por el facultativo. En este

sentido, es importante comprender que la carga de una enfermedad genética para el paciente y

para la familia puede ser valorada de modo muy distinto de unos casos a otros, dependiendo de

circunstancias diversas. Es importante explicar bien las posibilidades de modificar la carga genética

o el riesgo genético, y poner a las familias afectadas en contacto con servicios sociales de apoyo,

organizaciones de afectados por esa enfermedad, etc.

Las dos herramientas básicas de la genética clínica son la realización de la historia familiar y la

estimación de riesgos genéticos. La historia familiar intenta reconstruir el árbol familiar para identificar

otros miembros del mismo que puedan estar afectados por la enfermedad. Además, permite deducir el


tipo de herencia y el riesgo de recurrencia. Se utilizan las reglas generales de construcción de árboles

familiares, y además es importante:

Preguntar acerca de nacidos muertos ó abortos espontáneos.

Indagar la existencia de posible consanguinidad.

Tener en cuenta posibles casos de falsa paternidad.

Recoger también información básica de las ramas del árbol que parezcan no estar afectadas.

Siempre es mejor registrar la fecha de nacimiento que la edad.

Tener en cuenta que el diagnóstico puede no ser acertado, sobre todo en el caso de individuos ya

fallecidos. Por tanto, es importante examinar directamente, siempre que sea posible, a los

individuos afectados; examinar a los presumiblemente “sanos”, para excluir que en realidad tengan

una forma poco severa de la enfermedad; tratar de obtener toda la información posible de otros

parientes más lejanos.

Por lo que respecta a la estimación del riesgo genético, se expresa siempre como una probabilidad,

es decir en modo fraccional o en porcentaje (un riesgo de ½ es igual a un riesgo del 50%). El riesgo

genético no es más que la probabilidad de padecer la enfermedad que tiene un individuo concreto

de la familia, probabilidad estimada a partir de los datos del árbol familiar que nos permiten deducir el

tipo de herencia y aplicar las leyes mendelianas.

Los patrones hereditarios típicos se pueden reconocer al analizar el árbol genealógico de la familia en la

que hay individuos enfermos, ya que cada tipo de herencia produce árboles familiares con unas

características propias. Para la construcción de árboles familiares, llamados también "genealogías" ó

"pedigrís" (por influencia del término inglés pedigree), se utilizan unos símbolos aceptados por convenio,

y se construyen siguiendo unas reglas que hay que conocer.

La Figura 11.1 muestra los principales símbolos utilizados en la creación de árboles

genealógicos (genealogías o pedigrís).

En estos árboles, una generación se representa situando los miembros de la misma en horizontal, y cada

nueva generación se sitúa debajo de la anterior numerando las generaciones con números romanos, tal

y como se representa en la genealogía de la Figura 11.1. Como siempre, los cuadrados indican sexo


masculino y los círculos sexo femenino, los símbolos vacíos indican individuos sanos y los símbolos llenos

corresponden a individuos enfermos. Nótense también los símbolos utilizados para indicar individuos

fallecidos (símbolo cruzado por un línea) o uniones consanguíneas (doble línea). La flecha indica el

individuo que inicia el estudio genético (el probando). Cuando no se quiere especificar el sexo de un

individuo o de un colectivo, se representa mediante un rombo.

Enfermedades de herencia autosómica

Las enfermedades autosómicas dominantes suelen tener una frecuencia génica muy baja (la

prevalencia de estas enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000 individuos), y por tanto

los homocigotos son extremadamente infrecuentes; de hecho, la homocigosidad para estas

enfermedades es muchas veces letal y provoca abortos espontáneos. El árbol típico de una enfermedad

autosómica dominante muestra individuos enfermos en todas las generaciones, afectando ambos

sexos por igual. Cuando se ve una transmisión de padre enfermo a hijo varón, podemos descartar la

presencia de una enfermedad ligada al cromosoma X. Para calcular el riesgo de padecer la enfermedad

en la descendencia, se utilizan los cuadrados de Punnet, como se muestra en la siguiente figura para

el caso de la unión entre un individuo heterocigoto enfermo (Aa) y un individuo sano (AA), pues este es

el tipo de unión más frecuente en estas enfermedades. Mediante el uso de estos diagramas es fácil

concluir que la mitad de la descendencia serán heterocigotos enfermos (Aa), y la otra mitad homocigotos

sanos (AA). Dos individuos sanos, si efectivamente son homocigotos (veremos alguna excepción más

adelante), no pueden tener descendencia con la enfermedad.

En la Figura 11.2 se muestra el cuadrado de Punnet en enfermedades de herencia

autonómica dominante, en la que el tipo de matrimonio más frecuente es el de un

individuo enfermo heterocigoto (un solo alelo mutado, representado por la letra

minúscula) con un individuo sano (homocigoto con dos alelos A normales). El 50%

de la descendencia (cuadrados rojos) pueden ser homocigotos sanos, y el otro 50%

(cuadrados verdes) serán heterocigotos enfermos. Por tanto, cualquier hijo o hija

de una matrimonio de este tipo tiene una probabilidad del 1/2 de padecer la

enfermedad y una probabilidad de 1/2 de ser sano.


Ya se ha mencionado antes que es muy poco frecuente encontrar enfermos homocigotos (dos alelos

mutados), pues esto exigiría la unión de dos heterocigotos enfermos. Sin embargo, hay algunas

enfermedades autosómicas dominantes en la que esto sucede con mayor frecuencia de lo habitual,

debido a que tienen una frecuencia génica más alta de lo habitual (no son letales, sino de comienzo

tardío, por lo que permiten llegar a la edad fértil, tener descendencia y propagar la mutación). Un buen

ejemplo de lo dicho es la Hipercolesterolemia familiar, una enfermedad autosómica dominante

debida a mutaciones en el receptor de las LDL (lipoproteínas de baja densidad) que cursa con niveles

altos de colesterol total y colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y aterosclerosis precoz. La

enfermedad afecta a 1 de cada 500 individuos de la población, y es causa del 5% de los infartos de

miocardio que se producen antes de los 60 años de edad. Como es una enfermedad que no altera la

fertilidad, la frecuencia alélica es alta (en torno a 1 de cada 1000 alelos presentes en la población están

mutados) y no es raro encontrar individuos homocigotos (en torno a 1 por millón). Los homocigotos

están afectados con más gravedad que los heterocigotos, mostrando niveles más altos de colesterol y

mayor riesgo de enfermedad coronaria. El análisis molecular de los individuos enfermos y de los

miembros de su familia permite predecir la gravedad de la enfermedad, establecer el riesgo en la

descendencia y comenzar el tratamiento preventivo con dieta o fármacos hipolipemiantes. También se

pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosómicas dominantes en las que existe

una cierta predisposición a las uniones entre individuos enfermos. Esto último sucede, por ejemplo, en

una enfermedad llamada acondroplasia. Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja

estatura, tienden a formar matrimonios entre ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan

sujetos homocigotos.

Las enfermedades autosómicas recesivas requieren, por definición, que los individuos afectados sean

homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus progenitores son habitualmente portadores sanos

heterocigotos. El árbol típico de un patrón autosómico recesivo muestra generaciones con algún

miembro afectado, separadas por generaciones en las que no hay ningún individuo enfermo,

patrón muy poco probable en transtornos dominantes. Se encuentran individuos enfermos de ambos

sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones con-sanguíneas (entre individuos que comparten

un ancestro común, como primos, primos segundos, etc).

Figura 11.3 En el caso de las enfermedades de herencia autosómica recesiva, es

necesario que ambos progenitores sean al menos heterocigotos. En la

descendencia, existe una probabilidad del 25% de ser homocigoto sano (cuadrado

http://www.sciencemuseum.org.uk/WhoAmI/FindOutMore/Yourgenes/Whatcausesgeneticconditions/Whatisdominantinheritance/Whatisachondroplasia.aspx


rojo), el 50% de ser heterocigoto (portador sano, cuadrados azules) y un 25% de

ser homocigoto enfermo (cuadrado verde).

Un buen ejemplo de enfermedad autosómica recesiva es la Fibrosis Quística del Páncreas,

enfermedad debida a mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), localizado

en 7q31. La enfermedad afecta a 1 de cada 2.500 nacidos vivos de raza caucásica, lo que significa una

frecuencia alélica del 0,02 (2% de los alelos presentes en la población están mutados) y una frecuencia

de portadores del 0,04 (1 de cada 25 individuos de la población general son heterocigotos). La

enfermedad surge por el mal funcionamiento de un canal de cloro, lo que provoca una mucoviscidosis

(secreciones mucosas muy viscosas) que poco a poco conduce a la destrucción del tejido pulmonar y

pancreático, además de provocar obstrucción intestinal en algunos neonatos. Se conocen alrededor de

400 mutaciones diferentes en el gen CFTR, pero en poblaciones europeas un 70% de los casos se deben

a la deleción F508del, que deleciona 3 bases sin cambiar el marco de lectura:

SECUENCIA NORMAL GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val

F508del GAA AAT ATC AT- --T GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Gly Val

Además de F508del, hay otras mutaciones que causan Fibrosis Quística y que se encuentran con

frecuencia alélica mayor a 1%, de modo que el análisis de 8 mutaciones (incluyendo F508del) puede

detectar hasta un 85-90% de los casos en poblaciones de origen europeo.


La Figura 11.4 muestra los árboles genealógicos típicos de las enfermedades con

herencia autonómica dominante y autonómica recesiva. El pedigrí superior muestra

una enfermedad con herencia autosómica dominante: todas las generaciones tienen

individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el porcentaje de enfermos

es aproximadamente el 50% de la descendencia. El árbol inferior muestra una

enfermedad de herencia autosómica recesiva: pocos individuos enfermos, saltando

generaciones en las que no hay ninguno; el porcentaje medio de afectados es del

25%. Obsérvese la presencia de consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2),

típico de estas enfermedades.

Hay una serie de fenómenos —muchos de los cuales ya se han mencionado— que complican la

evaluación de los árboles de enfermedades autosómicas dominantes y recesivas, y hacen que

el cálculo de los riesgos en la descendencia sea menos fiable. A continuación se señalan los problemas

más frecuentes:

Heterogeneidad genética de locus. Ya se ha mencionado que muchas enfermedades hereditarias

pueden estar causadas por mutaciones en genes distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se

manifiesta, habitualmente, en la aparición de distintos patrones de herencia en familias diferentes. Así,

por ejemplo, hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrón

autosómico dominante (por duplicaciones del gen PMP22), pero también existen familias en las que esta

enfermedad sigue un patrón ligado al sexo (por mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X).

Otro ejemplo notable es el Síndrome de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al

menos 8 loci diferentes, dando lugar a familias con patrón autosómico dominante, autosómico recesivo o

ligado al sexo recesivo, dependiendo del gen implicado en cada caso. Lógicamente, la identificación del

tipo de herencia en una familia concreta nos ayudará a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en

el mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia.

Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que un gen está mutado

se desarrollará la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el profesional de la Medicina (pero

por suerte para los pacientes), esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente

encontrar árboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin haber estado él

mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede observarse una familia afectada por una

enfermedad autosómica dominante en la que el individuo II-4 (señalado por la flecha) ha heredado y

transmitido la mutación, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la posibilidad de


que se trate de una nueva mutación que ha surgido en ese individuo, ya que esa misma enfermedad

estaba ya presente en los progenitores, hemos de concluir que este individuo es portador de la mutación

pero no expresa la enfermedad. Este fenómeno se denomina "penetrancia incompleta", y es

característico de algunas enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma hereditario.

Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clínicas complejas,

con signos y síntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de

severidad. Se dice entonces que estas enfermedades tienen expresividad clínica variable. En algunos

casos, como por ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una misma familia (todos

con la misma mutación), pueden tener manifestaciones clínicas de la enfermedad muy dispares. No

tenemos hoy en día una explicación clara para el fenómeno de la distinta expresividad de una misma

mutación, pero es probable que esté originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo de

la enfermedad o por diferencias inter-individuales en otros genes que modifican la expresión del

fenotipo.

Figura 11.5 En el árbol superior es evidente que la penetrancia de esta enfermedad

no es del 100%, ya que el individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que había

recibido de su madre) pero no manifiesta la enfermedad. El pedigrí inferior tiene

símbolos partidos en cuadrantes, y sirve para ilustrar el concepto de expresividad

variable. En una enfermedad con sintomatología compleja, se puede indicar en

cada cuadrante del símbolo el tipo de afectación que sufre cada individuo. Por

ejemplo, un cuadrante puede indicar afectación renal, otro cuadrante indica


afectación neurológica, etc. En este pedigrí se observa que distintos individuos de la

misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutación) expresan la enfermedad

de modos diversos, indicados por los distintos cuadrantes de sus símbolos.

Por lo que respecta al cálculo de riesgos, podemos resumir:

Las enfermedades de herencia autosómica dominante tienen, en general, frecuencias alélicas muy

bajas (<0,001) y por eso los individuos homocigotos (ambos alelos mutados) son muy raros. Lo normal

es encontrar cruces entre un heterocigoto y un homocigoto sano, por lo que el riesgo en la descendencia

es de 50% heterocigotos enfermos y 50% homocigotos sanos. Por eso, para cada hijo el riesgo de

recurrencia es del 50%, aunque siempre hay que tener en cuenta los factores que pueden modificar

estos riesgos (penetrancia incompleta, expresividad variable, tasa de nuevas mutaciones).

En enfermedades de herencia autosómica recesiva, ambos progenitores tienen que ser al menos

portadores, por lo que en la descendencia habrá 25% de enfermos (homocigotos con mutación), 25% de

sanos (homocigotos sin mutación) y 50% de portadores sanos (heterocigotos). Por tanto, el riesgo de

recurrencia es inicialmente ¼ (25%). Es importante recordar que la presencia de consanguinidad es un

hecho muy frecuente en estas enfermedades. Más raramente hay matrimonios entre un portador sano y

un enfermo homocigoto, en cuyo caso se produce un patrón de herencia cuasi-dominante con 50%

de enfermos y 50% de portadores sanos en la descendencia. Una causa frecuente de consulta en el caso

de enfermedades de herencia autosómica recesiva es el matrimonio entre un portador y un individuo de

otra familia distinta en la que no existe la enfermedad. Lógicamente, el riesgo final para la descendencia

dependerá fundamentalmente de la probabilidad que tenga este individuo de ser portador, lo cual, a su

vez, depende de la tasa de portadores en la población general. Como se recordará, la ley de Hardy-

Weinberg permite estimar esta tasa en función de la prevalencia de la enfermedad en esa población.

Figura 11.6 El video explica, con un ejemplo práctico, la herencia autosómica

dominante que resulta del matrimonio entre un homocigoto enfermo y un portador

heterocigoto sano de una enfermedad de herencia autosómica recesiva.

Estructura de los cromosomas sexuales humanos

Lo que ahora conocemos como cromosomas X e Y, formaban una pareja de autosomas hace

aproximadamente 300 millones de años. Los datos más recientes apoyan la llamada "ley de Ohno"

(formulada por Susumu Ohno en 1967), que dice que el primer paso en el proceso de creación del

dimorfismo de los cromosomas sexuales en mamíferos fue la fijación del gen responsable del

desarrollo del sexo masculino en uno de los cromosomas (el que se convertiría en el futuro cromosoma

Y) y su pérdida en el otro cromosoma del par (el futuro X). Después, la limitación progresiva de

recombinación entre ambos cromosomas condujo a una evolución separada: el Y perdió material

rápidamente por la falta de recombinación, sufrió varias duplicaciones y se quedó con pocos genes, de

los cuales un gran porcentaje tienen homólogos en el X. El cromosoma X, en cambio, se conservó mejor

gracias a la existencia de recombinación entre las dos copias presentes en mujeres, y fue evolucionando

progresivamente desde metaterios (mamíferos sin placenta, como los marsupiales) a euterios

(mamíferos con placenta). Al final, el cromosoma X actual conserva una región del autosoma ancestral

de prototerios (mamíferos que ponen huevos), además de otra región “añadida” después de la

separación de los metaterios. Actualmente, ambos cromosomas sexuales sólo se recombinan entre ellos

en las dos pequeñas regiones pseudoautosómicas que están en los extremos de cada brazo. La

secuenciación completa del cromosoma X en el año 2005 ha aclarado la estructura de los cromosomas X

e Y:


En el cromosoma X se pueden distinguir:

Dos regiones pseudoautosómicas PAR1 y PAR2, por las que se recombinan los cromosomas X e Y

(al menos una recombinación en PAR1 es necesaria en la meiosis masculina). PAR1 (en Xp e Yp)

tiene un tamaño de 2,7 Mb, mientras que PAR2 (en el extremo del brazo largo de ambos

cromosomas) mide 330 kb.

Una gran región conservada (XCR, "X-conserved region") que ocupa la mayor parte del brazo

largo del cromosoma X. Esta es la secuencia más antigua y representa los restos del autosoma

original de prototerios del que se originaron los cromosomas X e Y actuales. Una pequeña porción

de ésta región se encuentra transpuesta al cromosoma Y (XTR, "X-transposed region"),

calculándose que dicha transposición tuvo lugar hace 5 millones de años, después de la separación

de humanos y chimpancés.

Una región "añadida" (XAR, "X-added region") más joven que XCR, al parecer incorporada al

cromosoma X a partir de otro autosoma hace unos 100 millones de años en mamíferos placentarios

(euterios). Esta región representa la mayor parte del brazo corto del cromosoma X actual. Algunos

fragmentos de la porción más distal de este brazo, cercanos a la PAR1, están también presentes en

el cromosoma Y, distinguiéndose hasta 12 bloques de homología entre ambos cromosomas.

De los aproximadamente 1.000 genes que hay en el cromosoma X, 54 tienen un homólogo funcional

en el Y: 24 de ellos están en PAR1, 5 en PAR2 y 25 en las regiones no-recombinantes de ambos

cromosomas. De éstos 25, 15 están en la XAR y 3 en XTR; los 7 genes restantes se localizan en la XCR y

por eso se piensa que descienden del autosoma ancestral.

La Figura 11.7 muestra la estructura de los cromosomas X e Y humanos. Los

cromosomas X e Y conservan regiones de homología, especialmente en el brazo

corto. Esta Figura muestra ambos cromosomas, señalando la región conservada

(XCR) y la región añadida (XAR) en el cromosoma X. Además, se observa la región

que se transpuso desde el brazo largo del X (XTR, en verde) al brazo corto del Y. La

figura también muestra las dos regiones pseudoautosómicas (PAR, en morado). A


la izquierda se muestra la posición de los genes que escapan a la inactivación

(puntos rojos). La mayor parte de éstos reside en el brazo corto del X, y muchos de

ellos tienen un homólogo en el Y. Esto se muestra con más detalle a la derecha,

donde se observan los bloques de homología entre el X y el Y (en distintos colores).

El cromosoma Y es el más peculiar de todos los cromosomas humanos, ya que sólo 23 Megabases (de

un total estimado de 50 Mb) están formadas por eucromatina. Por ello, este cromosoma es también el

más pobre en genes. La peculiar estructura del cromosoma Y actual se debe a su comportamiento

durante la meiosis: lógicamente, no puede quedar sin emparejar durante la meiosis, y de hecho se

empareja con el cromosoma X a través de las dos regiones pseudoatosómicas que contiene en los

extremos del brazo corto y del brazo largo, respectivamente. El resto del cromosoma Y no se recombina

nunca, y por esto ha ido acumulando mutaciones y degenerando con el tiempo. La región eucromática

del Y comprende unas 22 Mb (el resto del cromosoma es heterocromatina) y está constituida por 3

tipos de secuencias: i) un bloque de 3,4 Mb fruto de una transposición procedente del X (XTR, región

transpuesta desde el X); ii) un total de 8,6 Mb de secuencias derivadas del cromosoma X, que

representan las regiones derivadas del cromosoma ancestral; y iii) un total de 10,2 Mb de regiones

palindrómicas, distribuidas en 7 bloques. En total, en el cromosoma Y sólo se han encontrado 158

unidades transcripcionales, entre las que destacan 27 genes que tienen homólogos claros en el

cromosoma X. De éstos, 13 están degenerados y se han convertido en pseudogenes; los 14 restantes

son auténticos genes que se expresan en varios tejidos, con la excepción de SRY (que sólo se expresa

en células germinales masculinas). Todos estos genes se localizan fundamentalmente en las regiones

derivadas del X. Por el contrario, en las regiones palindrómicas hay unos 60 genes, agrupados en 9

familias, que sólo se expresan en el tejido testicular y que no tienen un homólogo claro en el cromosoma

X: estos genes parecen codificar proteínas necesarias para la fertilidad masculina. Por lo que respecta al

papel de las regiones palindrómicas, parecen tener una importancia clave en el mantenimiento de la

secuencia y estructura del cromosoma Y: la recombinación entre los brazos de cada palíndromo y la

conversión de secuencias entre ellos evita la rápida degeneración que tendría lugar por la ausencia de

recombinación entre los cromosomas X e Y en esta región.

Figura 11.8 Se observa la estructura del cromosoma Y (la heterocromatina en gris),

especialmente la región eucromática que se muestra ampliada a la derecha. En ésta


se distinguen fundamentalmente los tres tipos de secuencias que se indican con

distintos colores.

Inactivación del cromosoma X

La distinta dotación cromosómica de ambos sexos supone que las mujeres (XX) tienen doble dosis de

los genes presentes en el cromosoma X, en comparación con los varones XY. El distinto número de

cromosomas X que lleva cada tipo de gameto (uno en el gameto femenino y ninguno en el masculino),

plantea una cuestión fundamental: ¿cómo es posible que la distinta dosis de los genes contenidos en el

cromosoma X no provoque grandes problemas fenotípicos en varones? De hecho, mujeres con un solo

cromosoma X (cariotipo 45,X0) desarrollan el Síndrome de Turner. ¿Por qué no sucede esto en

varones, que tienen un solo cromosoma X? Murray Barr describió en 1949 que las células femeninas se

podían distinguir por la presencia en su núcleo de un corpúsculo de cromatina, pegado a la pared interna

del núcleo, que pasó a conocerse como corpúsculo de Barr. Posteriormente, se comprobó que el

corpúsculo de Barr se ajusta a la llamada "regla (n―1)", según la cual el número de corpúsculos de

Barr de una célula es igual al número de cromosomas X que posee esa célula (n) menos 1. Estas

observaciones se completaron cuando Susumu Ohno demostró en 1959 que el corpúsculo de Barr

corresponde a un cromosoma X condensado en forma de heterocromatina y propuso que uno de los dos

cromosomas X está inactivo en células somáticas, de manera que sólo se expresan los genes del

cromosoma X que permanece activo. Ohno también predijo que los genes del cromosoma X activo

deberían expresarse el doble de lo normal, para alcanzar los niveles de expresión de genes autosómicos

(en los que hay dos copias activas). En 1961 Mary Lyon formuló la hipótesis de que dicha inactivación

se lleva a cabo al azar en fases precoces del periodo embrionario, y queda fijada una vez que se

establece. Según esta hipótesis, todas las células hijas procedentes de una célula en la que se ha

producido la inactivación tendrán el mismo patrón de inactivación que la célula original. Esta hipótesis

permitía explicar la expresión de algunos rasgos ligados al cromosoma X, tales como el color del pelaje

en los gatos, en el que las gatas (que se conocen como gatas calico) muestran a veces manchas o

bandas de color negro, naranja y blanco, mientras los gatos macho son de color totalmente negro o

totalmente naranja. El proceso de inactivación también explicaría el patrón en mosaico de algunas

enfermedades dermatológicas causadas por genes que están en el cromosoma X, como la displasia

ectodérmica anhidrótica (fenómeno ya descrito por Darwin en 1840). El estudio de las isoformas de

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en fibroblastos aislados de mujeres permitió confirmar la hipótesis

de Lyon, al observarse la presencia de una sola isoforma en las células de mujeres heterocigotas (que

deberían tener dos isoformas distintas). Hoy en día, el fenómeno de inactivación temprana y

aleatoria de un cromosoma X en mujeres es universalmente aceptado, y se conoce también con el

nombre de "Lyonización" en honor a Mary Lyon. Mediante este mecanismo, las células somáticas

femeninas tienen uno de sus cromosomas X en estado inactivado, es decir, transcripcionalmente

silenciado y altamente compactado en forma de heterocromatina. La inactivación del X se realiza al azar

mediante un mecanismo de recuento que determina el cociente entre el número de cromosomas X y el

número de autosomas. Si se detecta más de un cromosoma X, el proceso continúa con la inactivación,

inicialmente temporal e inestable, de todos los cromosomas X menos uno. Finalmente, el proceso

termina con el silenciamiento estable y definitivo de esos cromosomas, que se mantendrá durante la

división celular. Aunque los mecanismos moleculares que regulan estos procesos no se entienden

completamente, se conocen las regiones cromosómicas implicadas y los genes más importantes en el

proceso de inactivación, como se describe a continuación.

Las células del embrión inicial tienen la capacidad de calcular el cociente entre el número de

cromosomas X y el número de autosomas (“contaje”), de permitir la inactivación cuando hay más de


un cromosoma X (“competencia”) y de seleccionar un cromosoma X para su inactivación

(“elección”). Los procesos de inactivación se ejecutan gracias un locus multifuncional denominado

XIC, que está localizado en Xq13 y que contiene los elementos necesarios para el recuento del número

de cromosomas X, para la elección del X que será silenciado y para el propio mecanismo de

silenciamiento. Este locus incluye el gen XIST, un gen de 32 kb que se transcribe en un ARN no

codificante de 19 kb, es procesado y poliadenilado pero no se traduce. XIST es necesario para iniciar

el silenciamiento del cromosoma X, pero no para los mecanismos de contaje, elección ni para el

posterior mantenimiento del estado silenciado. En XIC también se encuentra el mecanismo de contaje y

posiblemente un mecanismo de elección, que dependen del locus XCE.

La Figura 11.9 muestra esquema del locus XIC de ratón.

Todos estos procesos comienzan en los estadios iniciales del desarrollo embrionario. Así, en la mórula de

4-8 células se detecta expresión de XIST a bajo nivel en ambos cromosomas X, tanto en el de origen

paterno (Xp) como en el de origen materno (Xm). Parece que algunos factores responsables de

pluripotencialidad (NANOG, OCT4) en estas células embrionarias son los que mantienen este bajo nivel

de expresión. A partir de ese momento, XIST deja de expresarse en uno de los cromosomas X (o en el

único cromosoma X en embriones XY) y su expresión aumenta en el otro cromosoma. Por tanto, la

expresión inicial de XIST es transitoria y sólo se estabiliza en torno a la fase de blastocisto en uno de los

dos cromosomas X (en aquél que quedará finalmente inactivado). Este aumento de expresión de XIST

en un cromosoma es la base de la propiedad que hemos llamado “competencia”, y en los últimos años

se han identificado algunos mecanismos implicados en la misma. Por un lado, se ha visto en células

madre embrionarias de ratón que este aumento de expresión de XIST sólo se da si los dos

cromosomas X interaccionan físicamente dentro del núcleo. Esta interacción se produce porque los

XIC de ambos cromosomas X se asocian durante un breve tiempo, justo antes de iniciarse la inactivación

definitiva de uno de los dos cromosomas. Utilizando diversas sondas de FISH, se ha podido identificar

una región dentro del XIC que es responsable de esta interacción, a la que se ha denominado Xpr (X-

pairing region). Según este modelo, la interacción entre los Xpr de ambos XIC genera una señal que

provoca la expresión de bajo nivel del gen XIST en ambos cromosomas X. A continuación, los genes

Tsix y Xite de los dos cromosomas entran en contacto, lo cual produce el otra señal que "apaga" la

expresión de XIST en uno de los cromosomas (al azar), y la estabilización de la expresión de XIST en el

otro cromosoma, que será el futuro X inactivo. Este modelo explica también como se produciría la

inactivación de varios cromosomas X, para que se cumpla la regla "n-1" en aquellos casos en los que

hay más de dos cromosomas X presentes. La interacción de los XIC de dos cromosomas producirá la

inactivación de uno de ellos; a continuación, el proceso se repetiría hasta que sólo quede un cromosoma

activo, en cuyo caso el proceso se detiene.


Figura 11.10 La figura muestra el XIC, con los loci Xpr (círculos rojos), Xist (círculos

amarillos) y Tsix/Xite (círculos azules). Los puntos amarillos pequeños representan

la expresión del gen Xist. Finalmente, el cromosoma X inactivo se representa en

gris.

Además, el aumento de expresión de XIST también requiere de elementos genéticos que están a

cierta distancia del mismo, dentro del XIC. Uno de ellos es un gen llamado RNF12, situado a unas 500

kb en dirección 5’ de XIST, que codifica para una proteína con actividad ubiquitina-ligasa y que activa

XIST (presumiblemente porque favorece la degradación de un inhibidor). Otro elemento implicado en la

activación de XIST es el gen JPX (ver Figura 11.8), que también codifica un ARN no codificante pero se

desconoce su modo de acción.

Entre los elementos necesarios para mantener la expresión de XIST en uno solo de los dos cromosomas

X, es importante un gen antisentido denominado TSIX, cuyo transcrito se solapa parcialmente con el

ARN codificado por XIST. Curiosamente, TSIX sigue un patrón de expresión similar a XIST: inicialmente

se expresan ambos alelos, pero al comienzo de la inactivación únicamente se expresa el alelo del

cromosoma X que permanecerá activo. Esto sugiere que la expresión de TSIX juega un papel

importante en la expresión transitoria de XIST y en la elección del cromosoma que finalmente será

inactivado. Esto lleva directamente a la pregunta de cómo se regula la expresión de TSIX. En este

proceso participa el factor CTCF, que se une a una región de metilación diferencial llamada DXPas34

sólo cuando esa región está des-metilada. Dicha unión tiene dos posibles efectos: o bien impide la

acción de un enhancer sobre XIST (porque CTCF es un elemento aislador ó insulator); ó bien estimula la

transcripción de TSIX, con el consiguiente silenciamiento de XIST. En cualquier caso, en humanos no


se da la transcripción antisentido de TSIX sobre XIST, por lo que los mecanismos que regulan la

expresión monoalélica de XIST todavía permanecen oscuros.

Tras la elección, tiene lugar el proceso de iniciación del silenciamiento, seguida de otros cambios que

permiten mantener el estado silenciado. En este proceso, el ARN codificado por XIST recubre todo el

cromosoma y desencadena los cambios que caracterizarán al cromosoma X inactivo: metilación de las

islas CpG, desacetilación de las histonas, replicación tardía en la fase S, presencia de una histona

especial (macroH2A) en vez de H2A. Recientemente también se ha visto que la lisina 27 de la

histona H3 está metilada en el cromosoma X inactivo. En cambio, el ARN codificado por XIST no llega

a estabilizarse en el X que permanecerá activo, y finalmente el propio gen XIST se silencia y deja de

expresarse. Lógicamente, en un embrión XY sólo hay expresión baja y transitoria de XIST en el

cromosoma X de origen materno, que nunca se inactiva porque el mecanismo de contaje detecta la

presencia de un solo cromosoma X.

Figura 11.11 Este video sirve para ilustrar el proceso de inactivación del

cromosoma X. La inactivación comienza con la expresión del gen XIST, cuyo ARN

recubre el cromosoma y desencadena una serie de cambios que conducen a la

heterocromatinización de todo el cromosoma. Sólo unos pocos genes concretos

escapan a la inactivación.

Mary Lyon también ha propuesto que la propagación del estado inactivado a partir del XIC se ve

facilitada por la presencia de elementos distribuidos a lo largo de todo el cromosoma X y que actuarían

como "estaciones repetidoras" del proceso de inactivación. Unos elementos que podrían cumplir esta

función son los LINE, que son especialmente abundantes en el cromosoma X respecto a los autosomas

(forman un 30% de la secuencia de este cromosoma). Además, al estudiar pacientes con translocaciones

entre el cromosoma X y un autosoma, se ha comprobado que la inactivación del X se propaga a los

autosomas pero sólo parcialmente, y que esta propagación es directamente proporcional a la riqueza en

LINEs de cada autosoma. La secuenciación del cromosoma X apoya esta hipótesis, ya que se ha

comprobado que los LINE se distribuyen a lo largo del X de manera coherente con la inactivación: son

especialmente abundantes en las zonas que flanquean el XIC y disminuyen en abundancia en las

regiones más distales del brazo corto, precisamente la región donde la inactivación es más débil.

Es muy importante tener claro que la inactivación del cromosoma X no es completa, es decir, no

afecta a todos los genes del cromosoma. De hecho, se estima que sólo un 65% de los genes presentes

en el cromosoma X se inactivan; un 20% de los genes se inactivan sólo parcialmente (es decir, no están

inactivados en todas las células) y un 15% escapan totalmente al proceso de inactivación. Esto

quiere decir que, para esos genes, existen dos copias funcionales en mujeres XX pero sólo existe una

copia en varones XY. Para evitar las diferencias de dosis génica en estos casos, algunos de estos genes

que escapan a la inactivación tienen un gen homólogo funcional en el cromosoma Y, lo que hace que

ambos sexos tengan la misma dosis génica funcional. Se piensa que el fenotipo de mujeres X0 con

Síndrome de Turner se debe precisamente a la disminución de dosis de todos o algunos de los genes

que escapan la inactivación, ya que estas pacientes sólo tienen una dosis funcional de estos genes

(cuando deberían tener dos).

Enfermedades de herencia ligada al cromosoma X

Al igual que las enfermedades autosómicas, las enfermedades ligadas al sexo pueden ser recesivas o

dominantes. Lo más habitual es encontrar enfermedades de herencia ligada al sexo recesivas, en las

que las mujeres portadoras son sanas. El árbol típico muestra únicamente varones enfermos,


habitualmente sin transmisión de la enfermedad de un padre a sus hijos varones. Se pueden dar 3

situaciones, cuyos cuadrados de Punnet se presentan a continuación. En primer lugar, la unión entre una

mujer portadora (Aa) y un varón sano (A—) dará lugar a un 50% de hijas homocigotas sanas y un 50%

de heterocigotas portadoras, mientras que el 50% de los hijos varones serán sanos y el otro 50% serán

enfermos. En el caso de uniones entre una mujer portadora sana (Aa) y un varón enfermo (a—), los

hijos varones tendrán los mismos riesgos que en el caso anterior (la mitad sanos y la mitad enfermos),

pero las hijas serán homocigotas (enfermas, por tanto) en el 50% de los casos y portadoras sanas en el

otro 50%. Por último, las uniones entre un varón enfermo (a—) y una mujer homocigota sana (AA) dan

lugar a una descendencia en la que todos los hijos son sanos y todas las hijas son portadoras sanas.

Como puede apreciarse, es importante distinguir las mujeres sanas que son homocigotas de aquellas

que son heterocigotas portadoras.

Ya hemos comentado que la inactivación del cromosoma X se realiza al azar en células somáticas, de

forma que toda mujer es, en el fondo, un mosaico con poblaciones celulares en las que se ha inactivado

un cromosoma X y poblaciones celulares en las que se ha inactivado el otro. Sin embargo, en algunas

circunstancias la inactivación puede ser preferencial, inactivándose el mismo cromosoma X en

todas las células. Esto sucede, por ejemplo, en casos de anomalías estructurales (deleciones o

duplicaciones) que afectan a uno de los cromosomas X, en cuyo caso suele inactivarse el cromosoma

anormal. En cambio, en individuos con translocaciones equilibradas entre el cromosoma X y un

autosoma se inactiva preferencialmente el cromosoma normal, ya que de lo contrario se produciría a una

monosomía parcial del autosoma implicado en la translocación. También se ha visto inactivación sesgada

en algunas familias con deleciones que afectan a XIST o a TSIX, así como en familias con mutaciones

que afectan al promotor de XIST. En algunos casos raros de enfermedades ligadas al sexo recesivas, la

inactivación preferencial del cromosoma X normal en mujeres portadoras (que deberían ser

fenotípicamente sanas) puede dar a lugar a la aparición de la enfermedad, aunque habitualmente con

unas manifestaciones más leves.

La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es quizás uno de los mejores ejemplos de enfermedad ligada

al sexo recesiva. Esta causada por mutaciones en el gen de la distrofina, localizado en Xp21, y afecta a 1

de cada 3.300 varones en todos los grupos étnicos. La ausencia de distrofina provoca la

desestructuración del Complejo Asociado a la Distrofina (DAC) del sarcolema y conduce a la

aparición de una degeneración muscular progresiva que suele terminar con la vida del paciente

alrededor de la tercera década de la vida. Como se recordará, el gen DMD es uno de los de mayor

tamaño conocido, lo que condiciona una alta tasa de nuevas mutaciones (en torno a 10—4 nuevas

mutaciones por generación). Alrededor del 60% de las mutaciones son deleciones (con tamaños que van

desde varias kilobases hasta una megabase), con un "punto caliente" (hot spot) de aparición de

deleciones en el exón 7. El resto de las mutaciones son deleciones pequeñas y mutaciones puntuales que

alteran el marco de lectura. La distrofia muscular de Becker es un fenotipo más leve causado por

mutaciones en el mismo gen, pero en este caso las mutaciones NO rompen el marco de lectura

(deleciones pequeñas y mutaciones puntuales con cambio de sentido).

Una enfermedad humana que muestra herencia recesiva ligada al cromosoma X es la hemofilia,

especialmente conocida por afectar a las familias reales europeas emparentadas con la reina Victoria de

Inglaterra, que era portadora sana de la enfermedad. En la primera parte de esta animación del DNA

Learning Center se ilustra el árbol genealógico de la Reina Victoria, identificando los varones enfermos

y las mujeres portadoras.

El árbol típico de las enfermedades con herencia ligada al sexo dominante muestra una estructura

similar al de las enfermedades autosómicas dominantes, con la peculiaridad de que nunca hay

transmisión padre-hijo, pero en cambio todas las hijas de los varones enfermos son heterocigotas

http://www.dnaftb.org/dnaftb/13/concept/index.html


enfermas. Por el contrario, desarrollará la enfermedad el 50% de los hijos y el 50% de las hijas de una

mujer portadora y un varón normal. En general, los árboles suelen mostrar la presencia del doble de

mujeres enfermas que de varones enfermos, excepto en aquellos casos en que la enfermedad es letal en

varones. De todas formas, las mujeres suelen desarrollar formas más leves de la enfermedad, debido a

que el 50% de sus células habrán inactivado el cromosoma X portador de la mutación y expresarán el

alelo normal del gen implicado. Algunos ejemplos de estas enfermedades son el Síndrome de Rett, el

Raquitismo Hipofosfatasémico, o la Incontinencia Pigmentaria tipo 1 (enfermedad en la que sólo se ven

mujeres afectadas, probablemente por letalidad embrionaria en varones).

En la Figura 11.12 se muestran los pedigrís típicos de enfermedades ligadas al sexo

recesivas y dominantes. El pedigrí típico de las enfermedades de herencia recesiva

ligada al cromosoma X (superior) muestra pocos individuos enfermos (todos

varones) y un número elevado de mujeres portadoras (heterocigotas, símbolos con

el punto dentro). Por el contrario, las enfermedades de herencia dominante ligada

al cromosoma X (familia inferior) muestran un patrón típico de enfermedad

dominante y se distingue por la ausencia de transmisión padre-hijo (por ejemplo,

los enfermos II-5 y III-2). Por lo que respecta al cálculo de riesgos en la herencia


ligada al sexo recesiva, es útil analizar los cuadrados de Punnet que se generan en

diversos tipos de matrimonios, como se explica en este video.

Un patrón hereditario anómalo, dentro de las enfermedades ligadas al cromosoma X, es el que

presentan las familias con Síndrome del X Frágil. El estudio del árbol de una familia con esta

enfermedad pone de manifiesto un patrón de herencia dominante con penetrancia reducida en mujeres,

además de otros hechos que constituyen lo que se conoce como "paradoja de Sherman": 1) el riesgo

de transmisión de la enfermedad aumenta en sucesivas generaciones, y 2) se encuentran varones

normales que transmiten la enfermedad a todas sus hijas, que serán por tanto portadoras sanas. Como

hemos comentado en otro Capítulo, hoy en día sabemos que esta enfermedad está causada por la

expansión de un trinucleótido en el gen FMR1, con alelos que varían en el número de veces que está

repetido el trinucleótido. La presencia de premutación (rango de 50 a 230 repeticiones) no provoca

manifestaciones fenotípicas en los portadores (tanto varones como mujeres). La expansión de estos

alelos premutados sólo se produce por vía materna, y la probabilidad de que esto suceda depende de la

longitud del alelo premutado.

La Figura 11.13 ilustra la paradoja de Sherman, mostrando en un árbol los riresgos

de expansión a mutación completa dependiendo del tamaño de la premutación y

del sexo. En este pedigrí ideal podemos ver los distintos riesgos de padecer

Síndrome del X frágil, dependiendo del tamaño de la repetición en la madre

portadora que transmite la enfermedad.


Por ejemplo, en la genealogía de la Figura 11.12 se parte de una mujer sana con 50-55 repeticiones

que sufre una pequeña expansión a premutación en su hija (60-70 repeticiones), se puede estimar el

riesgo que tiene la descendencia de ésta última de sufrir expansión completa. Así, el 9% de los hijos

varones sufrirán expansión completa y por tanto tendrán la enfermedad, mientras que esto sucede

sólo en el 5% de las hijas. En el resto de las hijas la repetición se expande un poco dentro del rango de

premutación (de 60-70 a 70-90 repeticiones). Ahora, la riesgo de tener hijos enfermos es mayor, ya que

una premutación de 70-90 tienen mayor riesgo de sufrir expansión completa. En efecto, vemos que en

este caso el 40% de los hijos varones y el 16% de las hijas sufrirán la enfermedad. Si la repetición sigue

expandiéndose dentro del rango de premutación (por encima de 90 repeticiones), ahora el riesgo de

expansión completa es todavía mayor (50% para hijos y 20% para hijas). En la rama izquierda del árbol

se observa también un hecho interesante: la presencia de un varón sano que transmite la enfermedad.

Estos se denominan Varones Transmisores Normales (NTM = Normal Transmitting Male), y se

explican porque reciben un alelo con premutación que transmiten a su descendencia. En este caso, el

NTM ha recibido de su madre un cromosoma X con 70-90 repeticiones, por una pequeña expansión en

su madre. Este varón transmite su cromosoma X a sus hijas sin sufrir ninguna expansión, por lo

que ninguno de sus hijos ni hijas pueden padecer la enfermedad. Sus hijas, en cambio, sí que pueden

sufrir expansiones completas al transmitirlo, siendo el riesgo de que esto suceda dependiente del

tamaño de la repetición.

En general podemos afirmar que la expansión de pre-mutación a mutación completa tiene lugar en

menos del 20% de los alelos <70 repeticiones y en más del 70% de los alelos >90 repeticiones. Como

se recordará, la expansión a mutación completa va acompañada de hipermetilación del promotor del gen

FMR1, lo que provoca la ausencia de la proteína. Aunque la mutación provoca una pérdida de función del

gen, el fenotipo es dominante (basta un alelo con la mutación completa para desarrollar la enfermedad).

De hecho, la presencia de un cromosoma con mutación completa e hipermetilación se asocia con retraso

mental en todos los varones y en el 50-70% de las mujeres (por la inactivación del X, muchas células

habrán inactivado el cromosoma X mutado). Las mujeres que llevan un alelo con pre-mutación no suelen

desarrollar la enfermedad, pero tienen riesgo de sufrir expansión en su descendencia. Por el contrario,

los varones con pre-mutación —denominados Varones Transmisores Normales (NTM, Normal

Transmitting Male)— transmiten el alelo premutado, sin sufrir expansión, a todas sus hijas (que serán

portadoras sanas), y —como es lógico— no lo transmiten a ninguno de sus hijos. Recientemente se ha

encontrado que estos varones desarrollan una enfermedad neurológica llamada FXTAS (síndrome de

temblor/ataxia asociado con el X-frágil) en las últimas décadas de la vida. Estos individuos muestran

inclusiones cerebrales con aumento del mRNA y de la proteína FMRP, además de otras proteínas como

laminina A/C. Esta enfermedad es un bello ejemplo de cómo la identificación del mecanismo molecular

genético ha permitido explicar una serie de fenómenos clínicos y hereditarios de difícil comprensión.

El cálculo de riesgos en las enfermedades de herencia recesiva ligada al cromosoma X, por tanto,

debe hacerse teniendo en cuenta que las mujeres portadoras (heterocigotas) son sanas pero los varones

hemicigotos (con una mutación en su único cromosoma X) son enfermos. En el caso de mujeres

portadoras, la mitad de sus hijos varones serán enfermos y la otra mitad sanos; de sus hijas, la mitad

serán portadoras y la otra mitad homocigotas sanas. Es característico que nunca hay transmisión de

padre enfermo a hijos varones, lo cual es muy importante para el consejo genético. En cambio,

todas de las hijas de un varón enfermo serán portadoras (sanas), pero ninguna será enferma. La

excepción a esta regla general es el matrimonio de un varón enfermo con una mujer portadora, lo cual

sucede a veces en casos de consanguinidad. En estos casos puede haber mujeres enfermas (heredan

dos mutaciones) e incluso transmisión de padre enfermo a hijo varón (aunque, en realidad, el hijo

hereda la enfermedad de su madre). Por lo que respecta a la herencia ligada al X dominante, el

matrimonio entre una mujer enferma (heterocigota) y un varón normal produce una descendencia con


riesgo de recurrencia en el 50% de los hijos y en el 50% de las hijas. En cambio, el matrimonio entre un

varón afectado y una mujer normal da lugar a un riesgo del 100% de recurrencia en las hijas (todas

heredan el cromosoma X paterno, que transmite la mutación), pero todos los hijos varones serán sanos.

Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial

El ADNmt presenta una serie de características genéticas que lo diferencian claramente del ADN nuclear:

Alta tasa de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es unas 10 veces superior a la

del ADN nuclear. Por tanto, hay una gran variación de secuencias entre especies e incluso entre

individuos de una misma especie. En el hombre se ha calculado que dos individuos escogidos al azar

tienen como promedio 50-70 nucleótidos diferentes en su genoma mitocondrial. Además de estas

diferencias, en un individuo determinado se está produciendo continuamente, a lo largo de la vida,

una heterogeneidad en el ADNmt como consecuencia de las mutaciones que se están dando en las

células somáticas. Se ha propuesto que una acumulación de este daño mitocondrial pudiera ser la

causa de la disminución en la capacidad respiratoria de los tejidos que tiene lugar durante el

envejecimiento.

Poliplasmia y Segregación mitótica: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt. En

principio, todas las células de un individuo normal tienen moléculas idénticas de ADNmt, situación

que se denomina homoplasmia. Si en una célula aparecen dos poblaciones de ADNmt, una normal

y otra mutada, se dice que estamos en una situación de heteroplasmia. Durante la división

celular, las mitocondrias —y, por tanto, las moléculas de ADNmt— se distribuyen al azar entre las

células hijas.

Efecto umbral: El fenotipo de una célula en heteroplasmia dependerá del porcentaje de ADN dañado

que exista en la célula; es decir, del grado de heteroplasmia de una mutación. Cuando el número

de moléculas de ADNmt mutadas es pequeño, el ADNmt normal es capaz de mantener la función

mitocondrial. Sin embargo, cuando el número de copias de ADNmt mutado sobrepasa un umbral

determinado, la producción de ATP puede llegar a estar por debajo de los mínimos necesarios para

el funcionamiento de los tejidos, llevando al desarrollo de patología mitocondrial. Es importante

tener en cuenta que los distintos tejidos pueden variar en el grado de homoplasmia o heteroplasmia

para un ADNmt mutado, lo que origina una gran variabilidad en la expresividad clínica de las

enfermedades mitocondriales. Por otra parte, los tejidos tienen distintas necesidades energéticas, y

el número de orgánulos y de moléculas de ADNmt es también diferente en cada tejido. Por tanto,

los órganos preferentemente afectados en las enfermedades mitocondriales son aquellos que

dependen en mayor grado de la producción de energía para su correcto funcionamiento.

Herencia materna: El ADNmt se hereda exclusivamente por vía materna. La pequeña cantidad de

genoma mitocondrial contenido en el espermatozoide raramente entra en el óvulo fecundado, y

cuando lo hace es eliminado activamente. El tipo de herencia matrilineal es bastante fácil de

reconocer al examinar un árbol genealógico, y tiene importantes consecuencias en el consejo

genético (ver más adelante).

Por lo que respecta a las enfermedades humanas debidas a mutaciones del ADNmt, podemos dividirlas

en dos grandes grupos: enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y enfermedades debidas a

alteraciones estructurales del ADNmt. Las enfermedades asociadas a mutaciones puntuales son

frecuentes, debido a la alta tasa de mutación del ADNmt. Actualmente se han descrito más de 50

mutaciones puntuales, que se localizan en los tres tipos de genes codificados en el ADNmt (ARNr, ARNt y

polipéptidos del OXPHOS). Según su efecto patogénico, distinguimos las mutaciones que originan el


cambio de un aminoácido por otro, afectando a alguno de los 13 genes codificantes de proteínas, y

las mutaciones que afectan a los genes de los ARNr ó ARNt, que tienen efectos globales en la síntesis

de las proteínas mitocondriales. Las enfermedades asociadas a alteraciones estructurales del

ADNmt pueden ser tanto deleciones más o menos grandes como, menos frecuentemente, inserciones

y/o duplicaciones. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reordenaciones del ADNmt, que

—al contrario que las mutaciones puntuales— suelen ser esporádicas. Como regla práctica, podemos

decir que en aquellos casos que muestran herencia matrilineal ha de sospecharse la presencia

de mutaciones puntuales del ADNmt; en casos esporádicos, en cambio, son más frecuentes

las deleciones y/o duplicaciones. Si, por el contrario, se confirma un patrón de herencia

autosómico dominante, el estudio debe ir dirigido hacia la búsqueda de deleciones múltiples;

si fuese autosómico recesivo, deben buscarse depleciones del ADNmt.

La siguiente tabla muestra algunas de las mutaciones puntuales más frecuentes en

el ADN mitocondrial, incluyendo también una pequeña deleción. Se indican, de

izquierda a derecha, el tipo de mutación, el cambio de aminoácido (cuando existe)

y el gen afectado por la mutación. Son especialmente frecuentes las mutaciones

que afectan a los nucleótidos 11.778 y 14.484 (Neuropatía óptica hereditaria de

Leber), al 8.993 (Síndrome de Leigh), al 3.243 (MELAS) y al 8.344 (MERRF).

La detección de mutaciones puntuales se realiza habitualmente por digestión de fragmentos de PCR

con enzimas de restricción sensibles al cambio de nucleótido introducido por la mutación. En cualquier

caso, resulta más fiable la detección mediante Southern del ADNmt digerido con enzimas de restricción

específicas para cada una de las mutaciones concretas, pero esto no siempre es posible y, por otra

parte, es más laborioso.

Las deleciones se encuentran siempre en heteroplasmia, aunque pueden llegar a constituir un

porcentaje muy alto de la población de ADNmt. Su determinación se hace fundamentalmente en biopsias

musculares, pero si la afectación es muy grave se pueden llegar a detectar también en sangre periférica.

Las deleciones se detectan con relativa facilidad por la técnica de Southern, que muestra poblaciones de

ADNmt de menor tamaño que el normal (16.569 pb). Se emplea habitualmente ADNmt digerido con

BamHI o con EcoRV, utilizando como sonda un gran fragmento de ADNmt obtenido mediante PCR de

largo alcance.

El diagnóstico de depleción del ADNmt se realiza también por hibridación Southern, comparando los

niveles de ADNmt con los de ADN nuclear.

La confirmación molecular de una alteración del ADNmt ayuda a establecer el diagnóstico de enfermedad

mitocondrial y el patrón de herencia matrilineal. Esto tiene una importancia capital desde el punto de

vista del consejo genético y el cálculo del riesgo de recurrencia de la enfermedad, ya que la herencia

matrilineal está caracterizada por la transmisión exclusivamente por vía materna. Esto hace que tenga

algunas características especiales: se afectan ambos sexos, pero los varones -enfermos o no- nunca

transmiten la enfermedad, y sus descendientes (hijos o hijas) no son portadores; por otro lado, las

mujeres afectadas transmiten la enfermedad a toda su descendencia, de forma que todas sus

hijas tienen riesgo de transmitir y/o padecer la enfermedad, y todos sus hijos tienen riesgo de

padecerla.

http://www.unav.es/adi/UserFiles/File/80980758/mitADNmuts.jpg


La Figura 11.14 muestra un árbol genealógico típico de herencia matrilineal. La

figura muestra el pedigrí de una familia en la que se transmite una enfermedad

mitocondrial. Se observa un patrón de herencia matrilineal, con transmisión

siempre por vía materna: ningún varón afectado transmite la enfermedad. Además,

se pueden identificar cuatro mujeres portadoras asintomáticas (flechas rojas), ya

que —debido a los distintos grados de heteroplasmia— con frecuencia las mujeres

que transmiten la enfermedad no lleguan a desarrollar el cuadro clínico completo.

Las enfermedades mitocondriales pueden deberse a defectos en genes nucleares o a alteraciones del

propio genoma mitocondrial. La diferencia entre ambos tipos de procesos es importante porque los tipos

de herencia son diferentes y las implicaciones para el cálculo de riesgos pueden ser grandes. Dada la

importancia del metabolismo oxidativo, las enfermedades mitocondriales presentan gran variedad de

síntomas y signos, y suponen un problema diagnóstico importante. En general encontramos afectación

neuromuscular: neuropatía óptica, convulsiones, accidentes cerebrovasculares, mioclonías, neuropatía

periférica, ataxia, demencia, miopatías. De todas formas, los pacientes con enfermedad del ADN

mitocondrial pueden agruparse en tres categorías:

Raramente se presenta como un síndrome fácilmente identificable: MELAS (encefalopatía

mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares) muestra estatura

baja, sordera bilateral, diabetes, convulsiones, accidentes cerebrovasculares y encefalopatía en la

3ª o 4ª décadas de la vida. LHON (Leber hereditary optic neuropathy) muestran fallo visual

bilateral en la 2ª-3ª décadas. Otras presentaciones clásicas son la oftalmoplegia externa con o sin

ptosis, que aparece junto con una miopatía proximal en CPEO (chronic progressvie external

ophtalmoplegia) o con ataxia, sordera bilateral y defectos de conducción cardíaca en el Síndrome

de Kearns-Sayre. Otros síndromes son NARP (neurogenic weakness, ataxia, retinitis pigmentosa)

y MERRF (epilepsia mioclónica y ragged-red-fibers o fibras musculares rojas deshilachadas).

Un segundo grupo de pacientes tienen una constelación de datos clínicos que sugieren enfermedad

mitocondrial, pero no encajan en ninguno de los síndromes citados. Por ejemplo, son típicos los

casos de estatura baja con sordera neurosensorial bilateral, oftalmoplegia con ptosis, diabetes y

migrañas. Es necesario un estudio neurológico exhaustivo, y la asociación de cualquiera de estos

datos con miopatía o signos de afectación neurológica central hace el diagnóstico de enfermedad

mitocondrial muy probable. Sin embargo, lo más habitual es que estos pacientes sean estudiados

para descartar gran cantidad de enfermedades neurológicas hereditarias autosómicas (alguna forma

de ataxia espinocerebelosa, estadíos iniciales de la enfermedad de Huntington, síndrome de Usher,

Charcot-Marie-Tooth) antes de que se llegue a pensar en enfermedad mitocondrial. Un diagnóstico

común en estos pacientes es el de “myastenia congénita”.


El último gran grupo de enfermos es el más difícil de definir, y está constituído por pacientes con

síntomas aislados que -después de un estudio exhaustivo- terminan achacándose a patología

mitocondrial. Por ejemplo, un cierto porcentaje de accidentes cerebrovasculares juveniles son

resultado de patología mitocondrial, pero además la presentación a menudo es extra-neurológica:

cardiomiopatía hipertrófica, enfermedad tubular renal, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal,

diabetes, disfagia. La sordera familiar neurosensorial progresiva es frecuentemente debida a

patología mitocondrial, como demostró el grupo de Xavier Estivill en 70 familias españolas con la

mutación del nucleótido 1555.

Entre las pruebas diagnósticas que resultan útiles para llegar al diagnóstico de patología mitocondrial,

contamos con las siguientes:

Investigaciones generales: habitualmente, estos pacientes han sido sometidos a gran catidad de

tests. Es necesario ver la función cardíaca, test de tolerancia a glucosa, nivel de lactato en sangre

(es más específico en el líquido cefalo-raquídeo), electroencefalograma para detectar encefalopatía

subaguda, TAC cerebral (es común la calcificación bilateral de ganglios basales).

Investigaciones específicas: detección de alteraciones en el ADN mitocondrial, tanto

reordenamientos (deleciones, duplicaciones) como mutaciones puntuales. Lo más habitual es que

las mutaciones estén en heteroplasmia, y esto determina la expresividad fenotípica (habitualmente

es necesario >85% de ADNmt mutado para que se manifieste la enfermedad). Las mutaciones

letales sólo pueden estar en heteroplasmia, pero en general el porcentaje de heteroplasmia varía en

distintos órganos en un mismo individuo e incluso también con la edad, de ahí la enorme

variabilidad clínica. En algunas entidades es relativamente sencilla la detección molecular: por

ejemplo, hay 3 mutaciones que en conjunto explican el 95% de los pacientes con LHON. En cambio,

las deleciones responsables de los síndromes de CPEO o Kearns-Sayre no son detectables en

sangre, por lo que los resultados negativos han de ser interpretados con cautela. En estos casos, la

biopsia de músculo esquéletico es la piedra angular para el diagnóstico de patología mitocondrial:

por un lado, la detección histoquímica de fibras deficientes en COX y en otros complejos de la

cadena respiratoria confirma la afectación mitocondrial; además, los estudios moleculares en ADN

muscular confirman la presencia de deleciones o de mutaciones puntuales.

Teorema de Bayes y su aplicación al cálculo de riesgos genéticos

En algunas situaciones, los riesgos de recurrencia calculados según los principios mendelianos pueden

ser matizados y precisados por información adicional acerca de esa familia. Por este motivo, el consejo

genético hace uso de la estadística bayesiana, derivada de la aplicación del teorema de Bayes. En su

formulación general, el teorema de Bayes dice que:

Esto significa que la probabilidad de un suceso A cuando se verifica una condición B (eso se representa

como "A sobre B") es igual a la probabilidad inicial del primer suceso, multiplicado por la probabilidad de

que la condición B se verifique en presencia del suceso A, dividido por la probabilidad total de la

condición B (que es el sumatorio de todos los posibles numeradores). Es decir, la probabilidad inicial ó

teórica de un suceso cualquiera puede ser modificada si se cumple alguna condición que afecta a ese

suceso, dependiendo de la probabilidad de esa condición y de la probabilidad de que cuando tal


condición se cumple se vea afectado el suceso inicial. Este tipo de análisis estadístico tiene aplicación en

muchos campos, pero en el caso concreto del consejo genético es especialmente útil en el cálculo de

riesgos de recurrencia de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, en las que podemos incluir

información de tipo condicional. También es posible incorporar los datos del diagnóstico molecular para

matizar los riesgos de recurrencia calculados según los principios mendelianos, como veremos en

algunos ejemplos.

Quizás el ejemplo más sencillo de cómo utilizar la información derivada de árboles genealógicos para

modificar los riesgos iniciales sea el cálculo del riesgo de ser portador de una enfermedad

autosómica recesiva. Como sabemos por los principios mendelianos, cualquier hermano o hermana de

un afectado con una enfermedad autósomica recesiva, cuyos progenitores son portadores sanos, tiene

una probabilidad inicial del 50% de ser portador sano, 25% de ser homocigoto sano y 25% de ser

homocigoto enfermo. En cambio, puede darse el caso de que nos encontremos una familia en la uno de

los hermanos es sano, y claramente no ha desarrollado la enfermedad. En ese individuo, lógicamente,

podemos despreciar el 25% de probabilidad de ser enfermo, porque de hecho está sano. En efecto, sólo

hay dos posibilidades de ser hermano sano de un afectado por una enfermedad autosómica recesiva: o

ser portador (probabilidad inicial del 50%) o ser homocigoto sano (probabilidad inicial del 25%). De este

75% total, un 50% corresponde a la probabilidad de ser portador, luego el riesgo que tiene un hermano

sano de ser portador de la enfermedad no es 50%, como inicialmente cabría suponer, sino realmente

2/3. Esto, que se comprende modo intuitivo, supone realmente una aplicación del teorema de Bayes. En

efecto, la probabilidad (P) inicial de ser portador sano es ½ y de ser homocigoto sano es ¼, como

acabamos de ver. Establecemos la condición ("si el individuo es SANO") y calculamos la probabilidad

condicional para cada estado posible: en este caso, la probabilidad condicional es 1 (100%) siempre, ya

que tanto un portador sano como un homocigoto sano son sanos. Si hacemos una tabla en la que

indicamos las probabilidades bajo cada una de las dos posibles situaciones, obtenemos algo como lo que

se muestra a continuación. Un individuo portador tiene una probabilidad inicial (a priori) del 50% de ser

sano, y si cumple la condición de estar sano su probabilidad condicional (estar sano) es del 100% (P=1);

lo mismo puede calcularse para un homocigoto sano (probabilidades inicial y condicional de ¼ y 1,

respectivamente). A continuación se calcula la probabilidad combinada ó conjunta de que ambos sucesos

tengan lugar a la vez, es decir, se multiplican la probabilidad inicial y la condicional. La probabilidad

conjunta corresponde al término P(A) x P(B|A) de la ecuación anterior. Como vemos en la tabla, las

probabilidades conjuntas son 1/2 y 1/4, respectivamente, para el caso de ser portador sano o de ser

homocigoto sano:

La suma de todas las posibles probabilidades conjuntas (el sumatorio que está en el denominador de la

ecuación) es, en nuestro caso, 3/4 (1/2 + 1/4). Por tanto, la probabilidad final se calcula hallando el

cociente entre la probabilidad conjunta de cada situación y la suma de todas ellas. En nuestro ejemplo,

la probabilidad final de que el hermano de un enfermo con una enfermedad autosómica recesiva sea

portador de la misma, si es sano, es de (1/2) ÷ (3/4) = 2/3, y la probabilidad final de que sea

Portador Homocigoto (sano)

Inicial 1/2 1/4

Condicional ("si es sano") 1 1

Conjunta 1/2 1/4

Final 2/4 ÷ 3/4=2/3 1/3


homocigoto sano es 1/3. Como se puede ver, los riesgos no siempre son algo fijo, sino que en ocasiones

pueden modificarse, a veces de manera sustancial, con la incorporación de nueva información.

El teorema de Bayes también se utiliza con frecuencia para calcular el riesgo derivado de pruebas

diagnósticas bioquímicas o moleculares, y puede combinarse con la información obtenida del árbol

genealógico. Por ejemplo, si se sabe que una enfermedad tiene una prevalencia de 1/100.000

individuos, la probabilidad inicial de padecerla es P(A)=10-5. Si una prueba diagnóstica es positiva en el

80% de los individuos enfermos y en un 5% de sanos (falsos positivos), podemos calcular la

probabilidad de que un individuo en el que la prueba es positiva realmente padezca la enfermedad. Para

esto, calculamos la probabilidad de tener alterada la prueba si uno está enfermo: P(B|A)=0,8.

Igualmente, la probabilidad de tener alterada la prueba si uno está sano es 0,05 (obsérvese el uso del

condicional para calcular las probabilidades condicionales). La probabilidad final de que un sujeto tenga

la enfermedad y además una prueba diagnóstica positiva es, por tanto, el producto de la probabilidad

inicial de enfermar multiplicado por la probabilidad condicional de tener alterada la prueba si está

realmente enfermo, dividido por la probabilidad de que el marcador esté alterado en general (la suma de

ambas probabilidades conjuntas):

Obsérvese que hemos multiplicado por más de diez el riesgo inicial, en aquellos casos en los que la

prueba diagnóstica está alterada.

En cualquier caso, la situación en la que más se utiliza el teorema de Bayes en consejo genético es para

el cálculo del riesgo de ser mujer portadora en las enfermedades con herencia ligada al X

recesiva, ya que en estos casos el riesgo puede modificarse sustancialmente. En estas familias es

importante identificar correctamente la mujeres portadoras obligatorias (aquellas que han tenido al

menos un hijo enfermo o una hija portadora) y asignar la información condicional correctamente, sobre

todo en el caso de estudios moleculares de análisis indirecto.

Enfermo Sano

Inicial 10-5 0,99999

Condicional 0,8 0,05

Conjunta 0,8 x 10-5 0,0499995

Final (0,8 x 10-5) ÷ 0.0500075 = 1.6 x 10-4


La Figura 11.15 ilustra la aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos en

enfermedades de herencia ligada al X recesiva, utilizando algunos ejemplos

prácticos.

En la Figura 11.13 se presenta un ejemplo de la aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos en

enfermedades recesivas ligadas al sexo. En primer lugar vemos un pedigrí en el que una mujer (III-2)

acude a consulta porque quiere saber el riesgo de ser portadora de distrofia muscular de Duchenne,

ya que un tío materno (II-3) y un primo (III-4) padecen la enfermedad. Lógicamente, este riesgo será

la mitad del riesgo de que su madre (II-2) sea portadora, por lo que primero hemos de calcular

éste. Podemos identificar dos portadoras obligatorias que han transmitido la enfermedad (I-2 y II-4).

Por tanto, el riesgo inicial de que II-2 sea portadora es 1/2, ya que su madre I-2 es portadora, y así

el riesgo de que III-2 sea portadora es la mitad del de su madre, es decir 1/4.

Ahora bien, en el pedigrí vemos que III-2 tiene dos hijos varones sanos, lo cual es poco probable si

realmente es portadora de la enfermedad. De hecho, la probabilidad de tener dos hijos varones sanos, si

realmente es portadora, es de 1/2 x 1/2, es decir 1/4. Esta nueva probabilidad puede incorporarse

como información condicional para calcular el riesgo, aplicando el teorema de Bayes como sigue:

III-2 portadora III-2 no portadora

Inicial 1/4 3/4

Condicional 1/4 1

Multiplicando la probabilidad inicial por la condicional hallamos la probabilidad conjunta para cada una

de las dos hipótesis:


Inicial 1/4 3/4

Condicional 1/4 1

Conjunta 1/16 3/4 (12/16)


La probabilidad final de que III-2 sea portadora es su probabilidad conjunta (1/16) dividido por la

suma de las dos probabilidades conjuntas (13/16), es decir, 1/13. Como vemos, el riesgo inicial baja

más de tres veces al incorporar la información condicional.

Es importante aplicar la información condicional al individuo correcto. Por ejemplo, si en esta

misma familia la mujer III-2 tuviese 2 hermanos sanos, como se muestra en la siguiente Figura, esta

información afectaría al riesgo de ser portadora de su madre (II-2):

La Figura 11.16 muestra cómo aplicar correctamente la información condicional.

Aunque inicialmente II-2 tenía un riesgo de ser portadora de 1/2, la aplicación del teorema de Bayes lo

modifica:

II-2 portadora II-2 no portadora

Inicial 1/2 1/2

Condicional 1/4 1

Conjunta 1/8 1/2 (4/8)

Final 1/8 ÷ 5/8 = 1/5

Por tanto, si la probabilidad de que II-2 sea portadora es ahora 1/5, el riesgo inicial de que III-2

sea portadora es la mitad del de su madre, es decir 1/10. La información adicional de sus dos hijos

sanos daría un riesgo final de ser portadora de 1/37:


Inicial 1/10 9/10

Condicional 1/4 1

Conjunta 1/40 9/10 (36/40)

Final 1/40 ÷ 37/40 = 1/37


Diagnóstico prenatal

El avance de las técnicas diagnósticas genéticas permite hoy en día, para determinados procesos,

realizar diagnóstico precoz dentro del útero. Esta modalidad diagnóstica, llamada diagnóstico

prenatal, es con frecuencia causa de la petición de consejo genético, y tiene unos matices especiales

por las implicaciones emocionales fuertes que conlleva para la familia. El desarrollo de los métodos de

diagnóstico prenatal ha ido parejo a la práctica del consejo genético, y por tanto se ha realizado de

modo responsable y adecuado. En cambio, el uso generalizado de nuevos métodos, especialmente la

ecografía, fuera del contexto del consejo genético (o incluso como sustituto del mismo) sin realizar

adecuadamente el cálculo de riesgos, la detección de portadores ni otras medidas de apoyo, supone un

descenso en la calidad de la asistencia que reciben las familias con enfermedades genéticas. El uso de

pruebas de barrido (screening) en el primer trimestre del embarazo significa que la mayor parte de las

consultas de diagnóstico prenatal se realizan en situaciones en las que no existía riesgo previo de

una enfermedad genética, lo cual genera situaciones especialmente delicadas que es importante

gestionar bien.

Dado que los procesos de diagnóstico prenatal suponen una cierta tensión emocional para la familia,

especialmente para la madre, y pueden provocar una morbilidad fetal significativa, se recomienda que

sólo se realice diagnóstico prenatal cuando se cumplen una serie de condiciones y en aquellos casos en

que está indicado. En concreto, sólo se debe plantear el diagnóstico prenatal en el caso de

enfermedades graves para las que exista un método diagnóstico específico y fiable, y que sean

susceptibles de tratamiento o prevención. Las indicaciones principales, por tanto, son las

cromosomopatías, los defectos del tubo neural, y la edad materna avanzada. También se debe valorar la

aceptación o no (por motivos éticos, religiosos o de índole personal) por parte de la familia, del aborto

eugénico como opción. En general, la mayoría de los autores desaconseja iniciar los estudios de

diagnóstico prenatal cuando dicha opción no resulte aceptable, pues no está claro que el diagnóstico

conlleve ningún beneficio y por el contrario pueden generarse conflictos serios que son difíciles de

resolver y a los que el facultativo no podrá dar respuesta. En estas circunstancias, el diagnóstico

prenatal sólo sería de utilidad si se pueden tomar medidas preventivas o terapéuticas en el periodo fetal,

lo cual por ahora sólo es posible en un número reducido de enfermedades. Por tanto, antes de la puesta

en marcha del proceso de diagnóstico prenatal es importante conocer las disposiciones de la familia

respecto a las posibles opciones terapéuticas, además de considerar otros factores como la severidad

de la posible enfermedad, la posibilidad de tratamiento o medidas preventivas, y la fiabilidad de las

técnicas de diagnóstico prenatal. Este último punto es también de gran importancia, y debe ser

explicado con claridad y ejemplos prácticos, porque el concepto de "riesgo" no siempre es correctamente

entendido. Igualmente es importante que no se realice diagnóstico prenatal sin una estimación previa

del riesgo que tiene un feto concreto de padecer la enfermedad: el diagnóstico prenatal no está exento

de complicaciones y supone en sí mismo un riesgo para el feto, por lo que no está justificado realizarlo

cuando el riesgo previo de padecer enfermedad es muy bajo. Esto supone, lógicamente, que el

diagnóstico prenatal debe formar parte del proceso global de consejo genético y ser realizado, siempre

que sea posible, por especialistas en genética clínica.

Los dos métodos más utilizados para la obtención de material fetal son la amniocentesis y la toma de

una biopsia de vellosidades coriónicas. La amniocentesis consiste en la toma de una muestra de líquido

amniótico, que contiene células fetales en suspensión. Dichas células se pueden cultivar in vitro para

después realizar estudios cromosómicos, bioquímicos o moleculares, lo cual requiere entre 1 y 3

semanas. El procedimiento es guiado por ultrasonidos y, en manos experimentadas, fiable. Sus

principales inconvenientes son el límite de edad fetal, ya que no puede realizarse antes de las 15

semanas de gestación, y los riesgos de pérdida fetal que conlleva (en torno al 0,5-1%). La biopsia de


de vellosidades coriónicas puede realizarse durante el primer trimestre del embarazo, en torno a la

décima semana, y es especialmente útil para realizar estudios moleculares y en la presencia de un

riesgo alto de cromosomopatía. En cambio, es menos utilizada que la amniocentesis cuando el riesgo de

alteraciones citogenéticas es bajo. El procedimiento se realiza mediante punción a través de la pared

abdominal (transabdominal) o a través del cuello del útero (transcervical), bajo guía ecográfica. En ese

momento, el tejido coriónico todavía no forma una placenta propiamente dicha, por lo que la biopsia se

examina bajo microscopio y se aíslan las vellosidades (que únicamente contienen tejido fetal). El

material obtenido puede utilizarse directamente (sin necesidad de cultivo) para estudios moleculares o

enzimáticos. En general, este procedimiento se reserva para embarazos de alto riesgo, ya que la

probabilidad de pérdida fetal es mayor que en la amniocentesis (en torno al 2-3%).

Figura 11.17 Este video muestra gráficamente el procedimiento de la

amniocentesis.

Dado el riesgo relativamente alto de daño fetal que tienen la amniocentesis y, sobre todo, la obtención

de vellosidades coriónicas, desde hace años se están buscando métodos no invasivos que permitan

realizar estudios moleculares o bioquímicos en material fetal. Entre éstos, están siendo muy utilizados

los métodos ecográficos, el análisis bioquímico de sangre materna, el análisis de células fetales

presentes en la sangre materna, o incluso la obtención de sangre fetal (aunque este procedimiento es

más invasivo y por tanto más peligroso que los otros mencionados). Con la proliferación de las técnicas

de fertilización in vitro, hoy en día también es posible realizar diagnóstico genético

preimplantatorio, obteniendo un blastómero a partir de un embrión de pocas células y realizando

estudios moleculares a partir del ADN de esa única célula. Por desgracia, dicho procedimiento

habitualmente no se realiza en el contexto del consejo genético, y todavía no existen datos claros acerca

del posible daño fetal que pueda producir. Tampoco hay estudios abundantes sobre las tasas de error

que se obtienen en el diagnóstico de las distintas enfermedades genéticas, y en cualquier caso su

aplicación viene limitada por la baja tasa de éxito de la fertilización in vitro.

Figura 11.18 Un video en el que se ve el diagnóstico por ecografía 4D (3D en

tiempo real) de un feto de 14 semanas y seis días.

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