Capitulo 01
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CAPITULO 1
FARMACOCINETICA
Dinámica de la absorción, distribución y eliminación de los fánmacos
Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis 8. Sheiner
Para producir sus efectos característicos, un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde actúa. Las concentraciones logradas, a pesar de que están en función de la dosis del producto administrado, también dependen de la magnitud y la tasa de absorción, distribución, unión o localización en tejidos, biotransfonnación y excreción. Los factores mencionados se ilustran en la figura 1-1.
FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS
POR LAS MEMBRANAS
La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requieren su paso por membranas celulares. Por tanto, es esencial considerar los mecanismos por los cuales estas sustancias cruzan las membranas y tambiéIí las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y membranas que influyen en dicho desplazamiento. Entre las características importantes de un fármaco destacan su tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad relativa de sus formas ionizada y no ionizada.
SITIO DE ACCION DEPOSITOS
"RECEPTORES" TISULARES
ligado I�re Ii��e ==- ligado
ti' f.11.IB' J�I
CIRCULACIO' l GENERAL
� fármaco libre
,f metab/to� fármaco ligado
/ BIOTRANSFORMACION
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FiJ;. 1-/. E.\"qul'IlIa de la.l· relacione.v entre absordán, distribucián, rmi" .. , bir'/r(lIIsformaciól/ y elimilluciáu de un fármaco, y �·II cIJncel/trl/dán en el .\·ítío ,le (,(drin.
No ,c rMcstr" la posible distribución y unión de los metabolitos.
Para penetrar en una célula, es evidente que un medicamento debe atravesar su membrana plasmática; otras barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia de una capa de células (como en el epitelio intestinal) o de varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferencias estructurales, la difusión y el transporte de medicamentos a través de dichas barreras tienen muchas características en común, porque estas sustancias, en términos generales, pasan a través de las células y no entre una y otra de éstas. Así pues, la membrana plasmática constituye la barrera común.
Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una doble capa (bicapa) de lipidos anfipáticos, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba continua, y sus "cabezas" hidrófilas orienladas al exterior. Las moléculas lipídicas individuales de la doble capa se pueden "mover" en sentido lateral, y asi dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuerlemente polares. Las proleínas de la membrana que están dentro dc la bicapa sirven como rcceptores para estimular "vías de señales" eléctricas o químicas, y constituir "blancos" u objetivos sc1ectivos para la acción de medicamentos.
Procesos pasivos. Los medicamentos cmzan las membranas por medio de procesos pasivos o por mecanismos en los que interviencn dc manera activa los componentes de ella. En el primcr caso, la molécula medic<lmentosa por lo común pcnetra por difusión pasiva contra un gradicnte de concentración, gracias a su solubilid<ld cn la bicapa de lípido. Dicha transferencia es direclamen le proporcional a la Ilwgnitud del gradiente de concentración a uno y otro lados de la Illcmbrilnil, y también al coeficiente dc partición (rep<lrto) lipido: agua. propio del fúrmaco. Cuanto mayor sea el coeficiente mencionado, tanto mús grandc sed la conccntración del mcdicamento en la membrana, y más rápida su difusión. Una vez que se <lIC<lnZ<l un esl<ldo de equilibrio dinámico, o cstado estable. la conccntración del lllcdic<lmenlO libre es igual en uno y otro lados de la membran<l, si no se tnlla de un electrólito. En el caso de compuestos ionizados, l<ls concentr<lciones en equilibrio ,din:llnico dependcrún dc difcrenci<ls dc p1-l entre uno y otro l<ldos de la membrana. l o clwl puede influir en el eslado de ionización de la molécula a cada lado de dicha estructura, y tamhién en el gradientc electroquimico correspondicnte al ion. Casi todas las membranas biológicas son relalivamente permeables al agua. se<l por dililsión o por inlercambio
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(paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de diferenci<ls hidrostáticas u osmóticas entre ambos lados de la estructura mencionada. El intercambio hídrico (paso por microporos), "arrastra" con el agua sustancias de pequeño peso que son hidrosolubks. La mayor parte de las membranas celulares s610 permiten el paso de agua, urea y otras moléculas hidrosolubles de peso pequeño. por el mecanismo mencionado. Por lo común, estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa molecular excede Je 100 a 200 daltones (Da).
Al parecer, casi todos los iones inorgánicos son lo bastante
pcquei10s para penetrar la membrana, pero su radio i6nico
hidratado es bastante grande. El gradiente de concentraci6n
de muchos iones inorgánicos depende en gran medida del transporte activo (p. ej., Na+ y K+). El potcncial lransmem
hrana <l menudo rige la distribución de otros iones a través de
dicha estructura (como el cloruro). A menudo, los canales (conductos) con selectividad por iones determinados están controlados para permitir la regulaci6n de flujos jónicos específicos. Resulta evidente la impor tancia de estos mecanismos cn la gencraeión de potencialcs de acción en
nervios y músculos (cap. 6) y en los fenómenos de emisi6n de
señales transmembrana (cap. 2).
Electnílitos débiles e influencia del pH. Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que estan en solución, en sus formas ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad.
Por consiguiente, la distribución transmembrana dc un electró]¡to débil suele depender de su pKo Y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana. Para ilustrar el efecto dcl pH en la distribución de los fánnacos, en la figura 1-2 se muestra la partición o "reparto" de un acido débil (pK" = 4.4) entre el plasma (pH '" 7.4) Y el jugo gástrico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gastrica se comporta como una barrcra lipídica simple, que es permeable
Acido débil HA • pK. 4.4 •
no ioni�ado ionizado
Fig. 1-1. ¡nfTl/enda del pH en la distribación de un ácido d ébil ellln' el pltl.\"lIIl1)' pi jugo gástrico separados por una barrera de lípido.\·.
sólo a la forma Jiposoluble no ionizada de la sustanc!a áCIda. La razón aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada valor dc pI [ sc calcula fúcilmentc por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch De esa manera, en el plasma, la razón de fármaco no ionizado a fánnaco ionizado es de 1; I 000; en el jugo gástrico, de LO.OOI; estos valores se señalan entre corchetes en la tigura 1-2. Calculada del mismo modo, la razón dc la concentración total entre el plasma y el jugo gástrico seria de 1000:1 si dicho sistema alcanzara un cstado dc cquilibrio dinámico. En cl caso de una base débil con pK" de 4.4 (SH' � S + H') la razón se invertiría, al igual que las flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que señalan la especie predominante con cada valor de pH. Tales consideraciones tienen injerencia en la absorción y la excreción de fármacos, como se mostrará de manera más especifica en párrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de concentración de electrólitos débiles a través de mcmbranas con un gradiente de pH, es un proceso meramente fisico y no necesita sistema de transporte activo. Todo lo que se rcquiere es una membrana con permeabilidad preferencial por una fomm de un electrólito débil y un gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin embargo, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo.
El intercambio de agua a través de poros intercelulares es el principal mecanismo del paso de fármacos a través de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la excepción importante del sistema nervioso central (véase más adelante). Estas brechas comunicantes ll1tercelulares son tan grandes quc la difusión por muchos de los capilares está limitada por el flujo de sangre y no por la liposolutilidad de los fármacos o por los gradientes (h;: pH. Este factor es importante en la filtración por las membranas glomerulares del riñón (véase más adelante). Las uniones ocluyentes son características de capilares del sistema nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limitación de la difusión intercelular. Se afirma que en la absorción de fármacos intervicnc también la pinocitosis, que es la formación y el desplazamiento de vesículas por las membranas celulares. Sin embargo, la importancia cuantitativa de dicho fenómeno quizá sea insignificante.
Tra nsporte transrnembrana mediado por port:ldor, LJ di
fusión pasiva por la bicapa predomina en la absorci6n y la distribución de muchos fármr.eos, pero mecanismos más activos )" selectivos pueden intervenir de manera imporumte. El transporte activo de alg�mos medicamentos se hace a través de membr[lnas de neuronas, el plexo coroideo, células de los lúbulos renales y hcpatocitos. Las características de! tralJsporte activo, como son selectividad, inhibición competitiva por congéneres, ncccsidad de energía, saturabilidad y desplazamiento contra un gradiente electroquímico, pueden ser importanks en el mecanismo de acción de fármacos que necesitan transporte activo o que entorpecen el de mctabolitos naturales o neurotransmisores. Se llama difilsión facilitada al proceso de transporte mediado pur por-
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tadores en que no hay incorporación o utilización de energía, y el desplazamiento de la sustancia en cuestión no se produce contra un gradiente electroquímico. Los mecanismos mencionados, que también pueden ser altamente selectivos para estructuras conformacionales específicas de fármacos, son necesarios para el transporte de compuestos endógenos cuyo desplazamiento por difusión simple a través de las membranas biológicas sería demasiado lento en otras circunstancias.
ABSORCION, BIODISPONIBILIDAD y VIAS DE ADMINISTRACION
DE FARMACOS
El término absorción denota la rapidez con que un fármaco sale de su sitio de administración, y el grado en que 10 hace. Sin embargo, más que la absorción, al clínico le interesa un parámetro denominado biodisponibilidad. Llámase así al grado en que un fármaco llega a su sitio de acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe en el estómago y el intestino debe pasar en primer término por el hígado, antes de llegar a la circulación sistémica. Si un agente es metabolizado en el hígado o excretado en la bilis, parte del fármaco activo será inactivado o desviado antes de que llegue a la circulación general y se distribuya a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con el agente en cuestión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado "efecto de primer paso" por el hígado). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio anatómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro (véase más adelante) y la selección de la vía de administración debe basarse en el conocimiento de tales situaciones. Aún más, los factores que modifican la absorción de un medicamento cambian su biodisponibilidad.
Factores que modifican la absorción. En la absorción de los medicamentos influyen muchas variables además de los factores fisicoquímicos que modifican el transporte transmembrana. Este fenómeno, independientemente del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del producto medicamentoso. Los fármacos en solución acuosa se absorben con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida, porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorción. En el caso de productos en forma sólida, la tasa o velocidad de disolución pudiera constituir el factor limitante de su absorción. Las circunstancias que privan en el propio sitio de absorción modifican la solubilidad de la sustancia, en particular en las vías gastrointestinales. Un ejemplo común de este tipo de fármacos es la aspirina, relativamente insoluble en el contenido ácido estomacal. La concentración de un medicamento influye en su velocidad de absorción. Los productos que se introdu-
Capitulo l Farm(/('()cillé¡ica S
cen en el sitio de administración en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor rapidez que los que están en baja concentración. La circulación en el sitio de absorción también es un factor que influye en el proceso. Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje o aplicación local de calor, acelera la absorción del fármaco; en cambio, la disminución del flujo, como la causada por vasoconstrictores, el choque u otros factores patológicos, retarda la absorción. Otro factor determinante de la velocidad de absorción de una sustancia es el área de la superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los productos medicamentosos se absorben con gran rapidez en áreas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la mucosa intestinal, o en algunos casos, después de aplicación extensa, en la piel. El área de la superficie de absorción depende en gran medida de la vía de administración. Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combinación, pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia clínica y en la toxicidad de un medicamento determinado.
Comparación entre la administración enteral (oral) y la parenteral. A menudo, el médico debe escoger la vía de administración de un agente terapéutico, y es en tales circunstancias cuando asume importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vías que se utilicen para ese fin. En el cuadro 1-1 se comparan las características de las principales vías empleadas para lograr el efecto sistémico de un producto medicamentoso.
La vía oral, es decir, la ingestión, constituye el medio más común para administrar medicamentos, pues es la más innocua y la más cómoda y económica. Entre sus desventajas están la incapacidad de que se absorban algunos fármacos por sus características fisicas (como polaridad), vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, eventual destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy ácido, irregularidades en la absorción o propulsión en presencia de alimentos u otros fármacos, y la necesidad de contar con la colaboración del paciente. Además, en las vías gastrointestinales, los medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, por la flora intestinal o el hígado, antes que lleguen a la circulación general.
La inyección parenteral ofrece algunas ventajas netas sobre la administración oral. En algunos casos el uso de la vía parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele ser más rápida y más predecible que después de la ingestión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la dosis eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente útil la vía parenteral. Si el sujeto está inconsciente, no colabora o es incapaz de retener sustancia alguna administrada por la vía oral, puede ser necesaria la parenteral. La inyección de fármacos también conlleva algunas desventajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta in-
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Cuadro 1-1. Algunas características de las vías más usuales para la administración de fármacos*
Vía Patrón de absorción Utilidad especial Limitaciones y precauciones
Intravenosa Se evita la absorción enteral Posibles efectos inmediatos
Util en urgencias extremas Permite el ajuste de las dosis
Mayor peligro de efectos adversos Por lo general es indispensable inyectar
lentamente las soluciones Suele necesitarse en caso de fármacos proteínicos y péptidos de alto peso molecular
No es útil en caso de soluciones oleosas o sustancias insolubles
Util para volúmenes grandes o sustancias irritantes (previa dilución)
Subcutánea Rápida, si se usa solución acuosa
Lenta y sostenida en preparados de liberación lenta
Adecuada para algunas suspensiones insolubles y la implantación de gránulos sólidos (pellets)
No es útil para administrar volúmenes grandes de fármacos
Posible dolor o necrosis, por sustancias irritantes
Intramuscular Rápida si se usa solución acuosa
Lenta y sostenida en preparados de "depósito"
Util para fármacos en volúmenes moderados, vehículos oleosos y algunas sustancias irritantes
No puede utilizarse esta vía durante el uso de anticoagulantes
Puede complicar la interpretación de algunos estudios diagnósticos (como el de creatincinasa)
Oral (ingestión) Variable; depende de muchos factores (véase texto)
Es la vía más cómoda y económica, y por lo común la más innocua
Requiere colaboración del paciente La disponibilidad puede ser irregular e in
completa en el caso de fármacos poco solubles, de absorción lenta, inestables o que son metabolizados extensamente por el hígado, el intestino o ambos órganos
• En el texto se analizan con más detalle y se citan otras vías.
advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo, la inyección puede ser dolorosa, y en ocasiones el propio paciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene quien se las aplique cuando se necesita automedicación. Otro aspecto importante es el mayor gasto que conlleva este método.
Vía oral (ingestión). La absorción por las vías gastrointestinales está regida por factores que suelen estar predeterminados, como el área de superficie para absorción; el flujo de sangre en el sitio de ésta; el estado fisico del medicamento y su concentración en dicho sitio. La absorción de casi todos los fármacos en las vías gastrointestinales se hace mediante procesos pasivos, por lo cual se facilita la absorción cuando el medicamento está en su forma no ionizada y más lipófila. Por tanto, cabría esperar que la absorción de ácidos débiles fuera óptima en el medio ácido del estómago, en tanto que la de los álcalis fuera más intensa en el medio relativamente alcalino que priva en el intestino delgado. Sin embargo, es una simplificación excesiva extrapolar el concepto de reparto con arreglo al pH que se señala en la figura 1-2, para comparar entre sí dos membranas biológicas tan distintas como son los epitelios del estómago y del intestino. El primero está revestido de una membrana gruesa cubierta de moco, de área superficial pequeña y gran resistencia eléctrica. La
función principal del estómago es digestiva. Por su parte, el epitelio intestinal posee una superficie extraordinariamente grande; es fino, tiene poca resistencia eléctrica y su función principal es facilitar la absorción de nutrimentos. Así pues, cualquier factor que acelere el vaciamiento del estóm�go, muy probablemente acelerará la absorción de medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase el vaciamiento, tiende a ejercer el efecto contrario, sean cuales sean las características del fármaco. Los datos experimentales provenientes de la investigación clásica de Brodie (1964) y de estudios más modernos son congruentes con la conclusión siguiente: en cualquier sitio de las vías gastrointestinales, el fármaco se absorberá con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la ionizada. No obstante, la velocidad de absorción de un medicamento en el intestino será mayor que la observada en el estómago, aun cuando el producto esté predominantemente ionizado en el primero y no lo esté (en su mayor parte) en el segundo.
A veces, los medicamentos que son destruidos por el jugo gástrico o que irritan el estómago se administran en presentaciones con un recubrimiento (capa entérica) que evita su disolución en el contenido gástrico ácido. Sin embargo, algunos preparados con capa entérica llegan a resistir la disolución incluso en el inte1>tino, de modo que al final se absorbe muy poco del fármaco.
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Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende en parte de su velocidad de disolución en los líquidos gastrointestinales; el factor mencionado constitoye la base para preparar los fármacos llaroados de liberación controlada, extendida, sostenida o de acción prolongada, que puedan ser absorbidos en forma lenta y uniforme duraote ocho horas o más. Entre las posibles ventajas de dichos preparados destacao: menor frecuencia de administración que las formas corrientes (10 cual tiende a facilitar el cumplimiento de las órdenes médicas); conservación del efecto terapéutico durante toda la noche, y una menor inciden� cia o intensidad de efectos no deseados, por eliminación de los "picos" o puntos máximos de la concentración del medicaroento que suelen surgir después de utilizar las formas de liberación inmediata.
Muchos preparados de liberación controlada cumplen con estos supuestos teóricos. Sin embargo, el clínico debe conocer algunos de los inconvenientes de estas formulaciones. En general, la variabilidad entre pacientes, en términos de la concentración sistémica del fármaco que se logra, es mayor con los productos de liberación controlada que con los de liberación inmediata. Durante la administración repetida, las concentraciones mínimas que resultan de la absorción del producto de liberación controlada quizá seao similares a las observadas 'con los preparados de liberación inmediata, pero el lapso que media entre una y otra concentraciones mínimas es mayor con un producto de liberación controlada perfectamente diseñado o planeado. Existe también el riesgo de que falle el sistema de dosificación, y se produzca una liberación excesiva y demasiado rápida del fármaco, con la consecuente intoxicación, dado que la dosis total recibida en una soja toma puede ser varias veces mayor que la cantidad que posee un preparado corriente. Las formas de liberación controlada son más adecuadas para administrar fármacos de vida media corta (menos de cuatro horas). A veces se utiliza la liberación controlada en fármacos de vida media larga (más de 12 horas). Por 10 común, Son presentaciones caras que no conviene utiJizar si no se tiene plena certeza de sus ventajas específicas.
Administración sublingual. La absorción en la mucosa bucal tiene importancia especial para la administración de ciertos medicamentos, no obstante ser pequeña su área de absorción. Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por vía sublingual porque no está ionizada y es de grao liposolubilidad; por consiguiente, se absorbe con gran rapidez. Asimismo, este fármaco
-.s...@n potente que basta con que se absorbao de él unas cuantas moléculas para que produzca su efecto terapéutico. Puesto que las venas de la boca drenan en la cava superior, el fármaco tampoco se ve sometido al metabolismo rápido de primer paso por el hígado; este proceso sería suficiente para evitar que apareciera nitroglicerina activa en la circulación general si se deglutiera la tableta corriente.
Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuaodo la ingestión del medicamento resulta imposible a causa de vómito o inconsciencia del enfermo. Cerca de 50% del fármaco que se absorbe por el recto "esquivará" el hígado; de este modo, la posibilidad de metabolismo de primer paso por dicha glándula es menor que con una dosis ingerida. Sin embargo. la absorción
Capítulo 1 Farmacocinética 7
por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa de dicho órgaoo.
Inyección parenteral. Las fonnas principales de aplicación parenteral son intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular, la absorción se hace por difusión sencilla, siguiendo el gradiente que media entre el depósito del fánnaco y el plasma. La velocidad depende del área de las membranas capilares que absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos relativamente grandes de la membrana endotelial penniten una difusión indiscriminada de moléculas, independiente de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como las de las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a través de los conductos linfáticos.
Los fármacos que se administran por cualquier vía (excepto la intraarterial) en la circulación general, están sujetos,a una eventual eliminación de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de eliminación de diversos fármacos, en particular los que son bases débiles y están predominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al parecer por su partición en lípidos. El pulmón también sirve como filtro de partículas que pueden introducirse por vía intravenosa y, por supuesto, es un medio para la eliminación de sustaocias volátiles. Via intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos en solución acuosa pennite "esquivar" los factores que intervienen en la absorción por las vías digestivas, y obtener la concentración deseada del medicamento en la sangre, con una exactitud y celeridad que no son posibles por otras vías. En algunos casos, como en la inducción de anestesia quirúrgica por medio de barbitúricos, la dosis del fármaco no se detennina de antemano, sino que se ajusta a las reacciones del enfenno. Asimismo, sólo por vía intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes, porque el interior de las paredes de los vasos es relativamente insensible y porque el fánnaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre.
Pese a sus ventajas, la vía intravenosa tiene también algunos inconvenientes. Tienden a presentarse reacciones desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan concentraciones altas del producto en el plasma y los tejidos. Una vez inyectado el fánnaco es imposible revertir su acción. La capacidad de aplicar inyecciones intravenosas repetidas depende de la posibilidad de contar siempre con una vena penneable. Los fánnacos en vehículo oleoso o los que precipitan los constitoyentes de la sangre o causan hemólisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por esta vía. La inyección intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una vigilancia constante de las reacciones del enfenno. VEa subcutánea. A menudo se inyectan fármacos por vía subcutánea; ésta debe reservarse sólo para productos que
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8 .':\ccción ¡ Principios genera/es
no irriten los tejidos, a fin de evitar la aparición eventual de dolor, necrosis y esfacelo intensos. La velocidad de absorción después de inyección subcutánea suele ser lo bastante baja y constante como para lograr un efecto sostenido. Aún más, puede alterarse a criterio. Por ejemplo, la absorción de una suspensión de insulina insoluble es lenta en comparación con la de un preparado soluble de la misma hormona. La incorporación de un agente vasoconstrictor en la solución de un producto para inyección subcutánea también retarda su absorción. La absorción de medicamentos implantados debajo de la piel en la forma de un gránulo sólido (pellet) ocurre lentamente durante un periodo de semanas o meses; este recurso permite la administración eficaz de algunas hormonas. Vla intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se absorben con gran rapidez después de inyección intramuscular, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio de la inyección. Por ejemplo, cuando se inyecta insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar o correr puede presentar una disminución repentina de la glucemia que no se observa después de inyectar dicha hormona en el brazo o en la pared abdominal, ya que ese tipo de ejercicio acelera notablemente el flujo de sangre a la extremidad inferior. En términos generales, la absorción consecutiva a la inyección de un preparado acuoso en el deltoides o el vasto externo es más rápida que cuando el producto se inyecta en el glúteo mayor. Después de inyección en el glúteo, la velocidad es particularmente menor en mujeres, lo cual se ha atribuido a la distribución diferente de la grasa subcutánea entre varones y mujeres, porque este tejido tiene una irrigación relativamente escasa. Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pueden mostrar patrones irregulares de absorción después de la aplicación intramuscular o subcutánea de un fármaco. Se produce una absorción constante y muy lenta por la vía intramuscular cuando el fármaco está en solución oleosa o suspendido en otros vehículos de "depósito". A menudo, la penicilina se administra en estas presentaciones. En caso de sustancias demasiado irritantes para ser inyectadas por vía subcutánea, se aplican por vía intramuscular.
Vía intraarteriaL En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria, para "localizar" o limitar su efecto a un tejido u órgano particular; sin embargo, este método no tiene un valor terapéutico probado. A veces se administran por esta vía agentes que sirven para estudio diagnóstico. La inyección dentro de una. arteria exige enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los fármacos se proporcionan por vía ¡ntraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones. Vía intrarraquidea. La barrera hematoencefálica, y la que separa a sangre y líquido cefalorraquídeo, impiden o retardan la penetración de fánnacos en el sistema nervioso central. Por tanto, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las meninges o el eje cefalorraquídeo (cerebrospinal), como ocurre en la raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso cen-
tral, a veces se inyectan de manera directa en el espacio subaracnoideo raquídeo. Via intraperltoneaL La cavidad peritoneal posee una gran superficie absorbente a través de la cual el fármaco penetra con rapidez en la circulación, aunque 10 hace más bien por la vena porta; en esta vía puede haber pérdidas por el metabolismo de primer paso en el higado. La inyección intraperitoneal es una técnica de uso frecuente en el laboratorio, pero que rara vez se utiliza en seres humanos. Los peligros de ocasionar infección y crear adherencias intraabdominales son demasiado grandes como para permitir el empleo corriente y sistemático de esta vía en el hombre.
Absorción por pulmones. Los fálmacos gaseosos y vvlátiles pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la circulación, dado que el área de superficie es grande. En los capitulos 13, 14 Y 16 se enuncian los principios que rigen la absorción y la excreción de anestésicos y otros gases terapéuticos.
Además, es posible atomizar las soluciones de medicamentos, y así inhalar las gotitas finísimas en el aire (aerosol). Entre las ventajas de esta forma de administración destacan la absorción casi instantánea del fármaco en la sangre, la eliminación de las pérdidas de primer paso por el hígado y, en el caso de neumopatias, la aplicación local del producto en el sitio de acción buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden administrarse fármacos para el tratamiento del asma bronquial (cap. 28). Entre las desventajas de este método están la poca capacidad de regular l. dosis, la dificultad que entrañan estas formas de administración, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y volátiles irritan el epitelio pulmonar.
La absorción por pulmones constituye también un mecanismo importante de penetración de algunas drogas ilícitas y tóxi ..
cos ambientales de composición y estado fisico diversos (sección XVII). Después de la inhalación, surgen a veces reacciones
. locales y sistémic.as a sustancias alergenas.
Aplicación local (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos también en las mucosas de conjuntiva, naso faringe, buco faringe, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos locales. En ocasiones, como ocurre con la aplicación de la hormona antidiurética en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorción a nivel sistémico. La absorción por mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los anestésicos locales que se utilizan para obtener algún efecto en el propio sitio de aplicación a veces se absorben con tal rapidez que ejercen efectos tóxicos a nivel sistémico. PieL Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel intacta; su absorción es proporcional al área de superficie en que se aplican, y también a su liposolubilidad, porque la epidermis se comporta como una barrera a los lipidos (cap. 64). Sin embargo, la dennis es muy penneable a muchos solutos; en consecuencia, la absorción sistémica de fármacos se produce con mucho mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel. La inflamación y otros cuadros que intensifican el flujo de sangre por la piel también incrementan la absorción. La absorción cutánea de sustancias fuertemente liposolubies a veces genera efectos tóxicos (como seria un insecticida liposoluble en un solvente orgánico). Dicha absorción se inten-
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sifica también al suspender el fármaco en un vehículo oleoso y frotar en la piel el preparado resultante; este método se conoce también como inunción. La piel hidratada es más permeable que la seca, y por ello se puede modificar una presentación medicameutosa o utilizar un apósito oclusivo para facilitar la absorción. Los parches de liberación controlada para aplicación local son una innovación reciente. El parche con escopolamina colocado en el área retroauricular, donde la temperatura cutánea y el flujo de sangre intensifican la absorción, libera suficiente fármaco en la circulación general como para proteger de cinetosis a quien lo usa. La reposición transdérmica de estrógeno genera concentraciones de sostén bajas de estradiol, al tiempo que lleva al mínimo el alto título de metabolitos de estrona que se observa con la ingestión de estos productos. Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan más bien por sus efectos en el sitio de aplicación (cap. 65). Por lo común, es indeseable la absorción sistémica que resulta del drenaje por el conducto naso lagrimal. Además, el medicamento que se absorbe después del drenaje no está sujeto a eliminación de primer paso en el hígado. Por tanto, pueden surgir efectos farmacológicos sistémicos no deseados (adversos) cuando se aplican antagonistas ,B-adrenérgicos en gotas oftálmicas. Los efectos locales a menudo requieren que el fármaco se absorba por la córnea y, de �se modo, la infección o el traumatismo de dicha capa puede generar una absorción más rápida. Los sistemas de aplicación oftálmica que facilitan unaacciÓD.más prolongada (como serían suspensiones y ungüentos) son adiciones útiles en la terapia oftalmológica. Los dispositivos de inserción ocular (insertos), creados en fecha reciente, permiten la expulsión continua de cantidades pequeñas del fármaco. Es poco lo que se pierde por el drenaje, de modo que se vuelven mínimos los efectos adversos a nivel sistémico.
Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como equivalentes fannacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas. Dos fánnacos farmacéuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de "prueba". En lo pasado, ocasionalmente se detectaban diferencias en la biodisponibilidad de las presentaciones elaboradas por fabricantes distintos, e incluso en lotes diferentes de productos de un solo fabricante. Las diferencias en cuestión se observaban más bien en las presentaciones ingeribles de fármacos poco solubles, de absorción lenta; eran consecuencia de diferencias en la forma de los cristales, el tamaño de las partículas u otras características fisicas del producto que no eran controladas de manera estricta en su formulación y elaboración. Dichos factores modifican la desintegración de la presentación y la disolución del fármaco y, por tanto, la rapidez y magnitud de la absorción medicamentosa.
La falta de equivalencia posible de diversos preparados medicamentosos ha sido un asunto preocupante. Gracias a exigencias normativas cada vez más severas, hay pocos casos corroborados (y quizá ninguno) de falta de equivalencia entre productos medicamentosos de uso aprobado. La importancia de una eventual falta de equivalencia entre fánnacos, se explica en mayor detalle en relación con la nomenclatura de los medicamentos y la elección de un nombre en la elaboración de recetas (apéndice ¡).
Capílll/o 1 FarmucoL'Í/l(;t/('a 9
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS
Una vez que un fármaco se absorbe o pasa por inyección al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líquidos intersticial y celular. Los patrones de distribución del medicamento reflejan algunos factores fisiológicos y propiedades fisicoquímicas de los productos medicinales. Se distingue una fase inicial de distribución, que refleja la intervención del gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional. El corazón, el hígado, los riñones, el encéfalo y otros órganos con riego abundante reciben gran parte del fármaco en los primeros minutos de haberse absorbido. L, llegada del medicamento a músculos, casi todas las vísceL ras, piel y grasa es más lenta, por lo que se necesita el transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinámico (estable) en dichos tejidos. Una vez logrado éste, es posible distinguir una segunda fase de distribución, también limitada por el flujo sanguíneo, la cual incluye una fracción mucho mayor de masa corporal que la primera fase. A los patrones de distribución de la corriente sanguínea se suman factores que rigen la velocidad con que los fármacos se difunden a los tejidos. La difusión en el compartimiento intersticial se ptoduce con rapidez, por la naturaleza fuertemente permeable de las membranas endoteHales capilares (excepto en el encéfalo). Los fármacos no liposolubles que penetran poco por las membranas muestran restricción en su distribución y, en consecuencia, llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de acción. La distribución también puede resentir limitaciones por la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, en particular la albúmina en el caso de fármacos ácidos, y glucoproteína a,-ácida en el de medicamentos alcalinos. Un agente que se liga de manera extensa y ávida tiene acceso limitado a los sitios celulares de acción, y por ello se metaboliza y elimina con lentitud. Los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de lo que cabría esperar de los equilibrios de difusión, como resultado de gradientes de pH, unión a constituyentes intracelulares o reparto en lípidos.
El fármaco acumulado en un tejido particular puede constituir un depósito o reservorio que prolongue su acción en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la circulación. Un ejemplo que ilustra muchos de estos factores es el tiopental (pentotal) intravenoso, un 8nestésico fuertemente li.posoluble. El aporte de sangre al encéfalo es muy grande, y por ello este fármaco alcanza su concentración máxima en dicho órgano en término de un minuto de haber sido inyectado por la vena. Una vez terminada la inyección, la concentración plasmática disminuye, al difundirse dicho anestésico en otros tejidos, como el músculo. La concentración del medicamento en el encéfalo es similar a la del plasma, porque aquél se une poco a los elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón, tanto el inicio como la terminación del efecto se producen en forma rápida. Ambos guardan relación directa con la con-
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10 Sección 1 Principios genera/es
centración del anestésico en el encéfalo. La tercera fase de distribución del tiopental depende de la captación lenta -limitada por el flujo sanguíneo--- en la grasa. Con la administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes cantidades de él; de este modo, sirven de depósito o reservorio para que se conserve la concentración plasmática y, por consiguiente, la encefálica, en cifras que igualan el umbral necesario para anestesia, o incluso lo superan. Por tanto, un fármaco de acción breve, por su rápida redistribución en sitios donde no tiene acción farmacológica, puede tornarse un producto de acción larga cuando estos sitios de depósito están "llenos" y la terminación de la acción del medicamento depende de su biotransformación y excreción (Benet, 1978).
La diferencia de pH entre los líquidos intra y extracelular es pequeña (7.0 en comparación con 7.4), por lo cual este factor puede ocasionar sólo un gradiente de concentración relativamente pequeño del fármaco entre ambos lados de la membrana plasmática. Las bases débiles apenas si son concentradas dentro de las células, en tanto que la concentración de los ácidos débiles es un poco menor dentro de éstas que en los líquidos extracelulares. La disminución del pH del líquido extracelular incrementa la concentración de ácidos débiles en el interior de la célula y disminuye la de las bases débiles, a condición de que el pH intracelular no cambie y que sus modificaciones no alteren simultáneamente la unión, la biotransformación o la excreción del medicamento. El incremento del pH, es decir, la alcalinización, produce los efectos contrarios (fig. 1-2).
Sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. La distribución de los fármacos del torrente sanguíneo al sistema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte restricción a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y el espacio extracelular de dicho sistema. La restricción es semejante a la que se observa en el epitelio gastrointestinal. Las células endoteliales de los capilares encefálicos difieren de sus equivalentes en casi todos los tejidos por no tener poros intercelulares ni vesículas pinocitóticas. Predominan las uniones ocluyentes y, de este modo, hay una limitación extraordinaria al intercambio de agua por los microporos; tal característica no es privativa de los capilares del SNC, ya que las uniones mencionadas también existen en muchos capilares musculares. Es probable que la disposición peculiar de las células gliales pericapilares contribuya también a la difusión lenta de ácidos y bases orgánicas en el interior del sistema nervioso central. Las moléculas de medicamentos tal vez deban penetrar no sólo las membranas de las células endoteliales, sino también las de las células perivasculares, para llegar a las neuronas u otras células "blanco" en el sistema nervioso central. El flujo de la sangre por el encéfalo constituye el único elemento limitante para que los fármacos fuertemente li-
posolubles penetren en el SNC. La velocidad de difusión de fármacos con polaridad creciente en el interior del SNC es proporcional a la liposolubilidad de la especie no ionizada.
Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias, por 10 regular no pueden penetrar en el SNC desde la circulación; además, los iones orgánicos son extruidos del liquido cefalorraquídeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo por procesos de transporte semejantes a los observados en el túbulo renal. Las sustancias liposolubles salen del cerebro por difusión a través de los capilares y del limite entre la sangre y el plexo coroideo. Los fármacos y los metabolitos endógenos, independientemente de sU liposolubilidad y tamaño molecular, también salen del liquido cefalorraquídeo por la corriente de intercambio (microporos) a través de las vellosidades aracnoideas.
La barrera hematoencefálica muestra características adaptativas, porque la exclusión de fármacos y otros agentes heterólogos, como la penicilina o la tubocurarina, protege al SNC de efectos fuertemente tóxicos; sin embargo. dicha barrera no es inviolable ni invariable. Dosis demasiado altas de penicilina pueden producir convulsiones, y la inflamación meníngea o encefálica intensifica la permeabilidad local. Las maniobras para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica pueden ser importantes para incrementar la eficacia de los agentes quimioterápicos que se utilizan para tratar infecciones o tumores intracerebrales.
Depósitos (reservorios) de medicamentos. Como mencionamos, los compartimientos corporales en que se acumula un fármaco constituyen depósitos o reservoríos posibles de él; si la sustancia acumulada en el depósito está en equilibrio con la presente en el plasma y se libera conforme disminuye su concentración plasmática, este último parámetro y el sitio de acción se conservan y los efectos farmacológicos .se prolongan. No obstante, si el depósito tiene gran capacidad y se llena con rapidez, también se modifica la distribución del medicamento, al grado de que se necesitan cantidades mayores de él en la etapa inicial para lograr una concentración terapéuticamente eficaz en el órgano que se pretende tratar. Protefnas plasmáticas. Muchos medicamentos se ligan a proteínas del plasma; los fármacos ácidos lo hacen predominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la a,-glucoproteína ácida. La unión con otras proteínas suele producirse en grado mucho menor. Por lo común es reversible, y a veces se observa enlace covalente de medicamentos reactivos, como los agentes alquilantes.
Del total del fármaco, la fracción plasmática que habrá de unirse dependerá de la concentración de aquél, su afinidad por los sitios de unión y el número de estos últimos. Se han utilizado ecuaciones simples de acción de masa para calcular las concentraciones del producto libre y unido (cap. 2). Si la concentración es pequeña (menor que la constante de disociación de unión a proteínas plasmáticas), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la constante de disociación. En
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caso de haber grandes concentraciones del fármaco (que excedan de la constante de disociación), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la concentración del medicamento. Por consiguiente, los señalamientos de que un medicamento particular se liga en un grado determinado son válidos sólo dentro de una franja o margen limitado de concentraciones. Las cifras porcentuales incluidas en el apéndice II se refieren únicamente al margen terapéutico de concentraciones de cada producto farmacológico.
La unión de un medicamento a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en su sitio de acción, porque sólo el fármaco libre está en equilibrio entre uno y otro lados de las membranas. La unión también limita la filtración glomerular del medicamento, dado que dicho proceso no cambia de manera inmediata la concentración de la fracción libre en el plasma (también el glomérulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas no suele limitar la secreción tubular renal ni la biotransformación, porque tales procesos disminuyen la concentración del medicamento libre, lo cual va seguido inmediatamente de la disociación del complejo fármacoproteína. Si un medicamento es transportado o metaboIizado ávidamente, y su eliminación o depuración calculada con base en la cantidad de fármaco libre excede del flujo de plasma por el órgano, la liga con proteínas plasmáticas podrá considerarse un mecanismo de transporte que acrecienta la eliminación al llevar el fármaco a los sitios en que se desecha.
La liga o fijación de fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, y por ello muchos productos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre sí, y también con sustancias endógenas, para ocupar los sitios de unión. Por ejemplo, el desplazamiento de la bilirrubina no conjugada de los sitios de unión con albúmina, por acción de las sulfonamidas u otros aniones orgánicos, incrementa el peligro de encefalopatía por bilirrubina en el neonato. Se ha insistido reiteradamente en el problema de la toxicidad de productos medicamentosos con base en la competencia similar entre fármacos, por ocupar sitios de unión. Las respuestas medicamentosas (eficaz y tóxica) están en función de las concentraciones del fármaco libre y por tal razón guardan un equilibrio dinámico (estado estable), y cambiarán sólo cuando lo haga la penetración o ingreso del fármaco (frecuencia de dosificación) o por eliminación de la fracción libre (véanse la ecuación 1-1 y el comentarío en párrafos siguientes). Por tanto, las concentraciones del medicamento libre en equilibrio dinámico no dependen del grado de unión a proteínas. Sin embargo, en el caso de fármacos con índice terapéutico muy estrecho, puede despertar preocupación el cambio transitorio en las concentraciones de la sustancia libre que se observa inmediatamente después de administrar una dosis de un fármaco desplazante. Un problema común de la competencia por los sitios de unión a proteí-
Capítulo J Farmacocinética 1 1
nas plasmáticas es la interpretación equivocada de las concentraciones cuantificadas de fármacos en plasma, porque muchas de estas técnicas no distinguen entre las formas libre y ligada del medicamento. Dep6sitos celulares. Muchos medicamentos se acumulan en células musculares y de otro tipo, en concentraciones mayores que en líquidos extracelulares. Si en el interior de la célula la concentración es grande y la unión reversible, el tejido en cuestión puede representar un depósito importante de ese medicamento en particular, siempre que constituya una parte importante de la masa corporal. Por ejemplo, durante la administración duradera del antipalúdico quinacrina, la concentración de este fármaco en el hígado puede ser miles de veces mayor que la observada en plasma. La acumulación en las células puede deberse a transporte activo o, con mayor frecuencia, a la unión. La unión de los fármacos a los tejidos por lo común se hace a proteínas, fosfolípidos o nucleoproteínas, y suele ser reversible.
La grasa como depósito. Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución flsica en la grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50% el contenido de lípidos del cuerpo, e incluso en la inanición sigue siendo 10% del peso corporal; por tanto, la grasa constituye un depósito importante de productos que le son solubles. Por ejemplo, hasta 70% del tiopental, barbitúrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corporal tres horas después de administrado. Sin embargo, la grasa es'un depósito bastante estable, por su flujo sanguíneo relativamente lento.
El hueso. Las tetraciclinas (como otros agentes quelantes de iones metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorción en la superficie cristalina de dicho tejido e incorporación final a la trama cristalina. El hueso puede convertirse en un depósito de liberación lenta de agentes tóxicos, corno el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos pueden persistir mucho después de que cesó la exposición o contacto. La destrocción local de la médula roja también puede disminuir el aporte de sangre y prolongar el efecto de depósito, porque el agente tóxico queda separado e independiente de la circulación, lo cual puede agravar más el daño local directo al hueso. De este modo, se establece un círculo vicioso en el que, cuanto mayor sea la exposición al agente tóxico, tanto más lenta será su eliminación.
Depósitos transcelulares. Los fánnacos también cruzan las células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares; el principal depósito de este tipo son las vías gastrointestinales. Las bases débiles se concentran de manera pasiva en el estómago, desde la sangre, por la enorme diferencia de pH entre los dos líquidos, y algunos medicamentos se secretan de manera activa en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino. En dichos casos, y si el fármaco se absorbe con lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales le servirán de depósito.
Otros liquidos transcelulares, como el cefalorraquídeo, el humor acuoso, la endolinfa y el líquido sinovial, por lo gene-
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1 2 Sección 1 Principios generales
Tal no acumulan cantidades totales importantes de medicamentos.
Redistribución. Por lo regular, el efecto de un fármaco termina por intervención de fenómenos como la biotransformación y la excreción, pero también puede ser consecuencia de la redistribución de aquél desde el sitio de acción hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto fuertemente Iiposoluble, con acción en el encéfalo o el aparato cardiovascular, se administra en forma rápida mediante inyección intravenosa o por inhalación, la redistribución es el factor que más contribuye a la terminación del efecto medicamentoso. En párrafos anteriores se señalaron los factores que intervienen en la redistribución de los medicamentos.
Transferencia dé fármacos por la placenta. La posible transferencia de fármacos a través de la placenta es un hecho importante, porque hay algunos que pueden causar anomalías congénitas. Si se dan inmediatamente antes de la expulsión del producto también pueden tener efectos adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta más bien por difusión simple. Los que son liposolubles y no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto desde la circulación de la gestante. La penetración es mínima en caso de medicamentos con alto grado de disociación o con escasa liposolubilidad. No es preciso el concepto de que la placenta constituye una barrera para el paso de fármacos. Una idea más exacta es que el feto, por lo menos en cierta medida, está expuesto a todos los fármacos que la madre recibe.
genos. Los comentarios siguientes se refieren a la biotransformación de los fármacos, pero son aplicables también al metabolismo de todos los xenobióticos y de diversos compuestos endógenos, como esteroides, vitaminas y ácidos grasos.
"
Biotransformaclones de fase I y fase 11. Las reaccio-nes de biotransformación de los fármacos se clasifican según sean de funcionalización (fase 1) o de biosíntesis (fase 11). Las primerds introducen o exponen un grupo funcional del fármaco original. Por 10 regular culminan en la pérdida de la actividad farmacológica, si bien hay ejemplos de retención o intensificación de ésta. En casos raros, el metabolismo conlleva también una alteración de la actividad farmacológica. Los profármacos son compuestos farmacológicamente inactivos que se sintetizan con el objeto de hacer llegar la máxima cantidad posible del producto activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son transformadas rápidamente en metabolitos biológicamente activos, a menudo por hidrólisis de un enlace éster o amida. Si no se excretan con rapidez por la orina, los productos de las reacciones de fase 1 pueden combinarse con compuestos endógenos y así formar un conjugado muy hidrosoluble.
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Las reacciones de conjugación de fase II culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el 'compuesto original por un lado, y ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato por el otro; estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con rapidez en orina y heces. Un ejemplo sería el metabolito glucurónido de morfina, un analgésico
BIOTRANSf'ORMACION DE LOS FARMACOS
{\ más potente que el compuesto original. Los conjugados de
I \ alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos a desintegración enzimática de su enlace de conjugación por parte de la microflora intestinal, con lo cual el fármacO original se libera y es devuelto a la circulación general. A este fenómeno de recirculación enterohepática puede atribuirse una eliminación lenta del fármaco del organismo y un efecto más duradero.
Las características lipófilas que facilitan el paso de los medicamentos por las membranas biológicas y el acceso ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del organismo. La excreción del fármaco intacto (sin cambios) a través de los riñones interviene muy poco en la eliminación global de casi todos los agentes terapéuticos, porque los productos lipófilos que son filtrados por el glomérulo son resorbidos en gran medida por las membranas tubulares. Por ello, la biotransformación de fármacos y otros productos xenobióticos en metabolitos más hidrófilos resulta esencial para que cese su actividad biológica y sean eliminados del cuerpo. En términos generales, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más polares, que se excretan fácilmente al exterior. Sin embargo, en algunos casos se producen metabolitos con potente actividad biológica o con propiedades tóxicas. Muchas de las reacciones de biotransformación metabólica que culminan en la producción de metabolitos inactivos generan metabolitos biológicamente activos, de compuestos endó-
Sitio de biotransformación. Por lo común, la conversión metabólica de los fármacos es tarea de enzimas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransformación están en el hígado, si bien cada tejido estudiado posee alguna actividad metabólica. Otros órganos con notable capacidad metabólica son riñones, vías gastrointestinales, piel y pulmones. Después de la administración extraparenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis puede ser inactivada por mecanismos metabólicos en el hígado o los intestinos, antes de llegar a la circulación general; este metabolismo de primer paso limita en gran medida la "disponibilidad" de fármacos fuertemente metabalizados, después de su ingestión. Dentro de una célula particular, gran parte de la actividad farmacometabolizante reside en el retículo endoplásmico y el citosol, aunque tam-
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bién pueden efectuarse biotransformaciones medicamentosas en mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmática. Con la homogenización y la centrifugación diferencial de tej idos se rompe el retículo endoplásmico y los fragmentos de la membrana forman microvesículas, llamadas microsomas. Así, las enzimas que metabolizan fármacos en el retículo endoplásmi�o suelen clasificarse como microsómicas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en las reacciones de fase 1 están situados más bien en el retículo endoplásmico, en tanto que los de enzimas que intervienen en la conjugación (fase Il) son más bien citosólicos. A menudo, las sustancias biotransformadas por reacción de fase 1 en el retículo endoplásmico se conjugan en la fracción citosólica de la misma célula.
Sistema de monooxigenasa del citocromo P450. La familia de enzimas del cito cromo P450 constituye el principal catk lizador de las reacciones de biQfransrormac,ión de medicamentos. Desde su origen, hace más de 3 500 millones de años, la
� del gen del citocromo P450 se ha diversificado para en-cargarse del metabolismo de un número creciente de sustancias ambientales, toxinas en alimentos, y fármacos. La superfamilia de enzimasa�í obtenida catahza muy diversas reacciones de oxidación y reducción, y posee actividad en un grupo química;;ente muy neterc;géneo de sustratos. Las enzimas del ci!ocromo P450 sJ!D.-PLO.teínas de membrana con hem (hemo) localizadas en �Cl11a. endoplásm;co liso de innumerables tejidos; diClí"aSllemoproteínas están en estrecha relación con una segunda proteína de membrana, la reductasa de NADPH-citocromo P450, a una razón aproximada de to moléculas de citocromo P4S0 por una de reductasa. La reductasa flavoproteínica contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavina y del dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de uno o dos electrones necesarios para la reacción de oxidación. La interacción entre las proteínas del citocromo P450 y la reductasa se ve facilitada por la bicapa de lípidos en que están incluidas.
Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de monooxigenasa microsómica necesitan de la hemoproteína citocromo P450, de la reduetasa de NADPH-eitocromo P450, de NADPH y del oxígeno molecular. La reacción de oxidación multifásica se ilustra de modo esquemático en la figura 1-3 . El sustrato xenobiótico reacciona con la forma oxidada del citocromo P450 (FeJ+), para formar un complejo de enzima y sustrato. La reductasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH, que a su vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450-xenobiótico. El complej o citocromo P450-sustrato reducido (Fe2t) reacciona con oxígeno molecular y un segundo electrón de NADPH donado a través de la misma reductasa de tlavoproteína, para formar una especie de oxígeno activado. En las fases finales se libera un átomo de oxígeno en forma de agua, y otro se transfiere al sustrato. Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, la enzima oxidad'a (citocromo P450) se regenera. Las biotrans· formaciones oxidativas caiaiizadas por las monooxigen3sas de citocromo P450 incluyen hidroxilación aromática y de cadena lateral, desalquilación de N, O y S, oxidación de N, sulfoxidación, hidroxilación de N, desaminación, deshalogenación y desulfuración (N = nitrógeno; O ::= oxígeno; S = azufre). También se advierte catálisis de reacciones reductivas, por acción de enzi-
CnfJílllfo
e-
Farmacocinética 13
�H � H�
02
l!f1 = fármaco • = citocromo P450
Fig, 1-3. Mecanismo de activación de oxigello y oxidación del medicamento por ac:ció" del citocromo P450,
El hierro del hem en el sitio activo se indica con el símbolo Fe. Los
electrones son aportados por NADPH, por medio de la reductasa del
citocromo P450.
mas de citocromo P450 y por lo común en un medio con baja tenstón de oxígeno. La única característica estructural comun al grupo heterogéneo de xenobióticos oxidados por enzimas de citocromo P450 es su gran liposolubilidad. En el cuadro J -2 se dan detalles y ejemplos de las biotransformaciones catalizadas por el citocromo P450.
En seres humanos se han identificado ¡ 2 familias del gen de citocromo P450, y a menuuo en una sola GéJula existen diversas enzimas de esta índole. La clasificación corriente de la familia de multigeilcs de citocromo P450 se basa e-n la similitud de "se· cucncias" de proteínas individuales. Los miembros de una familia génica particular tienen una identidad que incluye más de 40% de los aminoácidos. Una familia particular del citocromo P450 suele subdividirse en subfamilias, de tal manera ,que las sucesiones o secuenc.ias proteínicas dentro de la p,1isma subfamilia son idénticas en más de 55% de los casos. Las familias 1 , 2 Y 3 del citocromo P450KYPI, CYP2 y Cll'.4-codifíean las enZimas que intervienen en la mayor parte de las biotranl'formaciones medicamentosas, si bien los productos génicos de las demás familias del citocromo son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, ester.oidss-y-ác.idos grasos. En la figura 1 A se muestra la contribución relativa de las principales enzimas de citocromo P450 del ser humano en el metabolismo de fármacos. Como resultado de la especificidad relativamente pequeña por sustrato entre las proteínas del citocromo P450, dos o más enzimas indi,\ci ales suelen catalizar una reac· ción de biotransformación particular. CYP3A interviene en la biotransfúrmación de casi todos IOsfá;:macos) y se expre�n niveles -nofables- fuera .del hígado. Se sabe ahora que un factor importante que contribuye a la poca biodisponibilidad de mu-
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14 Sección 1 Principios genera/es
Cuadro 1-2. Principales reacciones de biotransform.aci6n de los fármacos
1. REACCIONES OXIDATIVAS
N-Desalquilaci6n
O-Desalquilaci6n
Hidroxilaci6n alifática
Hidroxilaci6n aromática
N-Oxidación
S-Oxidadón
Desaminación
11. REACCIONES DE HIDROl.ISIS
111. REACCIONES DE CONJUGACION
Glucuronidaci6n
Sulfación
Acetilación
Reacción
RNHCH. -i> RNH, + CH,O
ROCH, -i> ROH + CH20
OH 1 RCH,CH, -i> RCHCH,
R R R
63 -i> a -i> Q O OH
RNH2 -7 RNHOH
R, "-
R, "-NH N-OH
R/ R/
R, R, "- "-S -7 s-o
R2/ R2/
OH O 1 11 RCHCH,-i>R-C-CH,-i>R-C-CH, + NH, 1 1 NH2 HH2
o 11 R,COR2-7R,COOH + R20H
?i R,CNR2-7R,COOH + R,NH2
fa: + R-OH-i>Er::op
� � OH
'UOP OH
UDP-ácido glucuTÓnico
ROH +
3' -fosfoadenosina-S'fosfosulfato (PAPS)
O 11 R -O - S -OH 11
O +
3' -fosfoadenosinaS'fosfato
O O 11 11 PI + RNH, -i> PI + CoA-SH
CoAS CH, RNH CH,
Acetil C o A
Ejemplos
Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina, morfina, tamoxifeno, teofilina
Codeina, indometacina, dextrometorfán
Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, meprobamato, ciclosporina, midazolam
Fenilhidantoina, fenobarbital, propranolol, fenilbutazona, etinilestradiol
Clorfeníramina, dapsona
Guanetidina, quinidina, acetaminofén
Cimetidina, clorpromazina, tioridazina
Diazepam, anfetamina
Procaina, aspirina. clofibrato
Lidocaina, procainamida, indometacina
Acetaminofén, mortina, diazepam
Acetaminofén, esteroides, metildopa
Sulfonamida, isoniazida, dapsona, clonazepam
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CYP1 A2 CYP2E1
•
Fig. 1-4. Proporción de fármacos metabolizados por las principales enzimas del citocromo P450.
Los cálculos se basan en una revisión de las publicaciones.sobre· el tema. En muchos casos se incluye un solo fármaco en más. :de dos categorías. La amplitud del metabojjsJlla Ae CYP2C refleja el correspondiente a CYP2C9, CYP2C I Q, CY:�2C I 8 y,CYP2C I9.
chos fármacos íngeridos es el extenso metabolismo por parte de CYP3A4 en las vías gastrointestinales.
Enzimas hidrolíticas. En el cuadro 1 -2 se resumen las reacciones de las principales enzimas hidrolíticas. Se han identifica-do diversas y amidasas-inespecíficas en el retículo en-d6plásmico de' intestino y' Gfganismo humano. LOS grupos alcohol y amina que quedan libres después de la hidrólisis de ésteres de amidas constituyen sustratos ídóneos para reacciones de conjugación. En el retículo endoolásmico-de casi todos' los tejidos ·se-detecta la' hidrolas1f' de'·eoóxidQ. microsómica; muy cerca-de las enzim.as der cttocromo P45U. tsta suele com;merarse comó enzima de desintoxicación, porque hidroliza arenóxidos fuertem'ente reactivos de las reácciones de oxidación del citocromo P450, hasta metabolitos inactivos hidrosolubles del tipo del transdihidtQ4ioC:: Líis nzi:mas proteásas y peptidasas es.tán- dis.em1ñadas extens�ente en dicnos tej idos e intervienen en- la biofransformación de fármacos polipéptidos. Con ehnterés_creciente... por la a licatión terapéutica de proteínas y pépJiJ:ios, es·tas· reaccione enzimáticas han adquirido gran 'importancia: Lá penetración de-las membranas biológicas por los fármacos obliga a inhtbi( dic disimular sus sustratos.
Reacciones de conjugación. La característica distintiva de las reaccfones de conjugación de fase II es la necesidad que éstas tienen de energía. Desde el punto de vista cuantitativo, la glucuronidación es la reacción de conjugación más importante. Las glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina (UDP-glucuronosiltransferasas) catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado, para unirse con alcoholes aromáticos y alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y los grupos sulfhidrilo libres de compuestos exógenos y endógenos, y así formar conjugados de glucurónido con oxígeno, nitrógeno y azufre. La mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucurónido esti-
Capítulo 1 Farmacocinética 15
mula y facilita su eliminación por la orina o la bilis. A diferencia de la mayor parte de las reacciones de fase II, que son de índole citosólica, las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas microsómicas. Su ubicación en la membrana microsómica facilita el acceso directo a los metabolitos formados en las 'reacciones de fase 1. Además de los grandes niveles de excrepión en el hígado, también se identifican UDP-glucuronosiltransferasas en riñón, intestinos, encéfalo y piel. Otra reacción de conjugación importante de los grupos hidroxilo es la sulfación. Las sulfotransferasas citosólicas catalizan la transferencia del azufre inorgánico proveniente de la molécula donante activada 3'-fosfoadenosina-5'fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes alifáticos. La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas y las sulfotransferasas culminan en la formación de conjugados de sulfato fenólico, con el uso de dosis pequeñas, pero facilita la aparición de conjugados de glucurónidos, con altas dosis. Una familia de las N-acetiltransferasas es la que se encarga de la acetilación de aminas, hidrazinas y sulfonamidas. A diferencia de casi todos los conjugados con , fármacos, los metabolitos acetilados su leri'ser menos hidrosoluble.s gue el fármaéo original, propiedatl'qtle ptblongá" su eliniinación'hacia el exterior. La conjuga�ión de metabolitos eIectrófilos de xenobióticos con el glutatión (tripéptido) representa una vía de desintoxicación importante para fármacos y carcinógenos (Commandeur y col�: ' 1 995). Las enzimas glutatión S-transferasas que catalizan dichas reacciones son parte de una familia multigénica y se expresan en casi todos los tejidos. Los conjugados de glutatión se degradan en derivados cisteínicos y más tarde son acetilados por un grupo de enzimas presentes principalmente en el riñón, hasta formar conjugados de N-acetilcisteína que en conjunto se denominan ácidos mercaptúricos. Los derivados de dichos ácidos constituyen los últimos metabolitos que se excretan por la orina. La metilación y la conjugación con los aminoácidos glicina, glutamina y taurina son reacciones' menos frecuentes. a los fármacos, pero representan respuestas importantes en el caso de compuestos endógenos.
Factores que modifican la biotransformación de los fármacos. En la .regJ.llación de las reacciones de biotransfOllnación de los fálmacos intervienen tactores �néticQs.. ambientales v. fisiológicos. Los más importantes son los polimorfismos regidos por mecanismos genéticos, en las oxidaciones y conjugaciones de los productos medicamentosos; el empleo concomitante de otros ,fánnacos; la exposieión a contaminantes ambientales y sustancias químicas industriales, enfeI medades, estado ,general y edad; al parecer, estos factores son los que explican la menor eficacia, la mayor duración de los efectos fallnacológicos y la intensificación de la toxicidad de los fállnacos. Inducción. La mayor síntesis de novo de proteína del citocromo P450 se produce por el contacto con algunos fáIInacos 'y' contaminantes ambientales; la inducción de la enzima hace que aumente la tasa de biotransf011nación y dismmuya correspondíememeilte la dig}onil5iTidaó o activldad.ds:.LfármacQ original. En el caso de productos que se metabolizan hasta una especie reactiva, la inducción puede generar mayor toxicidad. En ocasiones, un compuesto particular induce la biotransformación de otros, y también
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J 6 Sección 1 Principios generales
su propio metabolismo. Un ejemplo bien demostrado de la llamada autoinducción lo ofrece el anticonvulsivo carba-mazepina. , .
Los inductores por lo común muestran especfficiruíllllOr una familia particular de citocromo P450, a pesar de que, dentro de ella, sustancias con estructuras químicas diferentes pueden tener efectos similares. Por ejemplo, la exposición a hidrocarburos aromáticos policíclicos en contaminantes industriales, humo de cigarrillos y carnes asadas al carbón induce en forma,extraordinaria la actividad de la familia CPY 1 A en el hígado y fuera de él. Los inductores prototípicos de otras enzimas de citocromo P450 incluyen los glucocorticoides y anticonvulsivos (CYP3A4), isoniazida, acetona y el consumo crónico de etanol (CYP2El). Muchos inductores de los citocromos P450 también inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransfonnaciones de fase n, como las glucuronosiltransferasas y las transferasas de glutatión. Inhibición. La inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores niveles del fármaco original, prolongación de los efectos intrínsecos y una mayor incidencia de intoxicación medicamentosa. La competencia entre dos o más fármacos por la unión al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de dichos agentes, con base en las concentraciones relativas de cada sustrato y sus afinidades por la enzima. La inhibición de la familia CYP2D6 por la quinidina, es un ejemplo cllnicamente importante de inhibición competitiva, La cimetidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidativo al formar un complejo fuertemente unido, con el hierro del hem del citocromo P450. En el caso de antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la troleandomicina, un metabolito de dichos compuestos es la especie que se liga a hem. Los inactivadores "suicidas" de las enzimas del citocromo mencionado culminan en la destrucción del hem. Ejemplos de inactivadores suicidas son el secobarbital y esteroides sintéticos como la noretindrona y el etiniles!radiol. Un mecanismo de inhibición frecuente de algunas de las enzimas de fase n es el agotamiento de los cofactores necesarios. Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que mejor explican las enormes diferencias en biotransformación que se observan entre individuos de una población determinada son las diferencias genéticas en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un fármaco por una vía particular. Las diferencias fenotípicas en la cantidad de medicanlento que se excreta por una vía controlada mediante mecanismos polimórficos ha hecho que se clasifique a las personas en metabolizadores extensos (rápidos) o limitados (lentos), En muchos casos el metabolismo deficiente de un fármaco por una vía polimórfica ha generado una mayor incidencia de efectos adversos entre la población de metabolizadores l.entos, Todas las deficiencias importantes en la actividad metabolizante de los fármacos se heredan con carácter recesivo autosómico.
El primer polimorfismo genético de esa índole relacionado con la biotransformación medicamentosa se describió hace más de 30 años en el caso de la N-acetitación de la isoniazida. Otros fármacos con metabolismo notable que utilizan la vía de N-ace¡ilación polimórfica son procainamida, hidralazina, dapsona y cafetna..Se cuenta con pruebas bioquímicas y moleculares de que hay ��concentraciones de proteina funcional en el hígado de los acetí111derc.s lentos, como resultado de cambios traduccionales. La incidencIalproximada del fenotipo de acetilador lento es de 50% en estadounidenses de razas blanca y negra, de 60 a 70% en los provenientes del norte de Europa y de sólo 5 a 10% en los de ascendencia asiática. Los primeros estudios epidemiológicos sugirieron relación entre el fenotipo de acetitador lento y la incidencia de cáncer vesical, y entre el fenotipo de acetilador rápido y la incidencia de cáncer colorrectal.
Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vinculan con el metabolismo oxidativo de los fármacos son los correspondientes a debrisoquina y mefenitoína. La deficiencia en la actividad de la hidroxitasa de debrisoquina en un subgrupo de la población refleja una o más mutaciones en el gen CYP2D6, lo cual puede ocasionar que las proteínas que éste genera queden truncas o muestren menor actividad enzimática. Los sujetos pueden ser sometidos a estudio de fenotipo del estado del metabolismo de CYP2D6 mediante administración de una sola dosis de debrisoquina y medición en la orina de la proporción entre el fármaco intacto y la 4-hidroxidebrisoquina. Estudios a gran escala de la detección del fenotipo de CYP2D6 indican una incidencia de 5 a \ 0% del fenotipo de metabolizador lento en sujetos de � blanca, y de 1 % en asiáticos. En 95% de la población, el fenotipo comentado puede conocerse con precisión de manera anticipada, mediante el estudio de una muestra de sangre y la aplicación de métndos de genotipo. En la actualidad se ha identificado como sustratos de la proteina CYP2D6 un número creciente de agentes de aoción cardiovascular, fármacos psicoactivos y derivados de la morfina. El trastorno en el metabolismo de encainida, flecainida, metoprolol y perfenazina en los metabolizadores lentos de debrisoquina conlleva una mayor incidencia de efectos adveIlios. No se han dilucidado los vinculos entre el fenotipo de metabolizador extenso de CYP2D6 y la incidencia de cánceres de pulmón y de vejiga. También se ha descrito un polimorfismo genético de la hidroxitaciÓD estereoselectiva de S-mefentoina en la posición 4'; los sujetos que metabolizan en forma deficiente la 4'hidroxilación de S-mefentoina comprenden 3 a 5% de la población estadounidense de raza blanca y 20% de la asiática. El omeprazol y otros inhibidores de la bom' ba de protones constituyen sustratos para esta ,enzima del citocromo P450. El defecto que mejor explica el fenotipo del metabolizador deficiente de S-mefentoína es la mutación de un solo par de bases en el gen CYP2Cl9, que crea un sitio de "separaci6n" aberrante y permite la introducción de un cndón prematuro de cesación, lo que da lugar a la traducción de una proteína CYP2Cl9 truncada e inactiva. Enfermedades. La función hepática deficiente de sujetos con hepatitis, hepatopatía alcohólica, hígado adiposo, cirrosis biliar y hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en la biotransfonnación de fármacos por dicha víscera. El grado de disminución de la actividad de monooxigenasa del citocromo P450 y de la eliminación por el hígado es proporcional a la gravedad del daño hepático. En individuos con disfunción de esta viscera, la disminución de la biotransformación hepática de tolbutami-
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da, diazepam y morfina se ha relacionado con intensificación de las respuestas farmacológicas. La disminución del flujo de sangre por el higado, caracteristica de la insuficiencia cardiaca o el bloqueo p-adrenérgico, también afecta y disminuye la rapidez de biotransformación hepática. El metabolismo de fánnacos con una razón alta de extracción por parte d.1 higado está limitado por el aporte sanguineo a dicha glándula. En esos casos, la disminución del flujo de sangre por el higado hace que se reduzcan la biotransformación y la eliminación del fánnaco original, y en consecuencia, prolonga su efecto. Ejemplos de fármacos con razones altas de extracción que muestran alteración en su eliminación por cambios en el flujo sanguineo hepático son: Iidocaina, propranolol, verapamil y amitriptilina. Edad y sexo. Las enzimas funcionales del citocromo P4S0 son detectables en una fase relativamente temprana del desarrollo fetal, si bien los indices del metabolismo oxidativo en esa etapa son menores que los que se observan después del nacimiento. No se ha definido con exactitud la importancia de las enzimas individuales de citocromo P4S0 en las reacciones de biotransformación fetales. Sin embargo, la presencia de una peculiar proteina CYP3A 7 del citocromo P450 refuerza la participación de la familia de CYP3A en las biotransformaciones que se expresan exclusivamente en el feto. En éste hay también actividad pequeña de fenómenos como glucuronidaci6n, sulfaci6n, conjugación con glutatión e hidrólisis de epóxido. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz caai todaa las reacciones de biotransformación de faae 1, si bien lo hacen con mayor lentitud que los adultos. En recién nacidos, una disminución notable de la glucuronidación de bilirrubina contribuye a la hiperbilirrubinemia que oí veces se observa. Los sistemas enzimáticos de fases I y 11 comienzan a madurar poco a poco después de las primeras dos semansa de vida, aunque el perfil de evolución varia según el tipo de enzima.
En términos generales, dadas las disminuciones en la masa, la actividad enzimática y el riego sanguineo del higado que trae consigo el envejecimiento, la capacidad metabólica global de este órgano es menor en el anciano. Las reducciones en la biotran,formación (hepática) de fármaco, con razone, importantes de extracción hepática en el anciano, es un fenómeno previsible con base en la disminución de la cantidad de sangre que el higado recibe, si bien es dificil hacer generalizaciones válidas, debido a la enorme variación interindividual en cuanto a cambios determinados por la edad y alteraciones en la función de los órganos. Sin embargo, es importante el que las disminuciones propias de la senilidad en la biotransformación hepática guardan relación con el sistema de monooxigenasa de citocromo P450, en tanto que otras vias metabólicas, al parecer, no se alteran en grado extraordinario por la edad. Los señalamientos clinicos de que la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas es menor en mujeres que en varones, sugiere que las variaciones propias de cada sexo en las biotransforrnaciones medicamentosa' pudieran ser importantes en la respuesta farmacológica y tóxica de algunos productos medicamentosos. Seria aún prematuro hacer generalizaciones respecto a las diferencias propiaa de cada género en el metabolismo de fármacos.
Interacciones metabólicas de los fármacos. La administración simultánea de dos o más medicamentos suele ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos. Aun-
Capítulo 1 Farmacocinética 17
que las interacciones medicamentosas pueden alterar procesos como la absorción, la unión a proteínas y la excreción por orina, el efecto en la biotransformación es, en términos generales, el más intenso. Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen en gran medida del metabolismo de fase r, por intervención del sistema de enzimas del citocromo P450. Los medicamentos metabolizados por una misma enzima interactuarán en forma competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo del fármaco menos afino Si la vía afectada constituye el mecanismo principal de eliminación del medicamento, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del fármaco original, y así prolongarse o intensificarse sus efectos intrinsecos. En muchos casos, la inhibición competitiva del metabolismo en cierta vía se ve disimulada por un incremento compensatorio en la biotransformación por vías alternas. Los antibióticos macrólidos y los antimicóticos de tipo azol inhiben la eliminación de diversos fármacos a través de la competencia por el uso de CYP3A4. La inhibición del metabolismo de warfarina, carbamazepina, cic1osporina y midazolaiñ (mediada por dicha proteina) por parte de la eritromicina, se ha relacionado con niveles tóxicos del fármaco original. La inhibición de la biotransformación de fenilhidantoina por parte del dicumarol a menudo se manifiesta por ataxia y somnolencia. Conforme se amplían los conocimientos acerca de las distintas enzimas del citocromo P450 encargadas de vias metabólicas específicas, es posible evaluar la probabilidad de efectos adversos que derivan del uso de múltiples fármacos. Las interacciones clínicamente importantes también se han relacionado con otras enzimas de fase 1, como epóxido hidroxilasa y xantinooxidasa.
La administración conjunta de ácido valproico y carbamazepina genera incremento de las concentraciones plasmáticas del metabolito farmacológicamente activo de esta última, carbamazepina-l O, I I-epóxido, y en correspondencia, surgen también signos de neurotoxicosis. La interacción carbamazepina-ácido valproico se explica por el potente efecto inhibidor de dicho ácido en la epóxido hidrolasa microsómica, que disminuye la eliminación de carbamazepina-lO,I I-epóxido.
Las interacciones intermedicamentosas también surgen cuando un fármaco induce el metabolismo de otro. En este caso la eliminación del medicamento aumentará y disminuirá el efecto farmacológico. Se reconoce a los barbitúricos como inductores del metabolismo de diversos productos medicamentosos, como clorpromazina, doxorrubicina, estradiol y fenilhidantoína. La rifampicina es lIn inductor potente de CYP3A4 de intestinos e hígado, y ha ocasionado incrementos notables en la eliminación de corticosteroides, cic1osporina, anticonceptivos orales, quinidina, diazepam, warfarina y digoxina. En muchos casos, hay que aumentar la dosis del fármaco "disminuido" durante la administración de rifampicina, a fin de conservar sus efec-
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1 8 Sección 1 Principios generales
tos terapéuticos. Asimismo, durante el tratamiento con rifampicina, se recomienda a las mujeres utilizar algún método anticonceptivo que no sean las píldoras.
EXCRECION (ELIMINACION) DE FARMACOS
Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en la forma de metabolitos. Los órganos de excreción, excluidos los pulmones, eliminan con mayor eficiencia compuestos polares que sustancias de gran liposolubilidad. De ese modo, los fármacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos más polares.
Los riñones son los órganos más importantes para la eliminación de fármacos y sus metabolitos. Las sustancias excretadas en heces son principalmente fármacos que no se absorbieron por la vía oral o metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las vías gastrointestinales. La excreción de medicamentos a través de la leche materna es importante, no por las cantidades eliminadas, sino porque los productos excretados son fuente potencial de efectos farmacológicos indeseables en el lactante que se alimenta al seno materno. La excreción pulmonar es importante por la eliminación de gases y vapores anestésicos (caps. 13, 14 y 16). A veces se excretan por dicha vía cantidades pequeñas de otros fármacos o metabolitos.
Excreción renal. La excreción de fármacos y sus metabolitos por la orina comprende tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular activa, y resorción tubular pasiva.
La cantidad del fármaco que llega al interior del túbulo por filtración depende de su unión fraccionaria a proteínas plasmáticas y de su filtración glomerular. En el túbulo renal proximal se agregan al filtrado glomerular algunos aniones y cationes orgánicos, por medio de secreción tubular activa mediada por portador. Muchos ácidos orgánicos (como las penicilinas) y metabolitos (como los glucurónidos) son transportados por el sistema que secreta sustancias naturales, como el ácido úrico; las bases orgánicas, como el tetraetilamonio, son transportadas por otro sistema que secreta colina, histamina y otros alcalinos endógenos. Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y establecen competencia por el transporte de iones orgánicos con carga semejante. Ambos sistemas son también bidireccionales, y cuando menos algunos medicamentos se secretan y resorben de manera activa. No obstante, el transporte de casi todos los iones exógenos es predominantemente secretor. El ejemplo más notable del transporte bidireccional de un ácido orgánico endógeno por los túbulos, se encuentra en el ácido úrico.
En las porciones proximal y distal de los túbulos, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimen-
tan resorción pasiva neta. El gradiente de concentración para la difusión retrógrada es generado por la resorción del agua con ion sodio y otros iones inorgánicos. Las células de los túbulos son menos permeables a las formas ionizadas de electrólitos débiles, de modo que la resorción pasiva de tales sustancias depende del pH. Si la orina tubular se toma más alcalina, se excretan con mayor rapidez los ácidos débiles, sobre todo porque están más ionizados y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular se vuelve más ácida, disminuye la excreción de los ácidos débiles. La alcalinización y la acidificación de la orina ejercen efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la excreción de algunos fármacos puede acelerarse mediante la alcalinización o acidificación apropiadas de la orina. La alteración del pH urinario que ocasiona un cambio notable en la eliminación depende del grado y persistencia del cambio de pH y la contribución de la resorción pasiva dependiente del pH a la eliminación total del fármaco. El efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos y bases débiles, con cifras de pK. dentro de los límites del pH urinario (5 a 8). Sin embargo, la alcalinización de la orina ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos en la excreción de un ácido relativamente fuerte, como el salicílico, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8.0. La fracción del fármaco no ionizado disminuiría así de 1 a 0.04%.
Excreción por bilis y heces. Muchos metabolitos medicamentosos que se forman en el hígado son excretados en el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eliminarse por las heces, pero con mayor frecuencia se resorben en la sangre para ser excretadas al final por la orina. Los aniones orgánicos, como glucurónidos y cationes orgánicos, son transportados de manera activa por la bilis, mediante sistemas portadores semejantes a los que desplazan dichas sustancias a través del túbulo renal. Ninguno de ambos sistemas es selectivo, de modo que los iones de carga similar pueden establecer competencia por el transporte. Los esteroides y sustancias similares son llevados a la bilis por un tercer sistema portador. La eficacia del hígado como órgano de excreción de conjugados de glucurónido se ve limitada enormemente por la hidrólisis enzimática que éstos experimentan después que la bilis se mezcla con el contenido del yeyuno-íleon, y que el fármaco original se resorbe en el intestino. De esta manera, dichos compuestos pueden someterse a un "ciclaje" biliar extenso, para ser excretados al final por los riñones.
Excreción por otras vias. La excreción de fármacos por el sudor, la saliva y las lágrimas es poco importante en términos cuantitativos. Depende más bien de la difusión de la forma no ionizada liposoluble de los fármacos por las células epiteliales de las glándulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Dado que la concentración en este líquido corresponde a la del plas-
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ma, la saliva puede ser un liquido biológico útil para medir las concentraciones de medicamentos cuando resulta dificil o inc6-modo obtener sangre. Los mismos principios son aplicables a la excreción de fármacos por la leche materna. Esta es más ácida que el plasma, por lo que en ella la concentración de compuestos alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmática, y la de compuestos ácidos un poco menor. Compuestos no electrólitos, como el etanol y la urea, llegan fácilmente a la leche materna, donde alcanzan igual concentración que en el plasma, independientemente del pH de la leche.
La excreción por cabellos y piel es desdeñable, desde el punto de vista cuantitativo, pero los mÓlPdos para la detección de metales tóxicos en dichos tejidos tienen importancia en medicina forense. La detección de arsénico en los cabellos de Napoleón, lograda 1 SO años después de su administración, ha planteado interesantes dudas respecto a la manera en que este personaje murió, y a manos de quién. La conducta maniaca de Mozar! durante la preparación de su última gran obra, el Réquiem. quizá se debió a una intoxicación por mercurio, pues en sus cabellos se han detectado indicios del metal.
FARMACOCINETlCA CLINICA
Una hipótesis fundamental de la farmacocinética clínica es que existe una relación entre la respuesta farmacológica o tóxica a un medicamento, y la concentración medible del mismo (p. ej., en sangre). Dicha premisa ha sido corroborada en el caso de muchos productos medicamentosos (apéndice II), aun cuando se sabe que algunas sustancias no muestran una relación clara o simple entre su efecto intrínseco (farmacológico) y su concentración en plasma. En casi todos los casos, como se aprecia en la figura 1- 1 , la concentración del fánnaco en la circulación general guardará relación con la concentración que muestra en sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológicas que surgen pueden consistir en el efecto clínico buscado, un efecto tóxico o, en algunos casos, un fenómeno consecutivo que no guarda relación ni con la eficacia ni con la toxicidad. La farmacocinética clínica tiene por objeto esclarecer la relación más cuantitativa entre dosis y efecto, y el marco de referencia en que es posible interpretar las cuantificaciones de las concentraciones de fármacos en los líquidos biológicos. La importancia de la farmacocinética en la atención clínica depende de la mayor eficacia que pueda alcanzarse al cumplir los principios, cuando se escogen y modifican los regímenes posológicos.
El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables fisiológicas y fisiopatológicas, que a menudo están determinadas por diferencias en los parámetros farmacocinéticos. De éstos, los tres más importantes son: depuración o eliminación. que es la expresión de la capacidad del organismo para eliminar el fármaco; volumen de distribución. que mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el fármaco, y biodisponibilidad, referente a la fracción del medicamento que se
Capítulo 1 Farmacocinética 19
absorbe como tal en la circulación general. De menor importancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y distribución del agente.
Depuración
Esta constituye el concepto más importante a considerar cuando se planea un régimen racional para administrar un fánnaco durante largo tiempo. El clínico por lo común intenta conservar concentraciones de equilibrio dinámico del fánnaco dentro de límites terapéuticos predeterminados (apéndice II). Si se supone que existe biodisponibilidad completa, el equilibrio dinámico se logrará cuando la tasa de eliminación sea igual a la de administración del fármaco:
Dosificación = eL . e" ( l - l )
donde eL es la depuración y e" la concentración en equilibrio dinámico del fármaco. De este modo, si se conoce la concentración en equilibrio dinámico buscada en plasma o sangre, la tasa de depuración del medicamento será el elemento que rija la �cuencia con que debe administrarse.
El concepto de depuración es de enorme importancia y utilidad en la farmacocinética del ser humano, porque la que corresponde a un fármaco particular suele ser constante en muy diversas concentraciones de uso clínico. Lo anterior es válido porque los sistemas de eliminación de fármacos por lo común no están saturados y, por consiguiente, la rapidez absoluta de eliminación está en función directa de la concentración del fármaco en plasma (esencialmente). Una afirmación similar sería que la eliminación de casi todos los productos medicamentosos sigue una cinética de primer orden, es decir, se elimina una fracción constante del producto por unidad de tiempo. Si se saturan los mecanismos de eliminación de una sustancia medicamentosa particular, la cinética llega a ser de orden cero, o sea que se elimina una cantidad constante por unidad de tiempo. En tales circunstancias, la depuración se vuelve variable. Los principios de la depuración de medicamentos son semejantes a los de la fisiologia renal; por ejemplo, la depuración de creatinina se define como la tasa de eliminación de dicho metabolito en la orina, en relación con su concentración en plasma. En su nivel más sencillo, la depuración de un producto medicamentoso es la tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la concentración del fármaco e en algunos liquidos biológicos:
eL = Tasa de eliminaciónle ( 1 -2)
Es importante destacar que la eliminación no señala la cantidad de fármaco que se extrae o depura, sino, más bien, el volumen de liquido biológico, como la sangre o el plasma,
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20 Sección 1 Principios generales
que tendrla que estar totalmente libre del fármaco para poder explicar la eliminación. La depuración se expresa en volumen por unidad de tiempo. Aún más, se le define como la depuración de la sangre (eL.), la del plasma (eLp), o la que se basa en la concentración de medicamento libre (eL,), según la concentración medida (e., ep o e,).
La depuración por los órganos encargados de ella es aditiva. La expulsión del fármaco puede ser consecuencia de procesos que tienen lugar en riñones, hígado y otros órganos. Si la tasa de eliminación correspondiente a un órgano dado se divide entre la concentración del fármaco (p. ej. , la concentración plasmática), se obtendrá la depuración particular de ese órgano. En conjunto, al sumarse, estaE depuraciones separadas equivaldrán a la depuración sistémica total:
(1-3)
Otras vías de depuración son la de la saliva o el sudor, la partición en el intestino, y el metabolismo en otros sitios.
La depuración sistémica total puede valorarse en una situación de equilibrio basal conforme a la ecuación 1-1 . En 10 que se refiere a una sola dosis de medicamento con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de primer orden, la depuración sistémica total puede calcularse con base en el balance de masas (equilibrio) y la integración de la ecuación 1-2 en función del tiempo.
CL = Dosis/A UC (1-4)
donde AUC es el área total debajo de la curva, que describe la concentración del fármaco en la circulación general en función del tiempo (desde cero hasta infinito). Ejemplos. En el apéndice II se señala que la depuración G, la cefalexina del plasma es de 4.3 mi , min-I • kg-', y por la orina se excreta 91 % del fármaco intacto. Si consideramos el caso de un varón de 70 kg de peso, la depuración corporal total desde el plasma equivaldrla a 300 ml/min, y la depuración por riñones comprenderla 91 % de la eliminación. En otras palabras, los rlñones pueden excretar cefalexina a un ritmo tal que aproximadamente 273 mi de plasma quedarian libres del fármaco cada minuto. Dado que la depuración se supone constante en el paciente estable, la tasa total de eliminación de la cefalexina dependerá de la concentración en que esté presente en el plasma (ecuación 1-2). El propranolol se depura a razón de 12 mi, min-I . kg-' (en un varón de 70 kg de peso serian 840 ml/min), y tal tarea la realiza casi exclusivamente el hígado. Por tanto, esta glándula puede extraer todo el fármaco contenido en 840 mi de plasma cada minuto. De los medicamentos incluidos en el apéndice II el labetalol posee una de las cifras más altas de depuración plasmática, que es de 1 750 ml/min, misma que excede la velocidad del flujo plasmático (sanguíneo) por el hígado, el órgano más importante para la eliminación de dicho fármaco. Sin embargo, dado que el labetalol se reparte fácilmente en los eritrocitos (C,.)Cp = 1.8) la cantidad de fármaco que llega al órgano de excreción es muchísimo mayor que la que se esperarla por la medición de su concentración en plasma. La relación entre la
depuración plasmática y la sanguínea en estado de equilibrio dinámico está dada por la ecuación siguiente:
eLp =
e. = 1 + H( e"" _ 1) eL. ep ep
(1-5)
Es posible conocer la eliminación del labetalol desde la sangre si se sustituye la proporción eritrocítica (rbe l/plasmática (P) y la cifra promedio del hemalÓcrito (H = 0.45). En realidad, la depuración del labetalol, si se mide en términos de su concentración en sangre, es de 1 290 ml/min, una cifra más razonable. Se deduce entonces que la depuración desde el plasma puede llegar a valores que no sean "fisiológicos". Un medicamento que esté a una concentración extraordinariamente baja en el plasma y alta en los eritrocitos (como la mecamilamina) puede tener una depuración plasmática de decenas de litros por minuto. Sin embargo, si se utiliza la concentración del fármaco en sangre para definir su depuración, la cifra máxima posible de ésta será igual a la suma de la sangre que llega a los diversos órganos encargados de la eliminación.
Como se señaló, la depuración de muchos medicamentos es constante en las muy diversas concentraciones en plasma o sangre que se observan en humanos; ello significa que la eliminación no está saturada y que el ritmo al que ocurre guarda proporción directa con la concentración del fármaco (ecuación 1-2). En el caso de sustancias que muestran eliminación saturable o dependiente de la dosis, la depuración variará según la concentración del medicamento, conforme a la ecuación siguiente:
Depuración plasmática total = v..l(Km + ep) ( 1-6)
donde Km representa la concentración plasmática en la cual se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación (en unidades de masa/volumen) y Vm es igual a dicha tasa (en unidades de masa/tiempo); la ecuación anterior es muy similar a la de Michaelis-Menten, que se usa en cinética de enzimas. La elaboración de los regímenes poso lógicos correspondientes a dichos fármacos es más compleja (véase más adelante).
Para entender los efectos de variables patológicas y fisiológicas en la eliminación de los fármacos, en particular la correspondiente a un órgano determinado, será útil ampliar la definición de depuración. La tasa de eliminación de un medicamento por un órgano particular puede definirse en términos del aporte de sangre que éste recibe y la concentración del producto medicamentoso en ese líquido. La velocidad de ''presentación'' del medicamento al órgano serla el producto del flujo sanguíneo (Q) por la concentración del medicamento en sangre arterial (CA)' y la velocidad con que el fármaco sale del órgano serla el producto de dicho flujo por la concentración del medicamento en sangre venosa (C.). La diferencia entre estas velocidades, en equilibrio dinámico, serla la tasa de eliminación del fármaco:
Tasa de eliminación = Q . e. - Q ' ey = Q(eA - ey) (1-7)
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Si se divide la ecuación 1-7 entre la concentración del medicamento que llega al órgano de eliminación, que es C., se obtiene una expresión de la depuración del fánnaco por parte del órgano en cuestión:
( CA - Cv ) CL,,.... = Q CA = Q . E (1-8)
La expresión (C. - C.)/C. en la ecuación 1-8 podria denominarse razón de extracción del medicamento (Ej.
Depuración por el higado. Los conceptos planteados en la ecuación 1-8 tienen enorme trascendencia en lo que toca a medicamentos que son eliminados por el hígado. Consideremos el caso de un producto farmacéutico que se elimina eficazmente de la sangre mediante procesos hepáticos, es decir, biotransformación, excreción o ambas, del producto intacto en la bilis. En este caso, será pequeña la concentración del medicamento en la sangre que salga del hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad, y la depuración del fármaco de la sangre tendrá como elemento limitaRte el flujo de este líquido por el hígado. Los fármacos que son eliminados eficazmente por esta víscera (como los señalados en el apéndice 11, cuyas tasas de depuración exceden de 6 ml'min-" kg-', como la clorpromazina, el diltiazem, la imipramina, la lidocaina, la morfina y el propranolol), muestran restricción en su tasa de eliminación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el higado.
Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por ejemplo, las ecuaciones expuestas en párrafos anteriores no tie· nen en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre y los tejidos, ni permiten estimar la capacidad inlrlnseca del higado o de los riñones para eliminar un medicamento en caso de no haber las limitaciones impuestas por el flujo de sangre. También se ha propuesto, en diversos modelos de eliminación hepática (Roberts y col., 1988), extender las relaciones de la ecuación 1-8 a fin de incluir expresiones referentes a la unión con proteínas y depuración intrínseca. Todos esos modelos indican que, cuando es grande la capacidad del órgano de eliminación para metabolizar el fánnaco, en comparación con la tasa de presentación del medicamento, la depuración será muy cercana a la cifra del flujo de sangr" por dicho órgano. En cambio, si la capacidad metabólica es pequeña en comparación con la tasa de presentación del fármaco, la depuración será proporcional a la /Tacción libre en la sangre y a la depuración inlrlnseca del órgano. La apreciación de estos conceptos permite al clinico entender diversos resultados experimentales, a veces desconcertantes. Por ejemplo, la inducción enzimática o las hepatopatías pueden cambiar la tasa de metabolismo de un fármaco en el sistema aislado de las enzimas microsómicas hepáticas, pero no modificar la depuración en el organismo animal entero. En el caso de un fármaco con una gran razón de extracción. la depuración depende del flujo sanguíneo y los cambios en la depuración inlrlnseca por inducción enzimática o hepatopatía deben tener poco efecto. Asimismo, en el caso de fármacos con una gran razón de
Capítulo 1 Farmacocinética 2 1
extracción, los cambios en la unión a proteínas por enfermedad o interacciones competitivas, deben tener poco efecto en la depuración. Por otro lado, las alteraciones en la depuración inlrlnseca y la unión a proteínas afectarán la depuración de fánnacos con proporciones pequeñas de extracción, pero deben tener poco efecto las modificaciones en el flujo sanguíneo.
Depuración por los riñones. La depuración de un fármaco por los riñones culmina en su aparición sin modificaciones en la orina; los cambios en las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos causados por nefropatía también pueden explicarse en términos del concepto de depuración o eliminación. Sin embargo, es necesario considerar las complicaciones que derivan de la filtración, la secreción activa y la resorción. La velocidad de filtración de un medicamento depende del volumen del líquido filtrado por el glomérulo y la concentración libre del fármaco en plasma, dado que no se filtra el que está ligado a proteínas. La velocidad de secreción del fármaco por el riñón dependerá de su unión a proteínas que intervienen en el transporte activo, en comparación con la cantidad ligada a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de dichos portadores, la velocidad de transferencia del fármaco por la membrana tubular y la rapidez con que el medicamento llega al sitio de secreción. Las influencias de los cambios en la unión a proteinas, el flujo sanguíneo y el número de nefronas funcionales, son análogas a los principios expuestos en párrafos anteriores en lo referente a la eliminación por el hígado.
Distribución
Volumen de distribución. El segundo parámetro fundamental que resulta útil para entender los procesos de eliminación de un fármaco es el volumen. El volumen de distribución (YJ relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración que presenta (C) en la sangre o el plasma, según el líquido que se mida. Dicho volumen no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino sólo al volumen de líquido que se requeriria para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en que está presente en la sangre o el plasma:
v = Cantidad del fármaco en el cuerpotC (1-9)
El volumen plasmático de un varón típico de 70 kg es de 3 L; el sanguíneo, de unos 5.5 L; el volumen de líquido extracelular (fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma total, de unos 42 lítros. Sin embargo, muchos medicamentos tienen volúmenes de dislrlbución que rebasan con mucho las cifras seftaladas. Por ejemplo. si se administraran 500 pg de digoxina a un sujeto de 70 kg de peso se observaría una concentración plasmática aproximada de 0.7 nglml. Si la cantidad del fármaco en el cuerpo se divide entre la concentración p; 1smática se oh·
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22 Sección J Principios generales
tendrá un volumen de distribución de digoxina de unos 700 L, o una cifra 1 0 veces mayor que el volumen corporal total de un varón de 70 kg de peso. De hecho, la digoxina, que es relativamente hidrófoba, se distribuye de preferencia en músculos y tejido adiposo y en sus receptores específicos, de tal manera que queda una cantidad pequeñísima de ella en el plasma. En el caso de productos medicamentosos que se ligan fuertemente a proteínas plasmáticas, pero que no se unen a los componentes tisulares, el valor del volumen de distribución se acercará al del volumen plasmático. En cambio, algunos fármacos tienen volúmenes grandes de distribución, a pesar de que gran parte del medicamento en la circulación esté ligado a la albúmina, porque dichos fármacos son también "secuestrados" en cualquier otro sitio.
El volumen de distribución puede variar ampliamente con arreglo al pK. del fármaco, el grado de unión a las proteínas plasmáticas, el coeficiente de partición del fármaco en grasa, el grado de unión a otros tejidos, y otros factores. Como cabría esperar, el volumen de distribución de un fármaco particular cambia en función de la edad, el sexo del individuo, las enfermedades (si las hay), y la composición corporal.
Para describir la distribución de los medicamentos suelen utilizarse algunos términos volumétricos que se han obtenido o calculado en diversas formas. El volumen de distribución que se define en la ecuación 1-9 considera al organismo como un solo compartimiento homogéneo. En ese modelo unicompartamental, todo el fármaco que llegue al organismo pasa directamente al compartimiento central, y la distribución de la sustancia es instantánea en todo el volumen (V). La eliminación o depuración desde dicho compartimiento sigue una cinética de primer orden, como se define en la ecuación 1-2, es decir, la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depende de la cantidad (concentración) del producto medicamentoso en el compartimiento corporal. La figura 1-5, A Y la ecuación 1- l O describen la disminución de la concentración plasmática con el paso del tiempo, correspondiente a un medicamento introducido en dicho compartimiento.
e = (Dosis/V) • exp(- kt) ( I - 10)
donde k es la constante de tasa de eliminación del fármaco desde el compartimiento; dicha constante guarda relación inversa con el periodo de semieliminación, o vida media, del medicamento (k = 0.693/t�).
En muchísimos fármacos, el modelo unicompartamental "idealizado" que hemos señalado, no describe todo el curso cronológico que sigue la concentración plasmática; es decir, habrá que diferenciar entre algunos depósitos tisulares y el compartimiento central, y la concentración del medicamento parece disminuir en una forma que podria describirse en términos exponenciales múltiples (véase la fig. 1-5, B).
Tasa de distribuci6n del medicamento. La degradación exponencial múltiple que se observa en un fármaco que es eliminado del organismo por medio de una cinética de primer orden es consecuencia de diferencias en la rapidez con que el fármaco se equilibra con los depósitos tisulares. Esta rapidez, o tasa de equilibrio, dependerá de la razón o cociente entre la irrigación hística y la partición del medicamento en el interior del tejido. En muchos casos, grupos de tejidos con razones irrigaci6n: partición similares alcanzarán el equilibrio prácticamente con la misma rapidez, de manera que se observa s610 una fase de distribución (disminución inicial rápida de la concentración, fig. 1-5, B). Es como si el fármaco comenzara en un volumen "central", que comprende los depósitos plasmático y tisular que están en equilibrio rápido con él, y se distribuyera hasta llegar a un volumen "final", punto en el cual las concentraciones del medicamento en el plasma disminuirán en una forma logaritmica lineal a una velocidad k (fig. 1-5, B).
Si el patrón O proporción de la sangre que fluye a diversos tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro individuos, también se modificarán las tasas de distribución del medicamento en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flujo sanguíneo también pueden hacer que algunos tejidos que estaban originalmente en el volumen "central" se equilibren con una lentitud mucho mayor, al grado de que aparezcan únicamente en el volumen "final"; esto significa que parecerá que los volúmenes centrales varían con estados patológicos que alteran el flujo de sangre regional. Después de administración intravenosa rápida, las concentraciones del fármaco en plasma pueden ser mayores en sujetos con riego deficiente (como seria en el choque), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado. Estas altas concentraciones sistémicas ocasionan a su vez concentraciones más altas (y efectos más intensos) en tejidos como el encéfalo y el corazón, cuyo gran riego no ha sido disminuido por la alteración del estado hemodinámico. Por tanto, el efecto de un medicamento en diversos sitios de acci6n es variable, y depende de la suficiencia del riego sanguíneo que reciben. Volumen multicompa"amentaL Se han utilizado dos términos diferentes para describir el volumen de distribución de fármacos que siguen una degradación exponencial múltiple. El primero, llamado V""" se calcula como la razón aritmética entre la depuración y la rapidez de disminución de la concentración durante la fase de eliminación (final) de la curva de concentración logaritmica, en función del tiempo:
v: _ CL _ Dosis
.... - k - k ' AUC (l-l l )
El cálculo del parámetro anterior es directo, y permite conocer el volumen después de administrar una sola dosis del fármaco por vfas intravenosa o enteral (caso en que es necesaria una corrección correspondiente a biodisponibilidad, de la dosis utilizada). Sin embargo, otro volumen de distribución multicompartarnental puede ser más útil, especialmente cuando interesa conocer el efecto de los estados patológicos en la farmacocinética. El volumen de distribución en equilibrio dinámico (Vu) es aquél en que el fármaco se distribuiria durante el estado de equilibrio si estuviera en todo ese volumen en la misma concentración en que está en el líquido donde se mide (plasma o sangre). Después de la administración intravenosa, el cálculo de Vu es más complejo que lo que señala la ecuación 1 - 1 1 , pero factible
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A 32
4
2
o
Co p
V = Dosisl C�
, , , - - - -- - -- - - -- - - -'- - - - - -
2 4 6
, , I t1/2 I
8 1 0 1 2 TIEMPO (horas)
Capítulo J Farmacocinética 23
B 32
1'1 1 6 C� = 31 ¡¡ =-:;: � en ",
S .3- 8 0.. 0 z u 8 � 4 � cr: 1- :2: z -' w W 0 0 2 Z O t1/2 O
O 2 4 6 8 1 0 1 2 TIEMPO (horas)
Fig. 1-5. Curvas de concentración plasmática-tiempo después de la administración intravenosa de 500 mg de un /órmllco a un varón de 70 kg de peso.
A. En este ejemplo las concentraciones del fánnaco se midieron en el plasma dos horas después de administrado. La gráfica semilogaritmica de concentración plasmática en función del tiempo parecen indicar que el fármaco se eliminó de un solo compartimiento por un proceso de primer orden (ecuación 1-10) con una vida media de cuatro horas (k = O.693/tv, = 0. 173 h 1). El volumen de distribución (JI) puede conocerse a partir del valor de Cp obtenido por extrapolación a t = O (e; = 1 6 fJglml). El volumen de distribución (ecuación 1-9) para el modelo unicompartarnental es de 31.3 L o 0.45 L1kg (V- dosis/q). La depuración del fármaco de este ejemplo es de 92 mVmin; para un modelo unicompartamental eL - k · V. 8. La obtención de la muestra antes de dos horas señala que de hecho el fármaco sigue una cinética multiexponenciaJ. La vida media de eliminación tenninal es de cuatro horas; la depuración es de 103 mUroin (ecuación 1-4); Vd ..... es de 28 L (ecuación 1-11) y V", es de 25.4 L. El volumen de distribución inicial o "central" del fánnaco (VI "'" dosis/e;) es de 16.1 L. El ejemplo escogido indica que la cinética multicompartamental a veces no se tiene en cuenta cuando se descuida el muestreo en fase temprana. En este caso particular hubo sólo un error de 10% en la cifra de depuración cuando no se consideraron las características multicompartamentales. Muchos fánnacos pueden seguir una cinética multicompartamental durante lapsos importantes, y el hecho de no considerar la fase de distribución da Jugar a importantes errores en los cálculos de la depuración y en la evaluación de las dosis apropiadas.
(Benel y Galeazzi, 1979). Resulta más dificil calcular el V" después de la administración enteral. A pesar de que V¡I ...... es un parámetro cómodo y de cálculo fácil, varía cuando la constante de tasa de eliminación del fármaco cambia, aun cuando no se haya modificado el espacio para dislribución. Lo anterior se debe a que la velocidad terminal de disminución de la concenlración del fármaco en sangre y plasma depende, además de la depuración, de las tasas de distribución del producto enlre los volúmenes central y final. V.u no tiene esta desventaja. Cuando se utili- < za la farmacocinética en decisiones de posología, las diferencias entre V¡lI"<'1I y V,.f por lo común carecen de importancia clínica. No obstante, ambas se incluyen en el cuadro de Datos Fannacocinéticos, del apéndice 1I. según aparecen en las publicaciones sobre el tema.
Vida media
La vida media (periodo de semieliminación, semivida, /y,) es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la cantidad del fármaco en el cuerpo para disminuir a la mitad. En el caso más sencillo, que es el del modelo unicompartamental (fig. 1-5, A), la vida media puede calcularse fácilmente y utilizarse para tomar decisiones en cuanto a la dosificación del medicamento (posología). Sin embar-
go, como se señala en la figura 1 -5, B, las concentraciones del medicamento en plasma suelen seguir un patrón de disminución multiexponencial, lo que hace posible calcular dos o más términos para la vida media.
En lo pasado, los valores de vida media se informaban en términos de la rase de eliminación logarítmica lineal. Sin embargo, confonne se logró mayor sensibilidad analítica. las concentraciones menores medidas parecían producir valores crecientes de vida media terminal. Por ejemplo, se ha observado una vida media terminal de 53 h en el caso de la gentamicina (en compa'ración con las dos a tres h señaladas en el apéndice JI), y el ciclo por la bilis quizá explique el valor terminal de 120 horas de la indometacina (en comparación con la vida media de 24 h señalada en el apéndice 1I). La importancia de una vida media particular puede definirse en términos de la fracción de la depuración y el volumen de distribución que se relacionan con cada vida media, y de si las concentraciones plasmáticas o las canlidades del medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los índices o medidas de respuesta. Las cifras únicas de vida media señaladas para cada fármaco en el apéndice 11 representan el periodo de semieliminación de mayor interés clínico.
Los primeros estudios sobre las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos en casos de enfermedad no
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24 Sección 1 Principios generales
generaban resultados precisos, porque dependían de la vida media como único índice de modificaciones en la biotransformación del fármaco. Sólo en fecha reciente se ha advertido que la vida media es un parámetro derivado que cambia en función de la depuración y del volumen de distribución. La ecuación siguiente incluye una relación aproximada útil entre la vida media de interés clínico, la depuración y el volumen de distribución en equilibrio dinámico:
11/2 '" 0.693 . V,)CL (1- 12)
La depuración es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los órganos de eliminación sólo captan y expulsan de la sangre o el plasma sustancias con las que entran en contacío directo. Al disminuir la capacidad de depuración, como seria por algún proceso patológico, cabria esperar que aumentara la vida media del fármaco en el organismo. No obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la enfermedad no modifica el volumen de distribución. Por ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en función de la edad no es la depuración, sino el volumen de distribución (Klotz y col., 1975). De igual modo, los cambios en la unión del fármaco a proteínas pueden alterar su depuración y también su volumen de distribución, y ocasionar cambios impredecibles en la vida media, en función de la enfermedad. Por ejemplo, la vida media de la tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda, exactamente lo contrario de lo que se esperaría. Al parecer, la enfermedad modifica la unión a proteínas en plasma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el volumen de distribución, la depuración total aumenta, porque existen mayores concentraciones del fármaco libre (Williams y col., 1977).
La vida media quizá sea un índice poco fidediguo de eliminación del medicamento, pero señala adecuadamente el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinámico después de iniciar el régimen de dosificación (p. e). , cuatro vidas medias para llegar aproximadamente a 94% de un nuevo estado de equilibrio), así como del tiempo necesario para que el fármaco sea eliminado del cuerpo; además, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra (véase más adelante).
Equilibrio dinámico. La ecuación 1-1 señala que al final se alcanzará una concentración de equilibrio dinámico si el fármaco se administra a un ritmo constante. En este punto, la eliminación (producto de la depuración y la concentración; ecuación 1-2) igualará al índice de actividad o disponibilidad del fármaco. El concepto anterior también es válido con las dosis intermitentes (p. ej. , 250 mg del fármaco cada ocho h). Durante cada intervalo entre una y otra dosis la concentración del producto
aumenta y disminuye. En el estado de equilibrio dinámico, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada intervalo. La ecuación 1-1 aún es válida si se usan dosis intermitentes, pero en este caso describe la concentración promedio del producto durante el intervalo entre dosis. La posología de equilibrio dinámico se señala en la figura 1-6.
Grado y tasa de disponibilidad
Blodisponibilidad. Es importante diferenciar entre la tasa (velocidad) y grado de absorción de un medicamento, y la cantidad que llega al final a la circulación general, como se expuso en párrafos anteriores. La cantidad del fármaco que llega a la circulación se expresa como fracción de la
z O
� w
� 8
2 Equilibrio dinámico
• Se alcanza después de unas cuatro vidas medias • Tiempo para alcanzarlo, independiente
de la dosificación
Concentraciones en equilibrio dinámico • Proporcionales al intervalo dosis·dosfficaci6n • ProporcionBles 8 Fiel
Fluctuaciones -----------' • Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media • Amortiguadas por la absorción lenta
O �---r--��-'----r---�--'--o 2 3 4 5 6
TIEMPO (múltiplos de la vida media de eliminación)
Fig. 1-6. R�/aciones farmacocinéticas fundamentales en la administración repedda de medicamentos.
La línea azul es el patrón de acumulación del fánnaco durante su administración repetida, intervalos que son iguales a su periodo de vida media en que la absorción es 10 veces más rápida que la elimi· nación. Conforme aumenta la tasa (velocidad) relativa de absorción. la concentración máxima se acerca a 2 y la mínima a 1 durante el estado de equilibrio dinámico. La linea negra señala el patrón durante la administración de una dosis equivalente mediante goteo intravenoso continuo. Las curvas se basan en el modelo unicompar!amenta!.
La concentración promedio ('Ess ) cuando se alcanza el estado de equilibrio. durante la administración intermitente del producto medicamentoso es:
- F · dosis C = -,--" CL ' T
donde F = biodisponibilidad fraccionaria de la dosis y T = intervalo entre dosis (tiempo). Al sustituir el elemento F . dosislT con el ritmo de goteo. la fórmula equivale a la ecuación 1-1. y así permite conocer la concentración conservada en equilibrio dinámico durante el goteo intravenoso continuo.
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dosis F. variable que solía llamarse biodisponibilidad. Y& antes se señalaron las causas de la absorción incompleta; . también, como se indicó, si el medicamento se metaboliza en el hígado o se excreta en la bilis, parte del fármaco activo absorbido en las vías gastrointestinales terminará por ser inactivado por el hígado antes de que llegue a la circulación general y se distribuya hacia sus sitios de ac-
. ción.
Si se conoce la razón de extracción (E) del fánnaco al pasar por el hígado (ecuación 1-8), es posible conocer la máxima disponibilidad que habrá de él después de ingerido (F .... ), en el supuesto de que la eliminación hepática siga una cinética de primer orden:
(1-13)
Con base en la ecuación anterior, si la depuración del fármaco en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el flujo a dicha víscera, será pequeña la disponibilidad después de la ingestión del producto (como seria la Iidocaína); esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio fisiológico desde el cual se absorbe el medicamento, y ninguna modificación en la presentación mejorará la disponibilidad en una situación de cinética lineal.
Si un fármaco se administra por una vía en que se produzca pérdida de primer paso, las ecuaciones presentadas que contienen los términos dosis o dosificación (ecuaciones 1-1, 1-4, 1-10 Y 1 - 1 1 ) también deben incluir el término F de biodisponibilidad, de modo que se utilice la dosis o dosificación disponible del producto. Por ejemplo, la ecuación 1-1 se modifica hasta obtener:
F · Dosificación = CL . C" ( 1-14)
Velocidad de absorción. En términos generales, la tasa o velocidad de absorción de un fármaco no influye en 'la concentración promedio en equilibrio dinámico en que está en el plasma, pero, aun así, influye en la farmacoterapia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (p. ej., la dosis que se aplica por vía intravenosa rápida) y tiene un volumen central pequeño, la concentración del fármaco será grande en un principio, después de lo cual disminuirá a medida que el medicamento se distribuya, hasta alcanzar su volumen final (mayor) (fig. 1-5, E). Si el mismo medicamento se absorbe con mayor lentitud (p. ej. , por goteo lento) se distribuirá durante el lapso de su administración, y las concentraciones máximas serán menores y surgirán más tarde. Un medicamento particular puede producir efectos deseables e indeseables en diversos sitios del organismo, y la rapidez de distribución en esos sitios quizá no sea la misma. De ese modo, las intensidades relativas de dichos efectos de un producto pueden variar transitoriamente cuando se cambia el ritmo (tasa) de administración.
Capítulo 1 Farmacocinética 25
Farrnacocinética no lineal
En farmacocinética, la falta de linealidad (es decir, cambios en parámetros como depuración, volumen de distribución y vida media en función de la dosis o la concentración) por lo común depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo por el hígado, o el transporte activo del medicamento a los riñones .
Unión saturable a proteínas. Al aumentar la concentración molar de un medicamento, la fracción libre acaba por aumentar también (al saturarse todos los sitios de unión), si bien esto suele ocurrir s610 cuando las concentraciones del producto fannacéutico en el plasma alcanzan órdenes de decenas a centenas de microgramos (gammas) por mililitro. Cuando un medicamento es metabolizado por el hígado con una razón de extracción baja, la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hará que V y la depuración aumenten conforme lo hagan las concentraciones del medicamento; por tanto, la vida media puede permanecer constante (ecuación 1-1 2). En el caso de dicho medicamento, en no aumentará de manera lineal conforme lo haga la tasa o ritmo de administración del producto. Si los agentes medicamentosos son depurados con índices de extracci6n grandes, eS! pueden seguir siendo linealmente (directamente) proporcionales a la tasa de administración del fármaco. En tal caso, la depuración por el hígado no cambiará y el incremento en V aumentará la vida media de desaparición, al disminuir la fracción del fármaco total en el organismo que llega al hígado por unidad de tiempo. Casi todos los medicamentos quedan entre los dos extremos mencionados, y es dificil predecir los efectos de la unión no lineal a proteínas.
Metabolismo saturable. En esta situaci6n, la ecuación de Michaelis-Menten (ecuación 1-6) por lo común describe la falta de linealidad. Sin duda, todos los procesos activos son saturables, pero parecerán lineales si las cifras de las concentraciones medicamentosas observadas en la práctica son mucho menores de Km. Si exceden de dicho parámetro, se observará una cinética no lineal. Las consecuencias principales de la saturación del metabolismo son lo contrario de las de la saturación de la unión a proteínas. Cuando se presentan al mismo tiempo una y otra situaciones, prácticamente se anulan los efectos mutuos y, aunque parezca extraño, puede surgir una cinética lineal; así ocurre entre determinados limites de concentraciones en el caso del ácido salicílico.
El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer paso sea menor de lo previsto (mayor F) y haya un incremento fraccionario mayor en ess que el incremento fraccionario correspondiente en la tasa de administración del fármaco. La situación anterior se aprecia mejor si se sustituye la ecuación 1-6 en la ecuación 1 - 1 y se despeja la concentración en equilibrio dinámico:
Dosificación ' Kili C.H =
VIII - Dosificación (1-15)
Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de eliminación máxima (v.), el denominador de la ecuación 1-15 se acerca a cero y ess aumenta en forma desproporcionada. Por fortuna, la saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volu-
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26 Sección J Principios generales
men de distribución; en consecuencia, al disminuir la depura· ción aumenta la vida media de eliminación y es lenta la fonna en que se llega al nuevo estado de equilibrio dinámico (desproporcionado). Sin embargo, no es aplicable el concepto de "cuatro vidas medias hasta llegar al estado de equilibrio" en el caso de fármacos con metabolismo no lineal, entre los limites de las concentraciones usuales en seres humanos.
La fenilhidantoina (fenitoina) es ejemplo de un fármaco cuyo metabolismo queda saturado en el limite terapéutico de concentraciones (apéndice 11). Km, en fonna tipica, está cerca del extremo inferior del margen terapéutico (Km = 5 a 10 mg por L). En algunos individuos, especialmente los niños, K. puede llegar a ser de 1 rng por L. Asi, si la concentración "buscada" en ellos es de 15 mg por L, y se alcanza con una dosificación de 300 mgl dia, con base en la ecuación 1 -15, v. será de 320 mgl dia. En estos pacientes, una disminución de 10% de la dosis en relación con la óptima (p. ej., 270 mgldia) hará que surja una en de 5 mg por L, que está muy por debajo de la cifra buscada. En cambio, una dosis 10% mayor de la óptima (330 mgldia) excederá de la capacidad metabólica (en 10 mgldia) y ocasionará un incremento prolongado y lento, pero inacabable en la concentración, hasta que surja intoxicación. La dosificación no puede controlarse con tanta exactitud (error menor de 10%). En tal situación, en quienes la concentración buscada de fenilhidantoina es 10 veces mayor (o más) que K., casi es inevitable que alternen ciclos de ineficacia de la terapéutica e intoxicación con el fármaco.
Diseño y optimación de los regímenes de dosificación
Al emprender la administración de un fármaco durante un periodo prolongado, hay que plantearse la siguiente pregunta de farmacodinámica: ¿Qué grado del efecto del fármaco es deseable y alcanzable? Si puede medirse con facilidad algún efecto del medicamento (como sería la presión arterial) podrá utilizarse para orientar la dosificación, y será práctico y sensato seguir un método de ''tanteo'' hasta llegar a la posología óptima. Incluso en esta situación ideal surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que debe cambiarse la dosificación, y el grado de estas modificaciones; los dilemas mencionados pueden superarse con el uso de reglas empíricas sencillas, basadas en los principios expuestos (p. ej., no cambiar la dosificación más de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada tres o cuatro vidas medias). Como otra posibilidad, algunos ajentes tienen una débil relación entre dosis y toxicidad, y por 10 común se desea de ellos una máxima eficacia. En estos casos, dosis mucho mayores que las promedio necesarias asegurarán la eficacia (si es posible) y prolongarán la acción farmacológica. Dicha estrategia de "dosis máxima" se utiliza en forma típica con las penicilinas y con casi todos los agentes de bloqueo p-adrenérgico.
Concentración deseada. En algunos casos es dificil medir los efectos del fármaco (o éste se administra con fines
profilácticos), hay el peligro latente de toxicidad e ineficacia, o el indice terapéutico es muy estrecho. En estas circunstancias, hay que ajustar con enorme cuidado las dosis, y es razonable adoptar una estrategia de concentración deseada (nivel predeterminado o prefijado), es decir, la que se pretende alcanzar. Se escoge una concentración deseada de equilibrio dinámico del fármaco (por 10 común en plasma) y se calcula una dosis que a juicio del operador logrará dicho objetivo. Más tarde se miden las concentraciones del fármaco y se ajusta la dosificación si es necesario, para aproximarse en 10 posible a la concentración deseada (véase también cap. 3).
Para llevar a la práctica la estrategia de la concentración deseada es importante definir el objetivo terapéutico en términos de valores deseables de Cm lo que suele denominarse margen terapéutico (mal llamado "rango"). En el caso de fármacos que permiten hacer tal cálculo, como la teofilina y la digoxina, el límite inferior del margen terapéutico parece ser casi igual a la concentración del medicamento que produce en promedio 50% del máximo efecto terapéutico posible. El límite superior del margen terapéutico (en productos con límites como los señalados) depende de la toxicidad y no de la eficacia. En términos generales, el límite superior de este margen debe ser tal que un grupo no mayor de 5 a 10% de los pacientes sufra un efecto tóxico. Con algunos fármacos, esto significa que el límite superior del margen terapéutico no rebase dos tantos el límite inferior. Por supuesto, las cifras en cuestión pueden ser muy variables y algunos pacientes se benefician notablemente de concentraciones que rebasan el margen terapéutico, en tanto que otros pueden sufrir intoxicación grave con cifras mucho menores. Sin embargo, salvo información más específica, la concentración deseada suele escogerse en el punto medio del margen terapéutico.
Dosis de sostén (dosis de mantenimiento). En seres humanos, los fármacos casi siempre se administran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo, para conservar una concentración equilibrada y estable del fármaco en plasma dentro de un margen terapéutico particular. De ese modo, el objetivo fundamental es calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar la concentración deseada o de equilibrio dinámico, se ajusta el ritmo de administración de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o pérdida. Dicha relación fue definida en las ecuaciones 1-1 y 1 -1 4, Y se expresa en este párrafo en términos de la concentración deseada:
Dosificación; = Concentración deseada . CL/ F ( 1-1 6)
Si el clínico escoge la concentración deseada del fármaco en plasma y conoce sus cifras de depuración y disponibilidad en un paciente particular, podrá calcular la dosis y el intervalo entre una y otra.
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Ejemplo. Se desea una concentración de equilibrio dinámico de teofilina en plasma de 15 mg por L, para tratar un acceso de asma bronquial agudo en un paciente de 68 kg de peso. Si la persona no fuma y por lo demás es normal, excepto su cuadro asmático, será posible utilizar la cifra de depuración media señalada en el apéndice Il. que es de 0.65 mi . min-I . kg-I. El fármaco debe administrarse en goteo intravenoso y, por ello, F� 1 :
Dosificación = Concentración deseada · CL/F � 15 l'glml ' 0.65 mI . min-I . kg-I � 9.75 I'g · min-I • kg-I � 40 mglb para una persona de 68 kg de peso
Puesto que casi todos los preparados intravenosos de teofilina están en la forma de la sal etilendiarnino (arninofilina), que contiene 85% de teofilina, el ritmo de goteo debe ser de 47 mg de aminofilina por hora [(40 mglb)/(0.85»). Intervalo entre dosis en caso de administración intermitente. En términos generales no son beneficiosas las grandes fluctuaciones en las concentraciones de un medicamento en el lapso que media entre la administración de una y otra dosis. Si fuesen instantáneas la absorción y la distribución, la fluctuación de dichas concentraciones entre una y otra administraciones dependería totalmente de la vida media de eliminación del producto. Si se escoge un intervalo entre dosis (1) que sea igual a la vida media, la fluctuación total será doble, lo cual suele ser una variación tolerable.
Algunas consideraciones farmacodinámicas modifican tal situación; si una sustancia es relativamente at6xica, de manera que el sujeto pueda tolerar fácilmente concentraciones que excedan muchas veces de las necesarias con fines terapéuticos. cabrá recurrir a una posologia de dosis máxima, y el intervalo entre una y otra administraciones podrá ser mucho más largo que la vida media de eliminación (por comodidad). La vida media de la penicilina G es menor de una hora, pero a menudo se le administra en dosis muy grandes cada seis a 12 horas.
En caso de fármacos con margen terapéutico estrecho pudiera ser importante calcular las concentraciones máxima y mínima que surgirán con un intervalo particular entre dosis. La concentración minima de equilibrio dinámico, en.ml., podrá calcularse en forma razonable si se utiliza la ecuación 1-17:
e _ F· dosis/VD u,m(" -
1 _ exp(-k1) . exp(-kT) (1-17)
donde k es igual a 0.693 dividido entre la vida media plasmática de interés clinico, y T es el intervalo que media entre dosis. De hecho, el término exp(-kT) es la fracción de la última dosis (corregida en cuanto a biodisponibilidad) que permanece en el cuerpo al final de dicho intervalo.
En el caso de medicamentos que poseen una cinética multiexponencial y que se administran por via oral, la estimación de la concentración máxima de equilibrio dinámico, Cu,mlin requiere el uso de un grupo complejo de constantes exponenciales de distribución y absorción. Si se omiten dichos términos para evaluar la administración de múltiples dosis, el operador podrá calcular fácilmente una concentración máxima de equilibrio dinámico al omitir el término exp(-kT) en el numerador de la ecuación 1 - 17 (véase la ecuación 1-18, más adelante). Dado que se trata de una
Capítulo I Far¡nacocinética 27
aproximación, la concentración máxima calculada mediante la ecuación 1-18 será mayor que la real. Ejemplo. Uoa vez que cede el ataque asmático agudo del paciente del ejemplo anterior, el clínico tal vez desee conservar en 15 mglL la concentración plasmática de teofilina, mediante administración oral a intervalos de seis, ocho o 12 h. La velocidad precisa de administración del fánnaco, sea cual sea el intervalo entre dosis, es de 40 mglh en el caso en cuestión, como se calculó antes, porque la disponibilidad de la teofilina administrada por via oral es de 100%. Asi pues, las dosis intermitentes apropiadas serían de 240 mg cada seis horas, 320 mg cada ocho horas o 480 mg cada 12 h. Con tales regimenes se obtendria la misma concentración promedio de 15 mgIL, pero privarían concentraciones máxima y mínima distintas, En el caso de un intervalo de 12 h, se alcanzarían las siguientes concentraciones máxima y mínima:
F ',dosis/Vu I - exp(-kT)
480 mg/34L
0.65
Cn .... � eD .... • exp(-kT)
� 2 1 .7 mgiL
� (21.7 rngIL) . (0.35) � 7.6 mg/L
(1-18)
(1-19)
Los cálculos en las ecuaciones 1-18 y 1-19 se hicieron en el supuesto de que el paciente ingirió dosis de 480 mg cada 12 h, de un fármaco con vida media de ocho horas (k � 0.693/8 h � 0.0866 h-I), un volumen de distribución de 0.5 Llkg (Vu � 34 L para un paciente de 68 kg de peso) y una disponibilidad de 1 por via oral. Puesto que la concentración minima calculada, de 7.6 mgIL, es mucho menor que la concentración efectiva sugerida, y que la máxima calculada rebasa la sugerida para evitar la toxicidad (apéndice Il), quizá no convenga escoger un intervalo de 12 h entre una y otra dosis. Una decisión más adecuada sería administrar 320 mg cada ocho horas o 240 mg cada seis; si T� 6 h, Cu,máx = 17 mgIL; Css,mill = 10 mgIL. Por supuesto el clínico debe "comparar" el problema del mal cumplimiento de regimenes que entrañan administración frecuente, con el de lapsos en que el individuo puede tener concentraciones del fármaco que sean demasiado grandes o muy pequeñas.
Dosis de saturación. La dosis de saturación inicial, o "dosis de carga", es una dosis o una serie de eHas que pueden administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar pronto la concentración deseada. La magnitud adecuada de la dosis de saturación es:
Dosis de saturación = objetivo deseado Cp • V,)F (1-20)
Una dosis de saturación puede ser deseable si el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio dinámico mediante la administración de un fánnaco a un ritmo constante (cuatro vidas medias de eliminación) es largo, en comparación con las exigencias cronológicas del cuadro que se busca tratar. Por ejemplo, la vida media de la Iidocaína por lo común excede de una hora. Sin duda, las arritmias consecutivas a un infarto del miocardio ponen en riesgo la vida,
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28 Sección 1 Principios generales
y es imposible esperar las cuatro a seis horas que se necesitan para alcanzar una concentración terapéutica de dicho fármaco mediante goteo intravenoso al ritmo que se requiere para conservar dicha concentración. Por consiguiente, la norma es aplicar una dosis de saturación de lidocaina en la unidad de atención coronaria.
El empleo de dosis de saturación también tiene desventajas netas. En primer lugar, se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentración tóxica a un sujeto particularmente sensible. Es más, si el fármaco que se pretende utilizar tiene una vida media larga, se necesitará un lapso también prolongado para que la concentración disminuya si la cifra alcanzada fue excesiva. Las dosis de saturación tienden a ser grandes, y a menudo el producto se administra por via parenteral y con rapidez; esto puede ser particularmente peligroso si surgen efectos tóxicos por efecto del agente en sitios que están en equilibrio rápido con el plasma.
Individualización de las dosis. Para planear un régimen poso lógico racional, el cllnico debe conocer elementos como F. eL, v" y vida media, y tener alguna idea de las tasas (velocidades) de absorción y distribución del medicamento. Aún más, es importante juzgar qué variaciones de dichos parámetros podrian esperarse en un paciente particular. Las cifras corrientes de los parámetros importantes y los ajustes adecuados que a veces se necesitan en casos de enfermedad u otros factores, se muestran en el apéndice n. Sin embargo, hay variaciones impredecibles p,n sujetos normales; en el caso de innumerables fármacos, una desviación estándar en las cifras observadas de F. eL y V" se acerca a 20, 50 Y 30%, respectivamente; esto siguificará que 95% de las veces, la e" que se alcance estará entre 35 y 270% de la concentración deseada, lo cual constituye un margen inaceptablemente extenso para un fármaco con un indice terapéutico pequeño. Si se miden los valores de ep es posible estimar directamente los correspondientes a F. eL y v"' lo cual permite hacer un ajuste más exacto del régimen posológico. La medición y el ajuste son adecuados en el caso de muchos fármacos con bajos indices terapéuticos (p. ej., glucósidos cardiacos, antiarritmicos, anticonvulsivos, teofilina y otros).
Medición seriada de los niveles terapéuticos
La medición de las concentraciones de un fármaco (en equilibrio dinámico) sirve principalmente para afinar la estimación de eUF en el paciente sometido a tratamiento (utilizando la ecuación 1- 14, reordenada como se muestra):
eUF (paciente) = Dosificación/e" (medida) (1 -21 )
La nueva cifra de eUF puede utilizarse en la ecuación 1-1 6 para ajustar la dosis de sostén por arriba de la concentración deseada.
Es importante tener siempre presente algunos detalles prácticos y errores en relación con la medición seriada de los niveles terapéuticos de un fármaco. El primero de ellos es el momento de obtener muestras para la medición. Si se ha utilizado una posologia intermitente, habrá que escoger el momento exacto en el intervalo entre dosis. Se necesita diferenciar entre dos posibles usos de las concentraciones medidas de un medicamento para entender los resultados que pueden obtenerse. Las cifras de un fármaco, medidas en una muestra obtenida en cualquier momento durante el intervalo entre dosis, aportarán información que puede ser útil para la evaluación de la toxicidad farmacológica; constituye un tipo de medición seriada para la vigilancia terapéutica. Sin embargo, hay que destacar que el procedimiento está plagado de dificultades, porque hay gran variación entre un enfermo y otro en cuanto a la sensibilidad al medicamento. Si hay duda respecto a la toxicidad, la concentración del fármaco será uno de tantos índices que servirán al médico para evaluar el estado cUnico.
Los cambios en los efectos de los fármacos pueden quedar a la zaga de los que surgen en la concentración plasmática, por la baja tasa de distribución o por factores farmacodinámicos. Por ejemplo, las concentraciones de dígoxina por lo común rebasan los 2 nglml (una cifra potencialmente tóxica) poco después de una dosis ingerida; si bien dichas concentraciones máxi· mas no causan intoxicación, ocurren mucho antes de que se alcancen los efectos máximos. Por esa razón, los niveles de medicamentos en muestras obtenidas poco después de administrarlos, no aportan infonnación útil e incluso pueden causar desorien· tación.
Cuando las concentraciones se utilizan para ajustar los regí· menes poso lógicos, siempre son desorientadoras las muestras obtenidas poco después de administrar la dosis del producto. Obtener muestras durante la supuesta etapa de equilibrio dinámico es modificar la estimación de CUF y, con ello, la selección de la posología. Las concentraciones en etapa temprana de la absorción no reflejan la depuración; dependen más bien de la tasa de absorción, el volumen de distribución central (no el de equilibrio dinámico) y la tasa de distribución, todas ellas caracteristicas farmacocinéticas de muy poca importancia en la elección de dosis de sostén para regímenes prolongados. Cuando la medición tiene por objeto hacer ajustes en las dosis, la muestra debe obtenerse después de dar la dosis previa (como regla empí· rica, apenas antes de la siguiente dosis planead� en que la con· centración llega a su mínimo). Existe una excepción: algunos fármacos son eliminados casi por completo entre una y otra dosis, y actúan sólo en el lapso inicial de cada intervalo entre ellas. En ese caso, si hay duda de que se estén alcanzando concentra· ciones eficaces, será útil obtener una muestra poco después de aplicar una dosis. Aun así, otro motivo de preocupación es que la depuración insuficiente, como en el caso de la insuficiencia renal, puede hacer que el fármaco se acumule, de modo que las concentraciones medidas poco antes de la dosis siguiente iodi· carán si ha ocurrido dicha acumulación, y los datos resultan mucho más útiles para ese fin que conocer la concentración máxima. En tales situaciones se recomienda medir las concentraciones máxima y mínima.
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Un segundo aspecto importante al momento de obtener la muestra es su relación con el comienzo del régimen a base de dosis de sostén. Si se da una dosis constante, el estado de equilibrio dinámico se alcanza .ólo después de que han transcurrido cuatro vidas medias. Si la muestra se obtiene demasiado pronto después de iniciar el régimen, no reflejará con exactitud la eliminación o depuración. No obstante, en el caso de fármacos tóxicos, si el médico espera a que se alcance el estado de equilibrio, para entonces muy probablemente ya habrá ocurrido daño. En estos casos pueden seguirse algunas pautas sencillas. Si es importante llevar un control cuidadoso de las concentraciones, se obtendrá la primera muestra después que hayan transcurrido dos vidas medias (según se haya calculado y previsto para el paciente), suponiendo que no se haya administrado dosis de saturación. Si la concentración excede de 90% de la concentración media final esperada de equilibrio dinámico, habrá que dividir a la mitad la dosificación, obtener otra muestra después de transcurridas otras dos vidas medias (supuestas) y de nuevo disminuir a la mitad de la dosificación si en la última muestra el fármaco rebasa la cifra deseada. Si la primera concentración no es demasiado alta, puede conservarse la dosificación inicial; aun cuando la concentración sea menor que la esperada, el médico por lo común espera que se alcance el estado de equilibrio dinámico después de otras dos vidas medias estimadas, luego de lo cual ajusta la dosis como describimos en párrafos anteriores.
Capítulo J Farmacocinéticll 29
Si la dosificación es intennitente, surge un tercer problema, que es el momento en que se obtuvieron las muestras para medir la concentración del fármaco. Si la muestra se obtuvo poco antes de la dosis siguiente, como se ha recomendado, la concentración será la minima y no la media. Sin embargo, es posible calcular la concentración media estimada por medio de la ecuación 1-14.
Si el fármaco muestra cinética de primer orden, las concentraciones promedio, mínima y máxima en estado de equilibrio dinámico guardan relación lineal con la dosis y con la dosificación (ecuaciones 1-14, 1-17 Y 1-18). Por tanto, para ajustar la dosis puede utilizarse la razón o cociente entre las concentraciones medidas y las buscadas:
c" (medida)
C,,(deseada)
Dosis(previa)
Dosis(nueva) (1-22)
Por último, en caso de fármacos dificiles de evaluar, pueden ser útiles los programas de computadora para la elaboración de �egímenes posológicos. Estos programas, que toman en consideración las concentraciones medidas del fármaco y factores particulares como los que se señalan en el apéndice 11, se pueden obtener con facilidad de las fuentes idóneas (Gabrielsson y Weiner, 1994).
BIBLlOGRAFIA
Benet, L.Z. Effect of route of administration and distribution on drug action. J. Pharnw.cokinet. Biopharm., 1978, 6:559-585.
Benet, L.Z., and Galeazzi. RL. Noneompartmental determination of the steady-state volume of distribution. 1. Pllarm. Sci., 1979, 68:1071-1074.
Broclie, B.B. Physiochemieal faetors in drug absorption. In, Absorption
and Distribution of Drugs. (Binns. T.B.. ed.) The WilIiams & Wilkins Co., Baltimore, 1964, pp 16-48.
Klotz, U., Avant, G.R. Hoyumpa. A., Schenker, S., and Wilk.inson, O.R The effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult mano J. Clin. Invest., 1975, 55:347-359.
Roberts, M.S., Donaldson. J.q., and Rowland, M. Models of hepatic elimination: comparison of stochastic models to describe residence time distributions and to predict the influence of drug distribution. enzyme heterogeneity. and systemic recycling on hepatic elimination. J. Phar
macokinet. Biopharm., 1988, 16:41-83. Williarns, RL., Blaschke, T.F., Meffin, PJ., Melmon, K.L., and Rowland,
M. lntluence of acute viral hepatitis on disposition and plasma binding of tolbutamide. Clin. Plul,nnacol. Ther., 1977, 2/:301-309.
MONOGRAFIAS y REVISIONES
Benet, L.Z., Massoud, N.; and Gambertoglio, J.O, (eds.). Pharmacoki
netic Basis lor Drug Treatment. Ravea Press, New York, 1984. Commandeur. J.N.M., Stijntjes, GJ., and Venneulen, N.P.E. Enzymes and
transport systems involved in the fonnatian and disposition of tbe glutathione S-conjugates: role in bioactivation and detoxification mechanisms of xenobiotics. Pharmacol. Rell., 1995, 47:271-330.
Evans, W.E.; Schentag. lJ.; and Jusko, WJ. (eds.). Applied Plumnaco
kinetics: Principies of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed. Applied Therapeutics, Ine .• Vancouver, WA. 1992.
Oabrielsson. J., and Weiner, D. PharmacokinetiC/Pharmacodynamic Data Ana/ysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 1994.
GibaJdi, M., .'lOO Perner, D. Phannacokinetics, 2nd ed. Mareel Dekker, lnc., New York, 1982.
Goldstein, A, Aronow, L., and Kalman, S.M. Principies of Drug Action:
The Basis of Pharmacology, 2nd ed. John Wiley & Sons, lnc., New York, 1974.
Lennard, M.S. Genetieally detennined adverse drug reactions involving metabolism. Drug Safety, 1993, 9:6(J-77.
Melmon, K.L., Morrelli, H.F., Hoffman, B.B., and Nierenberg, D.W. (OOs.). Clinical PharmacoJogy: &sic Principies in Therapeutics, 3rd ed. McGraw-Hill, Inc., New York, 1992.
Mitchell, J.R., and Horning, M.G. (eds.). Drug Metabolism and Drug
Toxicity. Raven Press, New York, 1984. NeJson, D.R., Kamaraki, T., Waxman, D.J., Ouengerich, EP., Esta
brook, R.W., Feyereisen, R., Gonzalez, EJ., Coon, MJ., Ounsalus, LC., Ootoh. O., Okuda, K., and Nebert, D.W. The P450 superfamily: update on new sequences. gene mapping, accession numbers, early triv· ial names of enzymes, and nomencJalure. DNA Cell Biol., 1993, 12:1-5 1 .
Rowland, M . • and Torer, T.N. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and
Applications, 3rd ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1995. Wagner, J.O. Pharmacokinetics for the Pharmaceutical Scientist. Tech
nomie, lnc., Lancaster, PA, 1993. Wrighton, S.A, and Stevens, le. The human hepatic cytochromes P450
¡nvolved in drug metabolismo Cril. Rev. Toxico/., 1992, 22:1-2 1 . Yacobi, A, SkelJy, lP., ShBh, V.P .• and Benet, L.Z. (eds.) Integration of
Pharmacokinetics, Pharnw.codynamics and Toxicokinetics in Rational
Drug Development. Plenum, New York, 1993.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
www.apu
ntes
med
icos
.com
.ar