Como ya hemos visto, los ácidos grasos desempeñan varias funciones cruciales en los sistemas biológicos. Por ejemplo, sirven como reserva de combustible, molé-

culas señal y componentes de los lípidos de membrana. Como nuestra dieta satisface nuestras necesidades fisiológicas de grasas y lípidos, los seres humanos adultos ape-nas necesitan sintetizar ácidos grasos de novo. Sin embargo, muchos tejidos, como el hígado y el tejido adiposo, son capaces de sintetizar ácidos grasos y, en determinadas condiciones fisiológicas, esta síntesis es necesaria. Por ejemplo, la síntesis de ácidos grasos es necesaria durante el desarrollo embrionario y, en las glándulas mamarias, durante la lactancia. En el hígado de las personas alcohólicas, la síntesis inapropiada de ácidos grasos contribuye a un fallo hepático (p. 4991).

La acetil-CoA, el producto final de la degradación de los ácidos grasos, es el precursor de prácticamente todos los ácidos grasos. El reto bioquímico consiste en conectar unidades de dos átomos de carbono entre sí y reducir los átomos de car-bono para formar palmitato, un ácido graso C16. Posteriormente, el palmitato sirve como precursor para la síntesis de otros muchos ácidos grasos.

481

Síntesis de ácidos grasos

Para preparar su hibernación invernal, los osos se alimentan durante el otoño, almacenando el exceso de energía en forma de grasa, concretamente, en forma de triglicéridos. Estas reservas energéticas mantienen al oso durante la hibernación. [Agliolo Sanford/Photolibrary.]

28.1 La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en tres etapas

28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los ácidos grasos

28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un regulador clave del metabolismo de los ácidos grasos

28.4 El metabolismo en su contexto: en el hígado, el etanol altera el metabolismo energético

C A p í t u L o 28

482 28 Síntesis de ácidos grasos

28.1 Fatty Acid Synthesis takes place in three StagesAl igual que en el caso de la degradación de los ácidos grasos, podemos considerar que la síntesis de ácidos grasos es un proceso que consta de tres etapas:

1. En una etapa preparatoria, se transfiere acetil-CoA desde las mitocondrias, donde se produce, al citoplasma, donde tiene lugar la síntesis de ácidos grasos. La acetil-CoA se transporta en forma de citrato, que se escinde generando acetil-CoA y oxalacetato.

2. La síntesis de ácidos grasos comienza en el citoplasma con la activación de la acetil-CoA a malonil-CoA, una reacción que se produce en dos pasos.

3. Los intermediarios de la reacción se encuentran unidos a una proteína trans-portadora de grupos acilo que actúa como una plataforma molecular sobre la que se van construyendo los ácidos grasos. Estas moléculas se sintetizan mediante un ciclo de elongación que incluye cinco pasos y, en cada ciclo, se añaden dos átomos de carbono.

El citrato transporta grupos acetilo desde las mitocondrias al citoplasmaEl primer obstáculo bioquímico de la síntesis de ácidos grasos es que la síntesis tiene lugar en el citoplasma, mientras que la acetil-CoA, la materia prima para la síntesis de ácidos grasos, se forma en las mitocondrias. Estos orgánulos no son muy permeables a la acetil-CoA. ¿Cómo se transfieren las moléculas de acetil-CoA al citoplasma? El problema se resuelve transportando acetil-CoA fuera de las mitocondrias en forma de citrato. El citrato se forma en la matriz mitocondrial mediante la condensación de acetil-CoA y oxalacetato (Figura 28.1). Esta reacción es la que inicia el ciclo del ácido cítrico cuando se necesita energía. Cuando se han cubierto las necesidades energéticas de una célula, el citrato es trasladado al citoplasma mediante una proteína de trans-porte, donde es escindido por la ATP-citrato liasa a costa de una molécula de ATP generando acetil-CoA citoplasmático y oxalacetato.

Citrato 1 ATP 1 CoASH 1 H2O !!!! !!!: ATP-citrato liasa

acetil-CoA 1 ADP 1 Pi 1 oxalacetato

Las reacciones de transporte y escisión se tienen que llevar a cabo ocho veces para suministrar todos los átomos de carbono necesarios para sintetizar palmitato.

Además de ser un precursor para la síntesis de ácidos grasos, el citrato actúa como molécula señal. Inhibe la fosfofructoquinasa, que controla la velocidad de la glucólisis (p. 288). En el citoplasma, el citrato indica un estado rico en energía, una señal de que no hay necesidad de oxidar glucosa.

✓✓ 3 Explicar cómo se sintetizan los ácidos grasos.

Figura 28.1 Transferencia de acetil-CoA al citoplasma. Mediante esta serie de reacciones, la acetil-CoA se transfiere desde las mitocondrias al citoplasma y, al mismo tiempo, el potencial reductor del NADH se transforma en el del NADPH.

MITOCONDRIA CITOPLASMA

NADPH

Acetil-CoAAcetil-CoA

NADHOxalacetato

Oxalacetato

Piruvato Piruvato

Citrato Citrato

Malato

28.1 Las tres etapas de la síntesis 483

Figura 28.2 INTEGRACIÓN DE RUTAS: SíNTESIS DE áCIDoS GRASoS. La síntesis de ácidos grasos requiere la cooperación de varias rutas metabólicas localizadas en compartimentos celulares distintos.

El NADpH que se necesita para la síntesis de ácidos grasos procede de varias fuentesLa síntesis de palmitato requiere 14 moléculas de NADPH, así como el consumo de ATP. Parte del poder reductor se genera cuando el oxalacetato formado durante la transferencia de grupos acetilo al citoplasma regresa a las mitocondrias. La mem-brana mitocondrial interna es impermeable al oxalacetato. Por tanto, se necesita una serie de reacciones que eviten este problema. En primer lugar, el oxalacetato se reduce a malato por parte del NADH. Esta reacción está catalizada por una malato deshidro-genasa citoplasmática.

Oxalacetato 1 NADH 1 H1 m malato 1 NAD1

En segundo lugar, el malato se descarboxila oxidativamente gracias a una enzima má-lica asociada al NADP1 (o, sencillamente, enzima málica).

Malato 1 NADP1 h piruvato 1 CO2 1 NADPH

El piruvato formado en esta reacción entra fácilmente en las mitocondrias, donde es carboxilado a oxalacetato por la piruvato carboxilasa.

Piruvato 1 CO2 1 ATP 1 H2O h oxalacetato 1 ADP 1 Pi 1 2H1

La suma de estas tres reacciones es

NADP1 1 NADH 1 ATP 1 H2O h NADPH 1 NAD1 1 ADP 1 Pi 1 H1

De este modo, se genera una molécula de NADPH por cada molécula de acetil-CoA que se transfiere desde las mitocondrias al citoplasma. Por tanto, cuando se transfieren ocho moléculas de acetil-CoA al citoplasma se forman ocho moléculas de NADPH para sintetizar palmitato. Las otras seis moléculas de NADPH que se necesitan para la síntesis del palmitato proceden de la ruta de las pentosas fosfato (Capítulo 26).

La acumulación de los precursores para la síntesis de los ácidos grasos es un mara-villoso ejemplo del uso coordinado de múltiples rutas. El ciclo del ácido cítrico, el trans-porte de citrato fuera de las mitocondrias y la ruta de las pentosas fosfato suministran los átomos de carbono y el poder reductor, mientras que la glucólisis y la fosforilación

oxidativa aportan el ATP que se necesita para sintetizar ácidos grasos (Figura 28.2).

La formación de malonil-CoA es el paso comprometido para la síntesis de ácidos grasosComo ocurre en la síntesis de cualquier polímero, la síntesis de ácidos grasos necesita un paso de activación. Las síntesis de ácidos grasos comienza con la carboxilación de acetil-CoA a malonil-CoA, la forma activada de la acetil-CoA. Como veremos dentro de poco, la malonil-CoA es la donadora de todos los átomos de carbono del ácido palmítico menos dos.

PiruvatoPiruvato

Glucosa MITOCONDRIACITOPLASMA

Glucosa

Ribulosa5-fosfato

Glucólisis

Ruta de laspentosas

fosfato

CitratoCitrato

Malato

NADPH

NADPH Acetil-CoA

Acetil-CoA

Ácido graso

Oxalacetato

Oxalacetato

484 28 Síntesis de ácidos grasos

tabla 28.1 Principales reacciones de la síntesis de ácidos grasos en bacterias

Paso Reacción Enzima

1 Acetil-CoA 1 HCo3- 1 ATP h malonil-CoA 1 ADP 1 Pi 1 H1 Acetil-CoA carboxilasa

2 Acetil-CoA 1 ACP m acetil-ACP 1 CoA Acetiltransacilasa

3 Malonil-CoA 1 ACP m malonil-ACP 1 CoA Maloniltransacilasa

4 Acetil-ACP 1 malonil-ACP h acetoacetil-ACP 1 ACP 1 Co2 b-Cetoacilsintasa

5 Acetoacetil-ACP 1 NADPH 1 H1 m d-3-hidroxibutiril-ACP 1 NADP1 b-Cetoacilreductasa

6 d-3-Hidroxibutiril-ACP m crotonil-ACP 1 H2o 3-Hidroxiacildeshidratasa

7 Crotonil-ACP 1 NADPH 1 H1 h butiril-ACP 1 NADP1 Enoilreductasa

La acetil-CoA se combina con HCO32, la forma que adopta el CO2 en disolu-

ciones acuosas. En la síntesis de ácidos grasos, esta reacción irreversible es el paso comprometido.

O

SCoA

H3C

O

SCoA

CH2

O

O

–+ ATP + HCO3

– + ADP + Pi + H+

Acetil-CoA Malonil-CoA

La síntesis de malonil-CoA es un proceso que consta de dos pasos y está catalizado por la acetil-CoA carboxilasa, la enzima reguladora clave del metabolismo de los ácidos grasos.

1. La acetil-CoA carboxilasa contiene un grupo prostético biotina. En el primer paso, se forma un intermediario carboxibiotina a expensas de la hidrólisis de una molécula de ATP.

Biotina-enzima 1 ATP 1 HCO32 N CO2-biotina 1 ADP 1 Pi 1 H1

2. Posteriormente, el grupo CO2 activado se transfiere a la acetil-CoA formando malonil-CoA.

CO2-biotina 1 acetil-CoA h malonil-CoA 1 biotina-enzima

La síntesis de ácidos grasos consta de una serie de reacciones de condensación, reducción, deshidratación y reducciónEl sistema enzimático que cataliza la síntesis de ácidos grasos saturados de cadena larga a partir de acetil-CoA, malonil-CoA y NADPH se denomina ácido graso sintasa. De hecho, la sintasa es un complejo formado por distintas enzimas, donde cada una de ellas desempeña una función diferente en la síntesis de ácidos grasos. En bacterias, el complejo enzimático cataliza todos los pasos de la síntesis de ácidos grasos excep-to el de activación (Tabla 28.1). En bacterias, la fase de elongación de la síntesis de ácidos grasos se inicia cuando la acetil-CoA y la malonil-CoA reaccionan con una proteína que actúa como plataforma de construcción y que se denomina proteína portadora de acilos (ACP), formando acetil-ACP y malonil-ACP, respectivamente. Del mismo modo en que la mayoría de los proyectos de construcción necesita unos cimientos sobre los que construir la estructura, la síntesis de ácidos grasos necesita unos cimientos moleculares. Los intermediarios de la síntesis de ácidos grasos se en-cuentran unidos al extremo sulfhidrilo de un grupo fosfopanteteína de la ACP —el mismo “extremo funcional” que tiene la CoA— que, a su vez, se encuentra unido a un residuo de serina de la proteína portadora de acilos (Figura 28.3).

La proteína portadora de acilos, una única cadena polipeptídica de 77 residuos, se puede considerar como un grupo prostético gigante, una “macro CoA”. La ace-tiltransacilasa y la maloniltransacilasa catalizan la formación de acetil-ACP y malo-nil-ACP, respectivamente.

Acetil-CoA 1 ACP N acetil-ACP 1 CoA

Malonil-CoA 1 ACP N malonil-ACP 1 CoA

La síntesis de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono comienza con propionil-ACP, que se forma a partir de propionil-CoA gracias a la acetil-transacilasa.

Biotina Las bacterias que residen en el intestino grueso producen biotina para que la utilice el ser humano. La biotina también se encuentra en una amplia gama de alimentos como hígado, huevos, cereales y nueces. La insuficiencia de biotina es rara, pero sus síntomas son letargo, dolor muscular, náuseas y dermatitis. [Fotografía tomada de Kheng Gkuan Toh/FeaturePics.]

O

SH3C

O

SCH2

O

O

O

SCH2

O

H3C

O

SCH2

H3C

HOH

O

SCC

H3C

H

H

O

SCH2

H2C

H3C

–

ACP

ACP

+Acetil-ACP

Malonil-ACP

ACP CO2+Condensación

ACP

NADPH

NADP+

Reducción

ACP

D-3-Hidroxibutiril-ACP

Acetoacetil-ACP

ACP

Crotonil-ACP

ACP

Butiril-ACP

H2ODeshidratación

NADPH

NADP+

Reducción

C

C

C

C

C

C

C

C

C

Figura 28.4 Síntesis de ácidos grasos. Los ácidos grasos se sintetizan mediante la repetición de la siguiente secuencia de reacciones: condensación, reducción, deshidratación y reducción. Los intermediarios mostrados en la figura son los que se forman en la primera ronda de la síntesis.

La acetil-ACP y la malonil-ACP reaccionan formando acetoacetil-ACP (Figu-ra 28.4). La b-cetoacilsintasa, también denominada enzima condensante, cataliza esta reacción de condensación.

Acetil-ACP 1 malonil-ACP h acetoacetil-ACP 1 ACP 1 CO2

En la reacción de condensación, se forma una unidad de cuatro átomos de car-bono a partir de una unidad de dos átomos de carbono y de una unidad de tres átomos de carbono y se libera CO2. ¿Por qué no se forma la unidad de cuatro carbo-nos a partir de dos unidades de dos carbonos —o sea, a partir de dos moléculas de acetil-ACP? El equilibrio para la síntesis de acetoacetil-ACP a partir de dos moléculas de acetil-ACP es muy desfavorable. Por el contrario, el equilibrio es favorable si el reac-tante es la malonil-ACP, la forma activada de la acetil-CoA, ya que su descarboxilación provoca una disminución sustancial de la energía libre. A todos los efectos, el ATP im-pulsa la reacción de condensación a pesar de que el ATP no interviene directamente en esa reacción. El ATP se usa más bien para carboxilar la acetil-CoA a malonil-CoA, la forma activada de la acetil-CoA. La energía libre almacenada de este modo en la malonil-CoA se libera en la descarboxilación que acompaña la formación de ace-toacetil-ACP. Aunque para la síntesis de ácidos grasos se necesita HCO3

2, su átomo de carbono no aparece en el producto puesto que todos los átomos de carbono de los ácidos grasos que tienen un número par de átomos de carbono proceden de la acetil-CoA.

Los tres pasos siguientes de la síntesis de ácidos grasos reducen el grupo ceto (ver el margen) del C-3 a un grupo metileno (—CH2—; ver la Figura 28.4). En primer lugar, la acetoacetil-ACP se reduce a D-3-hidroxibutiril-ACP. Esta reacción se diferencia en dos aspectos de la correspondiente oxidación en la degradación de los ácidos grasos: (1) se forma el isómero D en vez del L y (2) el agente reductor es el NADPH, mientras que en la b-oxidación, el agente oxidante es el NAD1. Esta diferencia constituye un ejemplo del principio general de que en las reacciones biosintéticas se consume NADPH, mientras que en las reacciones que generan energía se forma NADH. A continuación, la D-3-hi-droxibutiril-ACP se deshidrata formando crotonil-ACP, que es una trans-D2-enoil-ACP. El último paso del ciclo reduce la crotonil-ACP a butiril-ACP. De nuevo, el reductor es el NADPH, mientras que el FAD es el oxidante en la reacción correspondiente en la b-oxidación. La enzima que cataliza este paso, la enoil-ACP reductasa, se inhibe por el triclosán, un agente antibacteriano de amplio espectro que se añade a diversos produc-tos como pasta de dientes, jabones y cremas para la piel. Estas tres últimas reacciones —una reducción, una deshidratación y una segunda reducción— convierten la acetoa-cetil-ACP en butiril-ACP, con lo que se completa el primer ciclo de elongación.

En la segunda ronda de la síntesis de ácidos grasos, la butiril-ACP se condensa con otra malonil-ACP formando una C6-b-cetoacil-ACP. Esta reacción es como la de la primera ronda, en la que la acetil-ACP se condensa con la malonil-ACP formando una C4-b-cetoacil-ACP. Una reducción, una deshidratación y una segunda reducción

Proteína portadora de acilos Coenzima A

Grupofosfopanteteína

Figura 28.3 Fosfopanteteína. Las unidades reactivas de la proteína portadora de acilos y de la coenzima A contienen fosfopanteteína.

C

O

Un grupo ceto

485

486 28 Síntesis de ácidos grasos

El triclosán se une a la reductasa por el lugar de unión al sustrato enoílo, formando un complejo ternario estable con la enzima y con el cofactor NADP1. La formación del complejo ternario explica la efectividad del triclosán como agente antibacteriano.

convierten la C6-b-cetoacil-ACP en C6-acil-ACP que está lista para una tercera ronda de elongación. Los ciclos de elongación continúan hasta que se forma C16-acil-ACP. Este intermediario es un buen sustrato para una tioesterasa que hidroliza C16-acil-ACP liberando la cadena de ácido graso de la proteína transportadora. Como actúa de manera selectiva sobre la C16-acil-ACP, la tioesterasa actúa como una regla que de-termina la longitud de la cadena del ácido graso. La síntesis de ácidos grasos de cadenas más largas se estudia en la sección 28.2.

La síntesis de palmitato necesita 8 moléculas de acetil-CoA, 14 moléculas de NADpH y 7 moléculas de AtpAhora que hemos visto todas las reacciones individuales de la síntesis de ácidos gra-sos, consideremos la reacción global para la síntesis del palmitato, un ácido graso C16. La estequiometría de la síntesis del palmitato es

Acetil-CoA 1 7 malonil-CoA 1 14 NADPH 1 7 H1 h

palmitato 1 7 CO2 1 14 NADP1 1 8 CoA 1 6 H2O

La ecuación para la síntesis de malonil-CoA utilizada en la reacción anterior es

7 acetil-CoA 1 7 CO2 1 7 ATP h 7 malonil-CoA 1 7 ADP 1 7 Pi 1 7 H1

Por tanto, la estequiometría global de la síntesis del palmitato es

8 acetil-CoA 1 7 ATP 1 14 NADPH h

palmitato 1 14 NADP1 1 8 CoA 1 6 H2O 1 7 ADP 1 7 Pi

En los animales, los ácidos grasos se sintetizan mediante un complejo enzimático multifuncionalAunque las reacciones bioquímicas básicas de la síntesis de ácidos grasos en E. coli y en eucariotas son parecidas, la estructura de la sintasa difiere de manera considerable. Las enzimas que forman parte de las ácido graso sintasas animales, a diferencia de las de E. coli y plantas, se encuentran unidas es una gran cadena polipeptídica.

Recientemente, se ha determinado la estructura de gran parte de la ácido graso sintasa de mamíferos, quedando por resolver las estructuras de la proteína portado-ra de acilos y de la tioesterasa. La enzima es un dímero de subunidades idénticas de 270 kDa. Cada cadena contiene todos los centros activos necesarios para su actividad, así como una proteína portadora de acilos que se encuentra conectada al complejo (Fi-gura 28.5A). A pesar del hecho de que cada cadena posee todas las enzimas necesarias para la síntesis de ácidos grasos, los monómeros no son activos. Se necesita un dímero.

ER TEACP

ACP ACP

KRKS MAT DH1 DH2 ΨMT ΨKR

ERER

Compartimentode la modificación

Compartimento de la selección y condensación

DH1DH2 DH2DH1

ΨKR ΨKRKR KR

ΨMT ΨMT

TETE

MAT MATKS KS

(A)

(B)

Figura 28.5 Representación esquemática de una única cadena de la ácido graso sintasa de animales (A) Disposición de las actividades catalíticas presentes en una única cadena polipeptídica. (B) Esquema del dímero basado en resultados de cristalografía de rayos X. Los dominios -MT y -KR son inactivos y sus secuencias son similares a las de metiltransferasas y cetorreductasas, respectivamente. Aunque hay dos dominios DH, solo uno es activo. Los dominios inactivos se muestran con colores menos intensos. Las líneas punteadas indican aquellos dominios cuya estructura aún no se ha determinado. Abreviaturas: KS, b-cetoacetilsintasa; MAT, malonilacetiltransferasa; DH, deshidratasa; -MT, meetiltransferasa (inactiva); KR, cetorreductasa (inactiva), ER; enoilreductasa; KR,cetorreductasa; ACP, proteína transportadora de acilos; TE, tioesterasa.

Cl

Cl

OH

Cl

O

? pREGuNtA RÁpIDA 1 ¿Cuáles son las materias primas para la síntesis de ácidos grasos? ¿Cómo se obtienen?

Las dos cadenas del complejo interaccionan de modo que las actividades enzi-máticas se encuentran repartidas en dos compartimentos distintos (Figura 28.5B). El compartimento de selección y condensación se une a los sustratos acetilo y malonilo y los condensa formando la cadena que se irá alargando. Curiosamente, la ácido graso sintasa de mamíferos tiene un centro activo, malonilacetil-transacetilasa, que se pue-de unir tanto a la acetil-CoA como a la malonil-CoA. Por el contrario, casi todas las demás ácido graso sintasas presentan dos actividades enzimáticas distintas, una para la acetil-CoA y otra para la malonil-CoA. El compartimento de modificación es res-ponsable de las actividades de reducción y deshidratación que dan lugar al producto, un ácido graso saturado.

Muchos complejos multienzimáticos eucarióticos son proteínas multifunciona-les formadas por enzimas distintas unidas covalentemente. Una ventaja de esta dis-posición es que se coordina la actividad sintética de las diversas enzimas. Además, los intermediarios de pueden enviar de un centro activo a otro de forma muy eficiente, sin que abandonen el complejo.

Aspecto clínico

Los inhibidores de la ácido graso sintasa pueden ser fármacos útilesEn la mayoría de los cánceres humanos se sobreexpresa la ácido graso sintasa y su ex-presión está correlacionada con la malignidad del tumor. Los ácidos grasos no se alma-cenan como fuente de energía sino que, más bien, se utilizan como precursores para la síntesis de los fosfolípidos que, posteriormente, se incorporarán a las membranas de las células cancerosas en rápido crecimiento. Los investigadores que se han sentido intriga-dos por esta observación han probado inhibidores de la ácido graso sintasa en ratones para ver si los inhibidores ralentizaban el crecimiento del tumor. Estos inhibidores ra-lentizan, de hecho, el crecimiento del tumor, aparentemente, porque inducen la muerte celular programada. Sin embargo, también observaron algo sorprendente: los ratones tratados con inhibidores de la b-cetoacilsintasa (la enzima condensante) experimentaron una notable pérdida de peso porque comían menos. Por tanto, los inhibidores de la ácido graso sintasa son candidatos interesantes tanto para desarrollar fármacos antitumorales como para desarrollar fármacos que combatan la obesidad. ■

Aspecto clínico

un pequeño ácido graso que provoca grandes problemasEl ácido g-hidroxibutírico (GHB) es un ácido graso de cadena corta que es un isóme-ro del ácido b-hidroxibutírico. La versión acilada del ácido b-hidroxibutírico es un metabolito de la síntesis y degradación de los ácidos grasos. La forma ionizada de esta molécula es un cuerpo cetónico.

Ácido �-hidroxibutírico Ácido �-hidroxibutírico

OHOH

OHO

OH

O

Esta pequeña diferencia química en cuanto a la localización del grupo alcohol (—OH) tiene gran repercusión sobre los efectos de estos dos compuestos químicos. El cerebro presenta pequeñas cantidades de GHB, donde se cree que podría ser un neurotransmi-sor. El GHB se ha utilizado clínicamente como anestésico y para el tratamiento de la narcolepsia y del alcoholismo, pero se empezó a utilizar con fines recreativos después de que los culturistas descubriesen que estimulaba la liberación de la hormona del cre-cimiento. Se convirtió en una droga muy popular, ya que se asegura que provoca la desinhibición y el aumento de la concienciación sexual, y es tristemente célebre porque se suele utilizar para eliminar la resistencia a contraer relaciones sexuales en casos de violación. El GHB también se conoce como G, éxtasis líquido, gib o líquido X, entre otras denominaciones. En 1990 se prohibió su uso sin prescripción facultativa. ■

28.1 Las tres etapas de la síntesis 487

488 28 Síntesis de ácidos grasos

Leucotrienos

Otrasprostaglandinas

Lipooxigenasas

DiacilglicerolesFosfolípidosDG lipasa

Araquidonato

Prostaglandina H2(PGH2)

Prostaglandinasintasa

Prostaciclinasintasa

Tromboxanosintasas

Prostaciclina Tromboxanos

PLA2

Figura 28.6 El araquidonato es el principal precursor de las hormonas eicosanoides. La prostaglandina sintasa cataliza el primer paso de una ruta que genera prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Las lipooxigenasas catalizan el paso inicial de una ruta que genera leucotrienos. Abreviaturas: PLA2, fosfolipasa A2; DG, diacilglicerol.

28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los ácidos grasos

El principal producto de la ácido graso sintasa es el palmitato, un ácido graso de 16 átomos de carbono. Sin embargo, todas las células necesitan ácidos grasos de ca-dena más larga para diversos fines, entre los que se incluye la síntesis de moléculas señal. En eucariotas, enzimas de la cara citoplasmática de la membrana del retículo endoplasmático catalizan las reacciones de elongación que dan lugar a la formación de ácidos grasos más largos. Estas reacciones utilizan malonil-CoA para añadir, de forma secuencial, unidades de dos átomos de carbono a los extremos carboxilo de los sustratos, que pueden ser acil-CoA saturadas o insaturadas.

Enzimas unidas a membrana generan ácidos grasos insaturadosLos sistemas del retículo endoplasmático también introducen dobles enlaces en las acil-CoA de cadena larga, un paso importante para la síntesis de importantes mo-léculas señal, como las prostaglandinas. Por ejemplo, durante la conversión de es-tearil-CoA en oleil-CoA se inserta un doble enlace cis-D9 gracias a una oxidasa que utiliza oxígeno molecular y NADH (o NADPH).

Estearil-CoA 1 NADH 1 H1 1 O2 h oleil-CoA 1 NAD1 1 2H2O

En mamíferos, los ácidos grasos insaturados proceden del palmitoleato (16:1, 16 átomos de carbono, un doble enlace), oleato (18:1), linoleato (18:2) o linolenato (18:3). Los mamíferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces en los átomos de carbono situados más allá del C-9 en la cadena de ácido graso. Por tanto, los mamíferos no pueden sintetizar linoleato (18:2 cis-D9, D12) ni linolenato (18:3 cis-D9, D12,D15). El linoleato y el linolenato son dos ácidos grasos esenciales, lo que significa que tienen que ser suministrados por la dieta, ya que son necesarios para el organismo y no se pueden sintetizar de forma endógena. El linoleato (-6) y el linolenato (-3) son los ácidos grasos omega () de los que tanto hemos oído hablar. El linoleato y el linole-nato aportados por la dieta son los puntos de partida para la síntesis de otros muchos ácidos grasos insaturados, entre los que se incluyen ciertas hormonas. El aceite de cártamo y el aceite de maíz son fuentes particularmente ricas en linoleato, mientras que el aceite de colza y el aceite de soja nos aportan linolenato.

Las hormonas eicosanoides se sintetizan a partir de los ácidos grasos poliinsaturadosEl araquidonato, un ácido graso 20:4 que se obtiene a partir del linoleato, es el prin-cipal precursor de varios tipos de moléculas señal: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos (Figura 28.6). Las prostaglandinas y otras moléculas señal parecidas se denominan eicosanoides (del griego eikosi, que significa “veinte”) porque contienen 20 átomos de carbono.

CH3(CH2)16COO2

Estearato

CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COO2

Oleato

Precursor Fórmula

Linolenato (-3) CH3—(CH2)2=CH—R

Linoleato (-6) CH3—(CH2)5=CH—R

Palmitoleato (-7) CH3—(CH2)6=CH—R

oleato (-9) CH3—(CH2)8=CH—R

28.3 Regulación del metabolismo de los ácidos grasos 489

ATP ADP

Carboxilasaactiva

Carboxilasainactiva

Proteína quinasadependiente de AMP

Proteínafosfatasa 2A

Pi H2O

P

Figura 28.7 Control de la acetil-CoA carboxilasa. La acetil-CoA carboxilasa se inhibe mediante fosforilación.

Las prostaglandinas y otros eicosanoides son hormonas locales. Tienen una vida media corta y solo modifican la actividad de las células que las han sintetizado y de las que se encuentran en sus inmediaciones mediante su unión a receptores de mem-brana. Sus efectos pueden variar de un tipo de célula a otro. Entre otros efectos, las prostaglandinas estimulan la inflamación, regulan el flujo de sangre hacia determi-nados órganos, controlan el transporte de iones a través de membranas, modulan la transmisión sináptica e inducen el sueño.

Aspecto clínico

La aspirina ejerce sus efectos modificando covalentemente una enzima claveLa aspirina bloquea el acceso al centro activo de la enzima que convierte el araquidonato en prostaglandina H2 (p. 201). Como el araquidonato es el precursor de otras prosta-glandinas, prostaciclinas y tromboxanos, el bloqueo de este paso afecta a muchas rutas de señalización. Es responsable de la amplia gama de efectos que provoca la aspirina y com-puestos parecidos sobre la inflamación, la fiebre, el dolor y la coagulación de la sangre. ■

28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un regulador clave del metabolismo de los ácidos grasos

El metabolismo de los ácidos grasos está rigurosamente controlado para que su sín-tesis y degradación respondan rápidamente a las necesidades fisiológicas. La síntesis de ácidos grasos es máxima cuando hay carbohidratos y energía en abundancia y cuando hay escasez de ácidos grasos. La acetil-CoA carboxilasa desempeña un papel esencial a la hora de regular la síntesis y degradación de ácidos grasos. Re-cordemos que esta enzima cataliza el paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos: la producción de malonil-CoA (la donadora activada de unidades de dos carbonos). Esta importante enzima está sometida tanto a regulación local como a regulación hormonal. Estudiaremos cada uno de estos niveles de regulación por separado.

La acetil-CoA carboxilasa se regula mediante las condiciones celularesLa acetil-CoA carboxilasa responde a cambios en su entorno inmedia-to, se desactiva mediante fosforilación y se activa mediante desfosforila-ción (Figura 28.7). La proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) convierte la carboxilasa en su forma inactiva modificando un único residuo de serina. Básicamente, la AMPK es un indicador del nivel de combustible; se activa por AMP y se inhibe por ATP. De este modo, la carboxilasa se inactiva cuando la carga energética es baja. Si se necesita energía, no se sintetizan grasas.

La carboxilasa también se estimula alostéricamente mediante citrato. Esta molé-cula actúa de forma atípica sobre la acetil-CoA carboxilasa inactiva, que se encuentra formando dímeros aislados. El citrato facilita la polimerización de los dímeros inactivos que da lugar a filamentos activos (Figura 28.8). La polimerización inducida por citrato puede revertir parcialmente la inhibición producida por la fosforilación (Figura 28.9). El nivel de citrato es elevado cuando tanto la acetil-CoA como el ATP son abundantes, lo que significa que hay materias primas y energía disponible para la síntesis de ácidos grasos. El efecto estimulador del citrato sobre la carboxilasa es contrarrestado por la palmitil-CoA, que se encuentra en abundancia cuando hay un exceso de ácidos grasos. La palmitil-CoA hace que se descompongan los filamentos, dando lugar a subunidades inactivas. La palmitil-CoA también inhibe la translocasa que transporta el citrato desde las mitocondrias al citoplasma, así como la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, la enzima reguladora de la fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato.

La acetil-CoA carboxilasa también desempeña un papel en la regulación de la degradación de los ácidos grasos. Cuando hay moléculas combustible en abundancia, el nivel de malonil-CoA, el producto de la reacción de la carboxilasa, es elevado. La malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I, lo que evita la entrada de acil-CoA

✓✓ 4 Explicar cómo se regula el metabolismo de los ácidos grasos.

100 nm

Figura 28.8 Filamentos de acetil-CoA carboxilasa. Micrografía electrónica que muestra la forma filamentosa enzimáticamente activa de la acetil-CoA carboxilasa obtenida a partir de hígado de pollo. La forma inactiva es un dímero de subunidades de 265 kDa. [Cortesía del Dr. M. Daniel Lane.]

en la matriz mitocondrial en épocas de abundancia. La malonil-CoA es un inhibidor particularmente eficaz de la carnitina aciltransferasa I del corazón y del músculo, tejidos que, por sí mismos, tienen una capacidad limitada para sintetizar ácidos gra-sos. En estos tejidos, la acetil-CoA carboxilasa puede ser una enzima exclusivamente reguladora.

La acetil-CoA carboxilasa se regula mediante diversas hormonasLa carboxilasa también está controlada por las hormonas glucagón, adrenalina e in-sulina, que indican el estatus energético global del organismo. La insulina estimula la síntesis de ácidos grasos activando la carboxilasa, mientras que el glucagón y la adrena-lina tienen el efecto opuesto.

Regulación por glucagón y adrenalina Consideremos, como se hizo en el Capítu-lo 27, una persona que se acaba de despertar del sueño nocturno y comienza a hacer ejercicio. Las reservas de glucógeno estarán bajas, pero los lípidos están disponibles para su movilización. Las hormonas glucagón y adrenalina, presentes en condiciones de ayuno y durante el ejercicio, estimularán la movilización de los ácidos grasos a partir de los triacilgliceroles de las células adiposas, que se liberarán en la sangre y, probable-mente, en las células musculares, donde los ácidos grasos serán inmediatamente utili-zados como combustible. Estas mismas hormonas inhibirán la síntesis de ácidos grasos inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa. Aunque el mecanismo exacto mediante el cual estas hormonas ejercen sus efectos es complejo, el resultado neto consiste en aumentar la inhibición de la quinasa dependiente de AMP. Este resultado tiene mucha lógica desde el punto de vista fisiológico: cuando el nivel energético de una célula es bajo, como indica una elevada concentración de AMP, y el nivel energético del organismo es bajo, como indica la presencia de glucagón, no se deberían sintetizar grasas. La adrena-lina, que es una señal de que se necesita energía de forma inmediata, intensifica este efecto. Por tanto, estas hormonas catabólicas desactivan la síntesis de ácidos grasos man-teniendo la carboxilasa en su estado fosforilado, inactivo.

Regulación por insulina Consideremos ahora la situación tras finalizar el ejercicio y tras haber comido. En este caso, la hormona insulina inhibe la movilización de los ácidos grasos y estimula su acumulación en forma de triglicéridos tanto en el músculo como en el tejido adiposo. La insulina también estimula la síntesis de ácidos grasos estimulando la actividad de una proteína fosfatasa que desfosforila y activa la acetil-CoA carboxilasa. De este modo, las moléculas señal glucagón, adrenalina e insulina actúan de forma concerta-da sobre el metabolismo del triacilglicerol y sobre la acetil-CoA carboxilasa para regular con sumo cuidado la utilización y el almacenamiento de los ácidos grasos.

Respuesta a la dieta El control a largo plazo se realiza mediante cambios en las ve-locidades de síntesis y degradación de las enzimas que intervienen en la síntesis de ácidos grasos. Los animales que, tras haber ayunado, son sometidos a una dieta rica en carbo-hidratos y pobre en grasas muestran, al cabo de unos pocos días, un notable incremen-

Carboxilasainactiva

Carboxilasaparcialmente

activa

Citrato

CitratoPP(A) Desfosforilada

Fosforilada

Activ

idad

de

la A

cetil

-CoA

car

boxi

lasa

1050

Citrato (mM)

(B)

Figura 28.9 Actividad catalítica de la acetil-CoA carboxilasa en función de la concentración de citrato. (A) El citrato puede activar parcialmente la carboxilasa fosforilada. (B) La forma desfosforilada de la carboxilasa es muy activa, incluso en ausencia de citrato. El citrato contrarresta, en parte, la inhibición provocada por la fosforilación. [Tomado de G. M. Mabrouk, I. M. Helmy, K. G. Thampy, and S. J. Wakil. J. Biol. Chem. 265:6330–6338, 1990.]

490 28 Síntesis de ácidos grasos

28.4 Etanol y el hígado 491

Figura 28.10 Bebidas alcohólicas. La importancia cultural del vino queda reflejada en este detalle de un mosaico del siglo IV de una bóveda del mausoleo de Santa Constanza, en Italia. El mausoleo fue construido por el emperador romano Constantino para albergar los restos mortales de su hija Constanza. Los putti, criaturas con aspecto de Cupido, están recolectando uvas para fabricar vino, mientras que las hijas de Constantino, probablemente Constanza, les observan desde arriba. [The Art Archive/Corbis.]

to en las concentraciones de acetil-CoA carboxilasa y ácido graso sintasa. Este tipo de regulación se denomina control adaptativo. Esta regulación, en la que intervienen tanto la insulina como la glucosa, se realiza a nivel de la transcripción génica.

28.4 El metabolismo en su contexto: en el hígado, el etanol altera el metabolismo energético

El etanol ha formado parte de la dieta de los seres humanos durante siglos (Figu-ra 28.10). De hecho, en todo el mundo, solo el agua y el té se consumen más que la cerveza. Sin embargo, el consumo excesivo de etanol puede dar lugar a una serie de problemas de salud, sobre todo, daños en el hígado. ¿Cuál es el fundamento bioquí-mico de estos problemas de salud?

El etanol no se puede excretar y, por tanto, tiene que ser metabolizado, funda-mentalmente en el hígado. Hay varias rutas para el metabolismo del etanol. Una de ellas consta de dos pasos. El primer paso tiene lugar en el citoplasma:

CH3CH2OH 1 NAD1 !!! !!!: Alcohol

deshidrogenasa CH3CHO 1 NADH 1 H1

Etanol Acetaldehído

El segundo paso tiene lugar en las mitocondrias.

CH3CHO 1 NAD1 1 H2O !!! !!!: Aldehído

deshidrogenasa CH3COO2 1 NADH 1 H1

Acetaldehído Acetato

Observe que el consumo de etanol da lugar a la acumulación de NADH. Esta elevada concentración de NADH inhibe la gluconeogénesis evitando la oxidación del lactato a piruvato. De hecho, la elevada concentración de NADH hará que predomine la reacción inversa: se acumulará lactato. Las consecuencias pueden ser hipoglucemia (niveles reducidos de glucosa en sangre) y acidosis láctica.

El exceso de NADH también inhibe la oxidación de los ácidos grasos. El objetivo metabólico de la oxidación de los ácidos grasos consiste en generar NADH para la síntesis de ATP por medio de la fosforilación oxidativa (Capítulo 27). Sin embargo, las necesidades de NADH de una persona que consume alcohol son cubiertas por el metabolismo del etanol. De hecho, el exceso de NADH es una señal de que se dan las condiciones adecuadas para la síntesis de ácidos grasos. Por tanto, se acumulan ácidos grasos en el hígado, lo que da lugar a una enfermedad denominada “hígado graso”.

? pREGuNtA RÁpIDA 2 ¿Cómo se coordinan la síntesis y la degradación de los ácidos grasos?

492 28 Síntesis de ácidos grasos

¿Cuáles son los efectos de los demás metabolitos del etanol? Las mitocondrias del hí-gado pueden convertir acetato en acetil-CoA mediante una reacción que necesita ATP. La enzima es la misma que, normalmente, activa los ácidos grasos —la acil-CoA sintetasa.

Acetato 1 CoA 1 ATP h acetil-CoA 1 AMP 1 PPi

PPi h 2Pi

Sin embargo, el metabolismo posterior de la acetil-CoA a través del ciclo del ácido cí-trico se bloquea porque el NADH inhibe dos importantes enzimas reguladoras del ciclo del ácido cítrico —la isocitrato deshidrogenasa y la a-cetoglutarato deshidrogenasa. La acumulación de acetil-CoA tiene varias consecuencias. En primer lugar, se formarán cuerpos cetónicos que se liberarán a la sangre, agravando las condiciones ácidas que ya existen como resultado de la elevada concentración de lactato. En el hígado, el metabo-lismo del acetato se vuelve ineficaz, dando lugar a la acumulación de acetaldehído. Este compuesto es muy reactivo y forma enlaces covalentes con muchos grupos funcionales importantes de las proteínas, perjudicando su función. Si se consume gran cantidad de etanol de forma continuada, el acetaldehído puede dañar el hígado de forma significa-tiva, algo que, en última instancia, puede provocar la muerte celular.

Resumen28.1 La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en tres etapas

Los ácidos grasos se sintetizan en el citoplasma mediante una ruta distinta de la b-oxidación. Un ciclo de reacciones basado en la formación y escisión del citrato transporta grupos acetilo desde las mitocondrias al citoplasma. El NA-DPH que se necesita para la síntesis se genera durante la transferencia de equi-valentes de reducción desde las mitocondrias gracias a la acción conjunta de la malato deshidrogenasa y la enzima málica asociada al NADP1, así como por la ruta de las pentosas fosfato.

La síntesis comienza con la carboxilación de acetil-CoA a malonil-CoA, el paso comprometido. Esta reacción, impulsada por el ATP, está catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, una enzima que contiene biotina. Los intermediarios de la síntesis de los ácidos grasos se encuentran unidos a una proteína porta-dora de acilos. A partir de la acetil-CoA se forma acetil-ACP y a partir de malo-nil-CoA se forma malonil-ACP. La acetil-ACP y la malonil-ACP se condensan formando acetoacetil-ACP, una reacción impulsada por la liberación de CO2 a partir de la unidad malonilo activada. A continuación tienen lugar una reduc-ción, una deshidratación y una segunda reducción. En estos pasos, el agente reductor es el NADPH. La butiril-ACP que se forma de esta manera está lista para una segunda ronda de elongación, que comienza con la adición de una unidad de dos átomos de carbono procedente de la malonil-ACP. Siete rondas de elongación dan lugar a la palmitil-ACP, que se hidroliza a palmitato. En los organismos superiores, las enzimas que catalizan la síntesis de ácidos grasos es-tán unidas covalentemente formando un complejo enzimático multifuncional.

28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los ácidos grasosLos sistemas enzimáticos de la membrana del retículo endoplasmático alargan e introducen insaturaciones en los ácidos grasos. La introducción de insaturaciones necesita NADH y O2. Los mamíferos carecen de enzimas para introducir dobles en-laces más allá del C-9 y, por tanto, necesitan ingerir linoleato y linoleato en su dieta.

El araquidonato, un ácido graso poliinsaturado 20:4, se obtiene a partir del linoleato. El araquidonato es un precursor esencial de varios tipos de molécu-las señal —prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos— que actúan como mensajeros y como hormonas locales, debido a su breve existen-cia. Se denominan eicosanoides porque contienen 20 átomos de carbono. La aspirina (acetilsalicilato), un medicamento antiinflamatorio y antitrombótico, bloquea de manera irreversible la síntesis de estos eicosanoides.

28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un regulador clave del metabolismo de los ácidos grasosLa síntesis y degradación de ácidos grasos están reguladas de forma recíproca para que no estén activas al mismo tiempo. La acetil-CoA carboxilasa, el punto

Problemas 493

?

de control decisivo, se inactiva al fosforilarse mediante una quinasa dependien-te del AMP. La fosforilación se revierte por medio de una proteína fosfatasa. El citrato, que es una señal de que hay materiales de construcción y energía en abundancia, revierte parcialmente la inhibición mediante fosforilación. La actividad de la carboxilasa se estimula por la insulina y se inhibe por glucagón y adrenalina. En épocas de abundancia, los acil-CoA no entran en la matriz mitocondrial porque la malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I.

28.4 El metabolismo en su contexto: en el hígado, el etanol altera el metabolismo energéticoEl etanol no se puede excretar y, por tanto, se tiene que metabolizar. El meta-bolismo del etanol genera gran cantidad de NADH. El exceso de NADH inhibe la degradación de los ácidos grasos y estimula su síntesis, lo que da lugar a una acumulación de grasa en el hígado. El exceso de etanol se metaboliza formando acetil-CoA, lo que provoca cetosis, y acetaldehído, un compuesto reactivo que modifica las proteínas y perjudica su función.

términos clavesíntesis de ácidos grasos (p. 482)malonil-CoA (p. 483)acetil-CoA carboxilasa (p. 484)

proteína portadora de acilos (ACP) (p. 484)

prostaglandina (p. 488)

araquidonato (p. 488)eicosanoide (p. 489)proteína quinasa dependiente de AMP

(AMPK) (p. 489)

Respuestas a las pREGuNtAS RÁpIDAS

1. El acetil-CoA es el sustrato básico para la síntesis de ácidos grasos. Se transporta al exterior de las mitocondrias en forma de citrato. Tras la formación de acetil-CoA, el oxalacetato resultante se transporta de vuelta a las mitocondrias, al tiempo que se genera NADPH, el poder reductor para la síntesis de ácidos grasos. Se puede generar más NADPH mediante la ruta de las pentosas fos-fato. La malonil-CoA, el verdadero sustrato para la síntesis de los ácidos grasos, se forma mediante la carboxilación de la acetil-CoA.

2. La malonil-CoA, el sustrato para la síntesis de ácidos gra-sos, inhibe la carnitina aciltransferasa I, evitando así el trans-porte de los ácidos grasos a las mitocondrias para su degrada-ción. La palmitil-CoA inhibe la acetil-CoA carboxilasa, el transporte de citrato al citoplasma y la glucosa 6-fosfato des-hidrogenasa, la enzima que controla la ruta de las pentosas fosfato.

(a) ATP-citrato liasa

(b) Enzima málica (c) Malonil-CoA (d) Acetil-CoA carboxilasa

(e) Proteína portadora de acilos

(f) b-Cetoacilsintasa

(g) Palmitato (h) Eicosanoides (i) Araquidonato (j) Proteína quinasa

dependiente de AMP

1. Ayuda a generar NADPH a partir de NADH

2. Desactiva la acetil-CoA carboxilasa

3. Molécula sobre la que se sintetizan los ácidos grasos

4. Un precursor de las prostaglandinas

5. Acetil-CoA activada 6. Producto final de la ácido

graso sintasa 7. Ácidos grasos que

contienen 20 átomos de carbono

8. Cataliza el paso compro-metido de la síntesis de ácidos grasos

9. Cataliza la reacción de la acetil-CoA y la malo-nil-CoA

10. Genera acetil-CoA citoplasmática

problemas

1. Fabricando una grasa. El palmitato es un ácido graso abundante. ¿Cuál es la estequiometría global para la síntesis de palmitato a partir de acetil-CoA? ✓ 3

2. NADH a NADPH. ¿Cuáles son las tres reacciones que per-miten la conversión de NADH citoplasmático en NADPH? ¿Qué enzimas se necesitan? Muestre la suma de las tres reac-ciones. ✓✓ 3

3. Compromiso para avanzar. ¿Cuál es el paso comprometi-do en la síntesis de ácidos grasos? ¿Qué enzima cataliza este paso? ✓ 4

4. Dulce y picante. Asigne a cada término la descripción co-rrespondiente.

494 28 Síntesis de ácidos grasos

14. Siguiendo el rastro de los átomos de carbono. Consideremos un extracto celular que está sintetizando palmitato activa-mente. Suponga que, en esta preparación, una ácido graso sin-tasa genera una molécula de palmitato en unos 5 minutos. De repente, se añade a este sistema una gran cantidad de malo-nil-CoA en la que todos los átomos de carbono de la unidad malonilo están marcados con 14C y que, un minuto después, se interrumpe la síntesis de ácidos grasos cambiando el pH. Se determina la radioactividad de los ácidos grasos. ¿Qué átomo de carbono del palmitato formado por este sistema será más radioactivo, el C-1 o el C-14?

15. Impulsada por la descarboxilación. ¿Cuál es el papel de la descarboxilación en la síntesis de ácidos grasos? Cite otra reac-ción clave de una ruta metabólica que también utilice este tipo de mecanismo.

16. Un mutante poco receptivo. El residuo de serina de la ace-til-CoA carboxilasa donde actúa la proteína quinasa depen-diente de AMP se muta a alanina. ¿Cuál será, probablemente, una de las consecuencias de esta mutación? ✓ 4

17. Todos para uno, uno para todos. ¿Cuál es el posible incon-veniente de tener muchos centros catalíticos juntos en una cadena polipeptídica muy larga?

18. Seis de uno y media docena del otro. Las personas que con-sumen pocas grasas pero demasiados carbohidratos todavía pueden engordar. ¿Cómo es esto posible?

19. Prohibido el tráfico. Tanto la síntesis de ácidos grasos como su degradación se regulan, al menos en parte, contro-lando el movimiento de moléculas hacia dentro o hacia fuera de las mitocondrias. Ponga dos ejemplos. ✓ 4

problemas de integración de capítulos

20. Todo sobre comunicación. ¿Por qué el citrato es un inhibi-dor apropiado para la fosfofructoquinasa?

21. Contrapunto. Compare y contraste la síntesis y la oxida-ción de los ácidos grasos en relación a (a) el lugar donde tiene se produce el proceso; (b) el portador de acilos; (c) los reduc-tores y los oxidantes; (d) la estereoquímica de los intermedia-rios; (e) la dirección de la síntesis o de la degradación; (f) la organización del sistema enzimático.

22. ¿Te resulta familiar? Una de las reacciones decisivas para la generación de NADPH citoplasmático a partir de NADH cito-plasmático también es importante en la gluconeogénesis. ¿De qué reacción se trata? ¿Cuál es el destino inmediato del pro-ducto de la reacción en la gluconeogénesis?

23. Un pie en ambos campos. ¿Qué papeles desempeña la ace-til-CoA carboxilasa en la regulación de la degradación de los ácidos grasos? ✓ 4

5. Síntesis adaptable. El miristato, un ácido graso saturado C14, se utiliza como emoliente para cosméticos y medicamen-tos de uso tópico. Escriba una ecuación ajustada para la sínte-sis de miristato. ✓ 3

6. El precio de la limpieza. El ácido laúrico es un ácido graso C12 que no tiene dobles enlaces. La sal sódica del ácido laúrico (laurato sódico) es un detergente común que se utiliza en di-versos productos como detergente para la ropa, champú y pasta de dientes. ¿Cuántas moléculas de ATP y de NADPH se necesitan para sintetiza ácido laúrico? ✓ 3

7. Organización correcta. Coloque los siguientes pasos de la síntesis de ácidos grasos en el orden correcto. ✓ 3(a) Deshidratación.(b) Condensación.(c) Liberación de un ácido graso C16.(d) Reducción de un carbonilo.(e) Formación de malonil-CoA

8. Sin acceso a sus bienes. ¿Cuál sería el efecto sobre la síntesis de ácidos grasos de una mutación en la ATP-citrato liasa que redujese la actividad de la enzima? Explique por qué. ✓ 3

9. Y nada más que la verdad. Indique si cada uno de los si-guientes enunciados es verdadero o falso. Si es falso, explique por qué.(a) Se necesita biotina para la actividad de la ácido graso sintasa.(b) En la síntesis de ácidos grasos, la reacción de condensación está impulsada por la descarboxilación de la malonil-CoA.(c) La síntesis de ácidos grasos no depende del ATP.(d) El palmitato es el producto final de la síntesis de ácidos grasos.(e) En mamíferos, todas las actividades enzimáticas que ha-cen falta para la síntesis de ácidos grasos están presentes en una única cadena polipeptídica.(f) En mamíferos, la ácido graso sintasa monomérica es activa.(g) El ácido graso araquidonato es un precursor de moléculas señal.(h) La acetil-CoA carboxilasa se inhibe por citrato.

10. Grasas raras fuera. Explique cómo se sintetizan los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono.

11. Un fuerte abrazo. La avidina, una glicoproteína presente en los huevos, tiene gran afinidad hacia la biotina. La avidina se puede unir a la biotina y evitar que sea utilizada por el organis-mo. ¿Cómo podría afectar una dieta rica en huevos crudos a la síntesis de ácidos grasos? ¿Qué efectos tendría sobre la síntesis de ácidos grasos de dieta rica en huevos cocinados? ¿Por qué?

12. ¿Alfa u omega? En la síntesis de ácidos grasos solo se utili-za directamente una molécula de acetil-CoA. Identifique los átomos de carbono de una molécula de ácido palmítico que han sido aportados por la acetil-CoA. ✓ 3

13. Ahora lo ves, ahora no lo ves. Aunque se necesita HCO32

para la síntesis de ácidos grasos, su átomo de carbono no apa-rece en el producto. ¿Por qué? . ✓ 4

Problemas 495

En la dirección www.whfreeman.com/tymoczko2e se pueden encontrar lecturas recomendadas para este capítulo.

problema de interpretación de datos

24. Vienen juntos. El gráfico adjunto muestra la respuesta de la acetil-CoA carboxilasa fosforilada en función de la concen-tración de citrato. Explique este efecto teniendo en cuenta los efectos alostéricos que el citrato provoca en la enzima. Pro-nostique los efectos de concentraciones crecientes de palmi-til-CoA. ✓ 4

problemas para atrevidos

25. Marcajes. Suponga que dispone de un sistema para sinte-tizar ácidos grasos in vitro que contiene todas las enzimas y cofactores necesarios para la síntesis de ácidos grasos, pero que no tiene acetil-CoA. Se añade a este sistema acetil-CoA marcada con hidrógeno radioactivo (tritio, 3H) y carbono 14 (14C) tal y como se muestra en la figura.

C3H C

O3H

14

3H

SCoA

La proporción 3H /14C es 3. ¿Cómo será esta proporción en el ácido palmítico (C16) sintetizado a partir de acetil-CoA ra-dioactiva?

26. Si un poco es bueno, mucho será mejor. En el hígado, el etanol se puede convertir en acetato gracias a la alcohol deshi-drogenasa y a la aldehído deshidrogenasa.

CH3CH2OH 1 NAD1

Alcoholdeshidrogenasa

CH3CHO 1 NADH 1 H1

Etanol

Acetaldehído

CH3CHO 1 NAD1

Aldehídodeshidrogenasa

CH3COO2 1 NADH 1 H1

Acetaldehído

Acetato

Estas reacciones alteran la proporción NAD1/NADH en el hí-gado. ¿Qué efecto tendrá esta alteración sobre la glucólisis, la gluconeogénesis, el metabolismo de los ácidos grasos y el ciclo del ácido cítrico? ✓ 4

Activ

idad

ace

til-C

oA c

arbo

xila

sa

1050

Citrato (mM)