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Candidiasis Invasora en Recién Nacidos

Dra. Giannina Izquierdo Copiz

Pediatra Infectóloga

Hospital Exequiel González Cortéz

www.bibliotecaneonatal.com

Recién Nacido

RNT: candidiasis oral, dermatitis pañal RNPT: CANDIDIASIS INVASORA

•RNPE < 32 sem y/o <1.500 gr •RNEBPN < 1.000 gr

Definiciones

• Candidiasis invasora (CI): Aislamiento de Candida spp de un sitio estéril

- Sangre (70%) Candidemia

- Orina (15%) >10.000 UFC/ml

- LCR (10%)

– Otros líquidos: peritoneal, articular (5%)

• Candidemia persistente: HC (+) > 72 hrs tratamiento antifúngico efectivo. 10- 30%

• Principal microorganismo causal de micosis oportunistas • Sepsis neonatales tardías < 1.500 gr

– 1º Staphylococcus coagulasa negativo – 2º Staphylococcus aureus – 3º Candida albicans (58%de los aislamientos)

• Incidencia de CI: en las últimas décadas – USA: 128 UCIN (130.523 RN)

• Candidemia 7% <1.500 gr – 74% <1.000 gr

Fridkin S. Pediatrics 2006; 117: 1680–7.

• Gran variabilidad de datos en UCIN: USA 2 – 25% Burwell LA. Pediatrics 2006;118:e1019-26

– Escasos datos en América Latina

Epidemiología : CI en RN

• Incidencia de CI

– Inversamente proporcional al peso y edad de nacimiento

• 2,6 – 16,7% < 1.500 gr.

• >20% < 1.000 gr.

• Morbi-mortalidad CI en RN

– Mortalidad: 20% a pesar de tratamiento antifúngico apropiado

– 60% alteraciones neurológicas

JAMA. 2004;292:2357-2365

Tabla 1. Resultados de la vigilancia de Candidemias en menores de 18 años de la Red Latinoamericana de

Enfermedades Fúngicas Invasoras. Distribución por especies de Candida en RN y niños.

Incidencia de

Candidemia

0,88/1.000 egresos

Recién Nacidos N (%)

N=89 (29%)

Niños N (%)

N=213

Total

N=302

C. albicans 39 (43.8) 76 (35.7) 115 (38.1)

C. parapsilosis 24 (27.0) 56 (26.3) 80 (26.5)

C. tropicalis 13 (14.6) 31 (14.6) 44 (14.6)

C. guilliermondii 4 (4.5)* 27 (12.7)* 31 (10.3)

C. glabrata 3 (3.4) 7 (3.3) 10 (3.3)

C. krusei 4 (4.5) 5 (2.3) 9 (3.0)

Otras† 2 (2.2) 11 (5.1) 13 (4.2)

* P value no significativo para todas las especies excepto para C. guilliermondii (P=0.03) † Otras Candida spp: Neonates – C. lusitaniae (1), C. intermedia (1) Niños – C. haemulonii (3), C. pelliculosa (3), C. intermedia (2), C. norvegiensis (1), C. lusitaniae (1) , C. albicans + C. glabrata (1)

Tabla 2. Candidemias. Hospital Luis Calvo Mackena (Noviembre 2008 – Febrero 2013)

Candida spp n % Fluconazol Voriconazol Anfotericina B*

C.albicans 13 44,8 S S S

C.parapsilosis 9 31 S S S

C.tropicalis 3 10,3 S S S

C.guilliermondii 2 6,9 S – R& S NR

C.glabrata 1 3,5 R S NR

C.krusei 1 3,5 S** S NR

C.lusitaniae 0 0 - - NR

29 100

*Estudio de susceptibilidad a Anfotericina B realizado desde Mayo 2012. ** Sensible dosis dependiente & 1 cepa S y una cepa R NR: No realizado

INCIDENCIA CANDIDEMIA HLCM 0,56/1.000 EGRESOS HOSPITALARIOS

• > 70% RN se colonizan por Candida spp al mes de vida (RNT y RNPT) – 5% ingreso a UCIN

– 50% 1a semana

• Principal fuente de adquisición: – Tracto gastro intestinal o genito urinario madre

(vertical): C.albicans

– Horizontal: C.parapsilosis

• Colonización infección: 10-30% • multifactorial

Patogenia: Colonización

TRANSIMISION

VERTICAL Colonización vaginal

materna Parto vaginal

Factores de adherencia de Candida spp

Biofilms

COLONIZACION

Cutánea*, tracto respiratorio, gastrointestinal*, CVC

FACTORES DEL PACIENTE Inmunosuopresión: EG, corticoides, ID

1ª Invasión: CVC, Folley, TET

Drogas Infusiones: NPT, Lípidos

Cirugías: abdominal/cardíaca

FACTORES DEL HONGO Factores de virulencia

Número de microorganismos Múltiples sitios de colonización

INFECCION

Piel, tracto respiratorio, gastrointestinal, CVC

DISEMINACION A ORGANO BLANCO

HORIZONTAL Paciente –paciente Personal de salud

colonizado

10 a 30%

Tabla 3. Factores de riesgo de Candidiasis Invasora

EDAD GESTACIONAL Y PESO NACIMIENTO

MEDICAMENTOS ENFERMEDADES OTROS FACTORES

< 28 sem

Antibacterianos de amplio espectro: Cefalosporinas de 3ª o 4ª generación Carbapenémicos

ECN CVC

< 1.000 gr Bloqueadores H2 Inhibidores de bombas de protones

Perforación focal intestinal

TET

Enfermedades intestinales complicadas que requieren ayuno > 7 días*

Colonización múltiple ≥3 sitios

Candidiasis cutánea congénita

-CVC: Catéter venoso central, TET: tubo endotraqueal, ECN: Enterocolitis necrosante, Bloqueadores H2: antagonistas de receptores de histamina. -*Gastrosquisis, onfalocele, atresia intestinal, fístula traqueoesofágica, E.Hirshprung, perforación intestinal espontánea

Modificado de Neonatal candidiasis: Clinical manifestations, management, and prevention strategies.

Kaufman D. J Pediatr 2010; 156: S47-52

• Inespecíficas y sutiles

• Hipotermia, letargia, apneas, intolerancia alimentaria, distensión abdominal, dificultad respiratoria e inestabilidad hemodinámica

Manifestaciones clínicas de CI

• FUNDAMENTAL LA SOSPECHA CLINICA

• RN con FR, con clínica de sepsis

• ORGANOS BLANCO

• SNC, hígado, bazo, corazón, ojos, tej,celular subcutáneo, osteoarticular, pulmón

• 1. Examen clínico detallado: fondo de ojo

Estudio enfermedad fúngica invasora

• 2. Exámenes generales - Hemograma con recuento de plaquetas

• valor <100.000/ mm3

- Glicemia: hiperglicemia de reciente comienzo - Estudio de función renal y hepática

• previo al uso de antifúngicos

• 3. Estudio microbiológico


• HEMOCULTIVOS

- 2 HC (baja sensibilidad)

- Hemocultivos automatizados en frascos neonatales (no en Chile)

- Volumen 1 cc por botella

• ORINA COMPLETA Y URO (Cateterismo vesical)

• Búsqueda de pseudohifas

• >104 UFC/ml de Candida spp



Placa de cultivo con Candida albicans



• LCR

• Gram, directo de hongos, tinción de calcoflúor, citoquímico y cultivo (siembra agar sangre y saburaud)

• El LCR normal NO descarta compromiso parenquimatoso de SNC imágenes



• Examen micológico directo, calcoflúor o cultivo de cualquier zona afectada (líquido articular, líquido peritoneal, o biopsia)

• Solicitar estudio de susceptibilidad a TODA Candida spp aislada

• Fundamental la determinación de especie

• 5. Imágenes


• Ecografía cerebral

• Dilatación

• Bolas fúngicas

• Calcificaciones

• TAC cerebro

• RNM cerebro

• 5. Imágenes


• Ecocardiografía

• Vegetaciones

• 5 a 15% casos

• 5. Imágenes


• Ecografía Renal y abdominal

• Bolas fúngicas

• Compromiso renal y hepatoesplénico o peritoneal

CONSIDERAR

Al indicar un tratamiento

• Características del antifúngico (AF) Mecanismo de acción: fungicida vs fungiestático Espectro de acción Farmacocinética AF Toxicidad del AF

• Localización y extensión de la infección fúngica • Susceptibilidad del aislamiento/microbiología local • Antecedentes de profilaxis*

Mecanismo de acción del antifúngico (AF)

Fungicidas Anfotericina B deoxicolato Anfotericina formulación lipídica Equinocandinas

Fungiestáticos Fluconazol SOLO EN RN CON CANDIDASIS URINARIA COMPLETAR TTO EN PTE ESTABLE CANDIDA SENSIBLE

Localización y extensión de la infección /PK-PD AF

Susceptibilidad del aislamiento

Patrones de Susceptibilidad de Candida spp a antifúngicos

Candida spp Anfo B Fluconazol Voriconazol Equinocandinas

C.albicans S S S S

C.parapsilosis S S S S a I*

C.glabrata S a I** I a R& S S

C.tropicalis S S S S

C.krusei S a I** Rγ S S

C.lusitaniae I a R S S S

*C.parapsilosis: CIM más altas **C.glabrata y C.krusei: susceptibilidad reducida a AnfoB & 30 a 65% de C.glabrata R a fluconazol Γ C. krusei: R intrínseca a Fluconazol

Mayo Clinic Proc 2011

Espectro de acción del antifúngico (AF)

Toxicidad

Tabla 4. Tratamiento de la Candidiasis Invasora en Neonatos

Medicamento Dosis Comentarios

Anfotericina B deoxicolato 0,5 – 1 mg/kg/día IV En 2 a 4 hrs

Anfotericina B Liposomal 5 mg/kg/día IV

Caspofungina 1-2 mg/kg/día IV Sólo después de descartar compromiso de SNC

Micafungina 0,75 - 3 mg/kg/día IV No disponible aún en Chile

Fluconazol 12 mg/kg/día IV *Solo en caso de infección de tracto urinario y paciente clínicamente estable No usar en caso de profilaxis con fluconazol

Resumen tratamiento/dosis

Hemocultivo (HC) (+) Candida spp.

1. Estudio de Enfermedad fúngica invasora(EFI): a. Examen clínico detallado. Fondo de ojo. b. Exámenes generales c. Estudio microbiológico: Orina completa, pseudohifas

y urocultivo. Estudio LCR. d. Imágenes: Ecografía cerebral, abdominal, renal y

ecocardiograma 2. Retiro CVC o línea arterial (<24 hr) 3. Inicio tratamiento antifúngico: FUNGICIDA Anfotericina B o Anfo Liposomal o Equinocandina*

3º día - 72 hrs: Hemocultivos control

HC (-)

* Solo si se descarta compromiso SNC

3º día - 72 hrs: Hemocultivos control NEGATIVOS

Evolución clínica favorable (sin compromiso de órgano blanco)

Candida spp sensible

7º día control de HC (-)

Ajuste a terapia antifúngica Fluconazol

(completar 14 días)

7º día control de HC (+)

Reevaluación de EFI: Igual que evaluación inicial

agregando estudio de foco óseo secundario:

ecografía partes blandas y radiografía según clínica

Evaluar susceptibilidad de la

cepa aislada

Hemocultivo (HC) (+) Candida spp.

1. Estudio de Enfermedad fúngica invasora(EFI): a. Examen clínico detallado. Fondo de ojo. b. Exámenes generales c. Estudio microbiológico: Orina completa, pseudohifas

y urocultivo. Estudio LCR. d. Imágenes: Ecografía cerebral, abdominal, renal y

ecocardiograma 2. Retiro CVC o línea arterial (<24 hr) 3. Inicio tratamiento antifúngico: FUNGICIDA Anfotericina B o Anfo Liposomal o Equinocandina*

3º día - 72 hrs: Hemocultivos control

HC +

* Solo si se descarta compromiso SNC

3º día - 72 hrs: Hemocultivos control POSITIVOS

CANDIDEMIA PERSISTENTE

Control HC cada 48 hrs, hasta obtener 2 HC consecutivos negativos

Reevaluación de EFI: Igual que evaluación inicial agregando estudio de foco óseo secundario:

ecografía partes blandas y radiografía según clínica

Evaluar susceptibilidad de la cepa aislada

Mantener tratamiento con Anfo B- Anfo L o equinocandinas por 14 a 21 días después de tener 2 HC (-) Duración de tratamiento depende del foco identificado Asociar otro antifúngico: datos limitados

• Formación de biofilms

• Equinocandinas y Anfo-L: tiene acción en biofilms

• Sin acción fluconazol y anfotericina B-d

Es necesario el retiro precoz del CVC?

• Retiro precoz (<24 h) vs tardío • mortalidad

– 21% vs. 37% (P=.024)

• Mortalidad + RDSM (P=0.01) • Sin diferencias en RDSM aislado (45% vs. 63%)(P=0.08) • Menor tasa de candidemia persistente y de

diseminación a órgano blanco

Benjamin DK, et al. Pediatrics. 2006;117:84-92 Chapman RL. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:822-827

Karlowicz MG, et al. Pediatrics. 2000;106:E63 Noyola DE, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:1018-1023

Es necesario el retiro precoz del CVC?

Es necesario el retiro precoz del CVC? Compromiso de órgano blanco

ORGANO BLANCO TRATAMIENTO

SNC (19% -----50% < 1.000gr con candidemia) *NO NECESARIAMENTE TIENE COMPROMISO DE LCR

Anfo B-d o Anfo –L LCR (+): tto por 21 días (control del LCR a los 7-14 días) Imágenes cerebrales (+): tto hasta resolución imágenes. ECO control a los 14 días del inicio de tto AF y luego cada 4 semanas.

RENAL Alteración ecográfica 5% OC (+) 60%

Fluconazol Bolas fúngicas: mínimo 4 semanas o hasta resolución de imágenes o calcificación de ellas

Es necesario el retiro precoz del CVC? Compromiso de órgano blanco

ORGANO BLANCO TRATAMIENTO

ENDOCARDITIS (5-15%) Equinocandinas o Anfo-L 4 a 6 semanas (depende de las imágenes)

ENDOFTALMITIS (3,2 a 5%) Tratamiento sistémico Anfo B-d o Anfo-L Evaluación oftalmológica periódica Mínimo 6 semanas

OSTEOMELITIS Poco frecuente Dg. Rx o ecografía son útiles desde el 3º día de evolución

Anfo B-d, Anfo-L o equinocandinas 4 a 6 semanas

• Medidas generales

– Lavado de manos

– Cuidado de CVC

– Uso racional de antimicrobianos

• Profilaxis farmacológica

– Nistatina: inferior a Fluconazol/ > RAN

– Probióticos • colonización intestinal

– Lactoferrina bovina CI vs placebo

– Fluconazol

Estrategias de prevención

Manzoni P. Arch Dis Child; 2009 94: 983-7 Kauffman D, Manzoni P. Clin Perinatol 37 (2010) 611-628

• Uso de Fluconazol profiláctico en RN PT (<1.000 gr o < 27 semanas) disminuye la IFI por Candida spp en un 83% y la mortalidad relacionada a infección fúngica •Dosis: 3 mg/kg/día EV, 2 veces a la semana desde el 2º día de vida •UCIN con alta tasa de incidencia de CI •Considerar RAM – selección de cepas de Candida spp R al Fluconazol?

Fluconazol

Lactoferrina (LF)

• LFb: Aprobada por FDA • Dosis: 100 mg/día • Se agrega a fórmulas infantiles Italia y Japón

– Sin efectos adversos – Chile: no aún

• Mecanismo de acción: – Bacteriostático: secuestra Fe

• aporte de nutrientes a la bacteria • crecimiento bacteriano y expresión de factores de virulencia

– Bactericida: destruye la pared bacteriana y fúngica • In vitro: destruye C.albicans y C.krussei

• Disminución sepsis tardías: bacterianas y por Candida • Faltan estudios comparativos: Fluconazol y LFb

Red LA micosis invasora: Rev Iber Micol 2013

Vigilancia

• UCIN de baja incidencia ≤ 2%

– Búsqueda activa de CI en el grupo de > riesgo

• < 1.000 gr

• Factores de riesgo

• Patología quirúrgica abdominal (solución de continuidad del lúmen)

Si Ud no tiene este problema…medítelo, quizás no lo esta viendo • CI: Importante causa de morbimortalidad en UCIN

• Alto índicee de sospecha clínica, estudio microbiologico, apoyo de

imágenes • Terapia antifúngica fungicida y precoz/ retiro precoz CVC • Antes de establecer profilaxis universal…conozca su realidad - Evaluar tasa de incidencia de infecciones invasoras por Candida

spp en cada hospital - Establecer una adecuada estrategia de prevención, grupos de

mayor riesgo

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