Cáncer Mama Triple Negativo

Dr. Daniel Agüero Velásquez

Residente Oncología Médica

Octubre 2016

• Características Clinico-Patologicas

• Historia Natural

• Tratamientos

DEFINICIÓN

• Ca. Mama Negativo para RE, RP y HER2

• Evaluado por IHQ: RE y RP

• Evaluado tanto por IHQ y FISH: HER2

Shaheenah D, Triple Negative Breast Cancer. Drugs 2010.

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS

Edad Menores de 40 años

Raza Raza Negra e Hispanas

Lactancia Ausencia

Embarazo Paridad Precoz (1ª Embarazo)Multiparidad

Menarquia Precoz

Obesidad >IMC

BRCA1 Aprox. 75% TN

Foulkes D, et al. Triple Negative Breast Cancer. NEJM 2010. Shaheenah D, Triple Negative Breast Cancer. Drugs 2010.

CLINICA

• Sintomáticos al debut, clínicamente pesquisados al examen físico:• Más Grandes• Alto Grado• Invasores

• Es más Frecuente el compromiso Ganglionar

• Metastásis:• Pulmón 40%• Cerebro 30%• Hepático 20%• Oseo 10%

Foulkes D, et al. Triple Negative Breast Cancer. NEJM 2010.

Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281. Lin NU, et al. Cancer. 2008;113:2638-2645.

Características Clínicas Asociadas

Débil asociación entre Tamaño Tumoral y Compromiso Ganglionar

Alto Riesgo de Temprana Recaída

Peack de Recurrencia: entre el 1º año y 3º año después del diagnóstico

Metástasis son Raras veces precedidas por Recidiva Local

Alta Incidencia de Metastasis Cerebrales

Mayoría de las muertes ocurren dentro de los Primeros 5 años

Rápida progresión desde la aparición Metástasis a la muerte

Mustacchi et al, The role of taxanes in triple-negative breast cancer: literature review 2015

•

Dent R, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:4429-4434.

Foulkes D, et al. Triple Negative Breast Cancer. NEJM 2010.

Ductal: el mas frecuente, de alto grado.

BAJO GRADO ALTO GRADO

Carcinoma Secretor Carcinoma Lobulillar Invasivo

Carcinoma Adenoideo Quístico Carcinoma Metaplásico

Carcinoma Apocrino Carcinoma Mioepitelial

Carcinoma Metaplásico Carcinoma Neuroendocrino (en Avena)

Carcinoma Medular

Oktman.et al. Manegment of Triple Negative breast cancer.Breast 2010

Subtipos Histológicos

Subtipos Moleculares

Nicholas C. Turner, and Jorge S. Reis-Filho Clin Cancer Res

2013;19:6380-6388

• Basal Like o Basaloides. 70 a 80%

• 15 a 20% de todos los CA de mama.

• Alta proliferación, inestabilidad génica.

• Alta correlación con BCRA1 (hasta 80% de estos son basales)

• 80% de mutación de TP53 y genes reparación de DNA

• Hay dos subtipos (BL 1 y 2)

• Claudin low, menos del 10%, Crecimiento mas lento.• Mesenquimáticos

• Mesenquimal like

• Ricos en interferón – inmunomoduladores: tienen aumentada la vía del complemento. Mejor pronóstico

• R andrógenos – driven, tipo luminales: son triple negativos pero tienen la viadel R de andrógenos activada que se puede detectar por IHQ. Target?

Lehmann BD, et al. J Clin Invest. 2011;121:2750-2767.

“BRCAness”

• Baja expresión BRCA

• Metilación del promotor BRCA

• Mutación BRCA

“BRCAness”

• Baja expresión BRCA

• Metilación del promotor BRCA

• Mutación BRCA

“BRCAness”

• Baja expresión BRCA

• Metilación del promotor BRCA

• Mutación BRCA

“BRCAness”

• Algunos T (-) presentan disfunción en la vía de BCRA1.

CARACTERISTICAS BRCA1 Triple (-) /Basal-like[1-3]

ER/PR/HER2 Negativo Negativo

TP53 Mutante Mutante

BRCA1 status Inactivación por mutación Disminución de la expresión

Subtipo molecular predominante Basal-like Basal-like

Histología Mal difereciado, alto grado Mal difereciado, alto grado

Sensibilidad a agentes que dañan DNA Alta Alta

1. Perou CM, et al. Nature. 2000; 406:747-752.

2. Cleator S, et al. Lancet Oncol. 2007;8:235-44.

3. Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869-10874.

BRCAness

• ¿Cómo medir BRCAness?

• ¿Cuál es el rol de BCRAness?

• ¿Importancia terapéutica?

Lips EH et al. Triple-negative breast cancer: BRCAness and concordance of clinical features

with BRCA1-mutation carriers. British Journal of Cancer (2013) 108, 2172–2177

Opciones de manejo

Ca de mama Triple (-)

• Cirugía

• Neoadyuvancia /adyuvancia

(antraciclinas – taxanos)

• Radioterapia +/-

• Recaída

( capecitabina, platinos,

gemcitabina, metotrexato,

inhib. de PARP.

• Terapia endócrina NO

• Terapia dirigida NO

NEOADYUVANCIA

• Misma indicación que neoadyuvancia general• CA de mama localmente avanzado

• No operables de entrada

• No candidatas a MP de entrada

• Permite categorizar mejor el pronóstico

• Respuesta “paradójica”• Alta tasa de respuesta vs no triple negativos (22% vs 11%)

• Mayor tasa de recurrencia o muerte en pacientes con enfermedad residual (HR 1,5)• Mejor pronóstico de otros subtipos.

Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.

ADYUVANCIA

• Regímenes mas usados incluyen antraciclinas y taxanos• En particular taxanos alta actividad en triple (-)

• Ej: GEICAM 9906 (BreastCancerResTreat 2010): FEC vs FEC-P, mejoría en SLE a 7 años (75 vs 55%)

• Antraciclinas Uso tradicional

• BEATRICE: Bevacizumab• No hubo mejoría en la adición de Bev en SG ni en SLE

.

Metástasico

Antraciclinas -Taxanos

• Podían ser usados en pctes con SLE 6-12 meses tras QT adyuvante.

• Nat Rev Clin Oncol 2010

oEstudio prospectivo fase III

o751 pctes

oPreviamente tratados neo o adyuvancia.

oDoxorrubicina liposomal -docetaxel vs docetaxel.

oSLP 10 vs 7 meses.

oTasa respuesta 35 vs 26%.

JCO 2009

Docetaxel

• Fase III

• 511 pctes

• Docetaxel + Capecitabina vs Docetaxel solo.

• SG: 14,5 vs 11,5 meses

• TRO: 42 vs 30%.

• Mayor toxicidad G3 con combinación (71 vs 49%).

JCO 2002

Otros Regímenes

Br J cancer 2011

Gemcitabina

• Fase II

• Eficacia regimenes basados en gemcitabina

• Tasa respuesta: 39% gemcitabina- vinorelbine, 48% gemcitabina-cisplatino, 35% gemcitabina-capecitabina.

• Sobrevida global: 17,5 ; 13,0 y 19,4 meses.

BR j cancer 2011

Eribulina

o Inhibe polimerización tubulina.

oAprobado en tercera línea.

o Uso previo antraciclinas y taxanos.

EMBRACE

o Fase III

o 762 pacientes. 74% HER2 neg, 19% Triple negativo.

o Eribulina vs otra quimioterapia (basado en la elección del médico y del paciente).

o SG 13,1 vs 10,6 meses.

o Toxicidad: Neutropenia G3/4 45%, neutropenia febril 5%.LANCET 2011

Ixabepilona

o Estabiliza microtúbulo.

CALBG 40502

o Fase III, 752 pctes.

o Ixabepilona (40 mg / m 2 cada 21 días) vs taxanos (paclitaxel y nb-paclitaxel).

o SLP menor en comparación con taxanos (7,6 meses vs 10 meses).

o SG 21 vs 26 y 27 meses.

o Menor incidencia de toxicidad hematológica (12 frente a 21 y 51%).

o Neuropatía sensorial G3/4 25% en ambos brazos.

o Puede cruzar BHE, puede ser una opción para los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central.

Jco 2007

Inhibidores Tirosin Kinasa

oHan mostrado actividad en TN.

SUNITINIB

o Fase II

o Tasa respuesta 15%.

JCO 2008

Anti EGFR

o EGFR sobreexpresado en 60% tumores Basal-like.o Factor pronóstico negativo.BALI 1o Cetuximab + Cisplatino vs cisplatino solo.o 173 pacientes.oCa metastásico TN.oTasa respuesta 20 vs 10%oSLP 3,7 vs 1,5 meses.oEventos adversos: rash, neutropenia, fatiga.También se ha reportado eficacia en combinación con carboplatino e irinotecán.

JCO 2012

Cáncer Mama Triple Negativo

Dr. Daniel Agüero Velásquez

Residente Oncología Médica

Octubre 2016