CÁNCER DE SENO

Mario Javier Santos ChacónDavid Sarmiento Aranda

Universidad Industrial de Santander

Epidemiología

• Más frecuente en mujeres de todo el mundo• Neoplasia maligna más frecuente en mujeres

colombianas• 10% Cáncer hereditario

Genética del Cáncer de Seno

• Asociación directa:– Mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2

• Importancia clínica y pronóstica:– Genes TP53, PTEN, CDH1, STK11 – Clúster transcripcional de genes de reparación del

DNA Mismatch (MSH2, MLH1, MSH6,PMS2, EPCAM).

Breast Cancer Information Core

Genes BRCA1 Y BRCA2• Incidencia global polimorfismos 1/800 a 1/1000

habitantes• Mutaciones en genes BRCA heredan autosómica

dominante con penetrancia elevada a completa• Factores modificadores – lugar mutado dentro del gen – clase de mutación– interacción genes BRCA con otros genes – interacciones medio ambiente-genoma– edad del individuo portador– estilos-hábitos de vida de los portadores – factores hormonales y reproductivos.

Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario

• HBOC por sus siglas en ingles Hereditary Breast and Ovarian Cancer

• Factor pronóstico y diagnóstico para cáncer de ovario, tubas uterinas, páncreas, mamas masculinas y próstata.

Efecto Fundador

• Mutaciones asociada a etnias o áreas geográficas específicas• Pertenecer a estas poblaciones se vuelve un

factor de riesgo• judíos Askenazí, aprox. 2% portadora de

mutaciones deletéreas en genes BRCA.

Colombia• 13 mutaciones deletéreas

terminales• 8 con compromiso BRCA 1• 5 con compromiso BRCA 2• 100% BRCA1 polimorfismo dos

mutaciones recurrentes– 3450 delCAAG – A1708E

• 40% BRCA2 polimorfismo recurrente– 3034 delACAA

Cáncer de mama Triple Negativo

• Carcinoma invasor• Alta malignidad• No Sobre-expresión del gen HER-2• Receptores de Estrógenos y Progesterona

ausentes• 10-39% asociados a polimorfismos de los

BRCA

RIESGO DE CÁNCER

• Mujeres con BRCA1 o BRCA2 mutados, riesgo del 50% en cáncer de mama a lo largo de su vida

• Portadoras de mutaciones en los 2 genes, riesgo eleva hasta 85%, con alta posibilidad de reincidir en mama contra lateral.

• Tanto hombres como mujeres con síndrome HBOC tienen mayor riesgo de cáncer en otros lugares, especialmente cáncer pancreático (BRCA2 mutado).

RIESGO DE CÁNCER

• Hombres con BRCA mutados, mayor riesgo de lesiones malignas de mama a lo largo de su vida, (No porcentajes específicos)

• Hombres con BRCA2 mutado, riesgo absoluto de cáncer de mama es de menos del 10%, pero riesgo de cáncer de próstata, varía entre 5 y 7 veces mayor probabilidad.

Variante genética protege a las latinas del cáncer de mama

• Universidad de California en San Francisco, USA

• Mujeres latinas en EE.UU., México y Colombia

• Variante genética en la región 6q25, muy cerca de ESR1

• Reducen riesgo en un 40%• Dos copias disminuyen riesgo

hasta en 80%

Pruebas Genéticas y Moleculares

• Myriad Genetic Laboratories®, secuenciación bidireccional tipo Sanger en los genes BRCA por medio de PCR.

• Secuenciamiento completo de BRCA1 comprende aprox. 5400 pb – 22 exones y aprox. 750 pb de intrones.

• BRCA2 son aprox. 10200 pb – 26 exones y alrededor de 900 pb intrones

Pruebas Genéticas y Moleculares

• Caso positivo si se encuentra secuenciamiento con variantes consideradas “deletéreas” o en “sospecha de deletéreas” de acuerdo a los protocolos de la Sociedad Americana de Medicina Genética con su clasificación de mutaciones

PCR de punto de quiebre especifico

• Más acertadas pero con detección limitada a un polimorfismo a la vez

• Solo habrá complementariedad de bases en los exones “normales” y secuencias promotoras

• No habrá ninguna clase de amplificación para las porciones no codificantes.

• Esta prueba se denomina BART (BRAC Analysis Rearrangement Test)

Métodos Diagnósticos

Clínica

Historia Familiar

• herramienta esencial para identificar y derivar pacientes en riesgo de cáncer de mama hereditario

• Importante para brindar esquemas de seguimiento para detección oportuna

• Uso de herramientas moleculares para identificar portadores antes del inicio de la enfermedad

• Reducir seguimiento innecesario para pacientes no portadoras

Historia Familiar

• Origen étnico• Tener información de al menos tres generaciones

(incluyendo la de la paciente)• Incluir ambas ramas familiares (materna y paterna)• Información de hombres y mujeres• Nombre, edad de diagnóstico y estado actual de cada

individuo (sanos y afectados)• Diagnóstico histopatológico (siempre que sea posible)• Precisar el órgano afectado• Centro hospitalario donde fue atendido

IMPORTANTE

Dado que sólo del 5 al 10% de los casos de cáncer tienen un componente hereditario, las pruebas moleculares no son apropiadas como pruebas de tamizaje para todas las pacientes

con cáncer de mama.

Criterios Alto Riesgo• Mujer con cáncer de mama diagnosticada antes de los 30

años• Mujer con cáncer de mama u ovario diagnosticada antes

de los 50 años y que tiene una hermana, madre o hija con cáncer de mama diagnosticada antes de los 50 años

• Mujer con cáncer de mama u ovario de una familia con dos o más casos de cáncer de mama y uno o más casos de cáncer de ovario

• Mujer sin cáncer quién es un familiar en primer grado de alguien con una mutación conocida en BRCA1 o BRCA2

• Mujer judía Ashkenazi con cáncer de mama diagnosticada antes de los 40 años o con cáncer de ovario diagnosticada a cualquier edad.

Recomendación Dx Molecular

1. El individuo tiene historia personal o familiar sugestiva de una condición genética de susceptibilidad a cáncer

2. La prueba molecular pueda ser adecuadamente interpretada 3. El resultado de la prueba pueda ayudar en el diagnóstico o

influenciar el manejo médico o quirúrgico de la paciente o sus familiares en riesgo de cáncer hereditario.

4. Decidir miembro familiar para análisis inicial, de preferencia debe realizarse en alguien que actualmente padezca un cáncer relacionado al síndrome

5. buscar la mutación en el resto de la familia que según el análisis del árbol genealógico esté en riesgo de haber heredado la enfermedad.

Consultoría Genética

• 1. Información acerca de la prueba específica a realizar

• 2. Implicaciones de un resultado positivo, negativo o inespecífico

• 3. Posibilidad de que la prueba no sea informativa• 4. Opciones de estimación de riesgo sin prueba

molecular• 5. Riego de transmitir la mutación a los hijos• 6. Certeza de la prueba molecular

Consultoría Genética

• 7. Tiempos implicados en la prueba y en el asesoramiento• 8. Implicaciones psicológicas de los resultados (beneficios y

riesgos)• 9. Riesgo de discriminación laboral y por parte de

aseguradoras• 10. Temas de confidencialidad• 11. Opciones y limitaciones de seguimiento médico y

estrategias de prevención• 12. Importancia de compartir los resultados con otros

familiares en riesgo para que puedan beneficiarse también de la información.