Cambios del Sistema Hemostático con la Edad Cambios del Sistema Hemostático con la Edad Dr. Jaime...

Cambios del Sistema Hemostático con la Edad

Dr. Jaime Pereira G.Departamento de Hematología-Oncología

Escuela de MedicinaPontificia Universidad Católica de Chile

Simposio “Envejecimiento como factor de riesgo cardiovascular” Universidad de Talca

Septiembre, 2013

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

2

20- 30- 40- 50- 60- 70- 80-0

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200

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400

500HombresMujeres

Edad (años)

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den

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Incidencia de primer episodio de trombosis venosa profunda

(Naess, J Thromb Haemost 2007)


3

Silverstein MD, Arch Intern Med, 1998


4

FT

FT/VIIa

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*

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Fibrinógeno

Fibrina

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Fibrina entrecruzada

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Plasminógeno Plasmina

PDFDímero-D

PAI-1


5

Cambios hemostáticos asociados al envejecimiento

• Fibrinógeno/fibrina

• Factores plasmáticos de la coagulación

• Inhibidores naturales

• Sistema fibrinolítico

• Función plaquetaria


6

Fibrinógeno• Varios reportes muestran que el nivel de fibrinógeno se

incrementa en forma sostenida entre los 18 y 65 años– Tracy RP et al. Ann Epidemiol 1992

• 20 años: 250 mg/dL; 53-64 años: 300 mg/dL– Meade TW et al. Br Med Bull 1977

• El incremento en el nivel de fibrinógeno se correlaciona muy fuertemente con la IL-6– Ershler W et al. J Am Geriatr Soc 1993.


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Fibrinógeno

• Ratones C57BL/6J presentan aumento significativo del nivel de fibrinógeno de 1.2 mg/dL a los 2 meses a 2.1 mg/dL a los 12 meses– Gulledge AA et al Thromb Haemost 2001

• En humanos se ha propuesto que el nivel de fibrinógeno sube alrededor de 10 mg/dL por cada década

• Fibrinógeno aumentado es factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y ETE


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Aumento de Fibrinógeno y TrombosisMecanismos

• Aumento de la masa de sustrato para formar fibrina

• Aumento de la agregabilidad de las plaquetas por aumento del ligando puente

• Aumento de la viscosidad de la sangre


9

Factores plasmáticos de la coagulación

Hamilton PJ et al. J Clin Pathol 1974

Mari D et al. Hipercoagulability in centenarians: The paradox of successful aging Blood 1995


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Parámetros hemostáticos según edad(Estudio U.C)

Grupo TP (Segs) TTPA (Segs) Fibrinógeno (mg/dL)

Jóvenes* (n: 299) 10.7±0.88 34.6±3.7 298±51

Mayores** (n:44) 10.7±0.54 29.4±2.7 366±41

p n.s. <0.001 <0.001

•Edad promedio 12.2 ± 6.5•** > 65 años; promedio 72 años; sanos


12

FII FV FVII FVIII FIX FX FXI FXII0

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100

150

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MayoresJóvenes

*

*

* **

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*:p<0.001; **p<: 0.003

Factor de coagulación

Niv

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)

Nivel de factores de la coagulación según edad(Estudio U.C)


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Anticoagulantes naturales

• Estudio Cardiovascular Health Study no encontró diferencias significativas en los niveles de PC, PS y ATIII entre controles jóvenes y >65 años– Sakkinen PA et al. Thromb Haemost 1998


14

Anticoagulantes naturales

Bauer KA et al. J Clin Invest 1987


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Fibrinolisis• Se han demostrado alteraciones significativas

del sistema fibrinolítico con la edad– Prolongación del tiempo de lisis de euglobulinas

• Gleerup G ET AL. ANGIOLOGY 1995

– Los niveles de plasminógeno disminuyen con la edad• Dolan G et al. Br J Haematol 1994

– Inhibidores de la fibrinolisis• PAI-1 (“Plasminogen Activator Inhibitor-1)• TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor)

D DE

D DED DE

D DE

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D DE

D DED DE

D DE

Pgn

TAFI


18

PAI-1 y edad

Mehta J et al. J m Coll Cardiol 1987

r: 0.46P< 0.005


19

Yamamoto K et al. PNAS 2002

Efecto del estrés


20

TAFI y edad

Schatteman KA et al. Clin Chem 1999

Men Women0

500

100020-2930-3940-4950-61

TA

FI (

U/L

)

p:0.0024 p:0.0001


21

Marcadores protrombóticos

Bauer KA et al. J Clin Invest 1987


22


Cushman M et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999


23

F 1+2 PT TAT FPA0

2

4

6

8

1018-5051-69>100

*

*

*


Mari D et al. Blood 1995


24

Función plaquetaria y edad• El tiempo de sangría se acorta progresivamente en el

rango de 11-70 años– Jorgensen KA et al. Thromb Res 1980

• Elevación significativa de beta-tromboglobulina y factor plaquetario 4 con la edad– Zahavi J et al.Thromb Res 1980

• Individuos sobre 60 años tiene un menor umbral de respuesta al ADP– Kasjanovova D et al. Mech Ageing Dev 1986

• Aumento del Factor von Willebrand con la edad


25

Función plaquetaria y edad

Copolla R et al. Haematologica 2003


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Función plaquetaria y edadMecanismos

• Daño oxidativo

Practico D et al. J Biol Chem 1996


27


• Disminución de producción de óxido nítrico

Practico D et al. J Biol Chem 1996

“Younger:< 30años; “Older”: > 45 años


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• Cambios en la composición lipídica de la membrana– Aumento del contenido basal de fosfoinositoles (PIP y PIP2)

• Bastyr EJ et al Am J Med 1990

– Aumento de la relación molar colesterol/FL• Prisco D et al. Thromb Res 1986

– Aumento de la hidrólisis de PIP2 inducida por trombina es edad-dependiente

• Bastyr EJ et al Am J Med 1990


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• Hipercolesterolemia?

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31

En resumen…• La edad avanzada se podría considerar un estado de

trombofilia adquirida debido a:– Aumento de los factores de la coagulación– Alteración de los mecanismos fibrinolíticos– Falta de compensación de los mecanismos anticoagulantes naturales– Hiperfunción plaquetaria

• Sin embargo– La mayoría de los factores de la coagulación son reactantes de fase

aguda– Factores genéticos y medioambientales pueden participar en la

modulación de la hemostasia en el envejecimiento– Influencia de condiciones patológicas asociadas

• PAR cáncer: 35%; PAR otras patologías: 25%

– Cambios hemostáticos en centenarios

Muchas gracias

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