Camacho 2014
-
Upload
david-quenaya -
Category
Documents
-
view
260 -
download
0
Transcript of Camacho 2014
-
7/25/2019 Camacho 2014
1/10
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395
www.elsevier .es /e imc
Formacin mdica continuada: Infeccin nosocomial. Fundamentos y actuacin clnica
Infeccin nosocomial en el paciente receptor de un trasplantede rgano slido o de precursores hematopoyticos
Asuncin Moreno Camachoa, e Isabel Ruiz Campsb
a Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clnic-IDIBAPS, Universidadde Barcelona, Barcelona, Espanab Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari Vall dHebron, UniversidadAutnoma de Barcelona, Barcelona, Espana
informacin del artculo
Historia del artculo:
Recibido el 26 de mayode 2014Aceptado el 27 de mayo de 2014
On-line el18 dejuniode 2014
Palabras clave:
Infeccin nosocomial
Trasplante de rgano slido
Trasplante de progenitores
hematopoyticos
Bacterias multirresistentes
Medidas preventivas
r e s u m e n
Las infecciones ms frecuentes en pacientes con trasplante de rgano slido son las bacterianas, fun-
damentalmente durante el primer mes postrasplante, la mayora adquiridas en el mbito hospitalario.
Las infecciones nosocomiales comportan una gran morbilidad y constituyen la causa ms frecuente de
mortalidad en ese periodo precoz del trasplante. Suelen ser infecciones a menudo por microorganismos
multirresistentes, destacando fundamentalmente enterobacterias gramnegativas, bacilos gramnegati-
vos no fermentadores, enterococos y estafilococos. Los pacientes ms expuestos a padecer infeccin
nosocomial por bacterias son los colonizados previamente durante la lista de espera con bacterias mul-
tirresistentes. Los focos ms frecuentes son los relacionados con los catteres intravasculares, la va
urinaria, el pulmn y la herida quirrgica. Las medidas preventivas son las mismas que las aplicadas
en los pacientes hospitalizados no inmunodeprimidos, salvo en caso de pacientes con riesgo elevado de
desarrollar infeccin fngica, a los que se han de administrar antifngicos durante el tiempo de hospitali-
zacin y vacunar segn recomendaciones a lospacientes en lista de espera como prevencin de infeccin
en el periodo precoz del trasplante. A pesar de que la morbimortalidad asociada a las infecciones en el
trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) ha disminuido considerablemente en los ltimos anos,
estas continan siendo una de las complicaciones ms destacables en estos pacientes. Por otra parte, y
al igual que en la poblacin general, las infecciones nosocomiales han incrementado su incidencia en las
diferentes fases del TPH. Es difcil establecer unas medidas preventivas generales en estos pacientes, yaque existen muchos factores que condicionan las infecciones nosocomiales: estn sometidos a mltiples
tratamientos antibiticos e intervenciones, el grado de neutropenia e inmunodepresin es variable de
paciente a paciente y, finalmente, combinan constantemente la estancia hospitalaria y domiciliaria en el
proceso del trasplante. Sin embargo, existen medidas que ayudan sin duda a mejorar la situacin actual.
2014 Elsevier Espaa, S.L. y Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica.
Todos los derechos reservados.
Nosocomial infection in patients receiving a solid organ transplantor haematopoietic stem cell transplant
Keywords:
Nosocomial infectionSolid organ transplantation
Haematopoietic stem cell transplant
Multi-drug resistant bacteria
Preventive measures
a b s t r a c t
Bacterial infections are the most common infections in solid organ transplant recipients. These infections
occur mainly in the first month after transplantation and are hospital-acquired. Nosocomial infectionscause significant morbidity and are the most common cause ofmortality in this early period oftransplan-
tation. These infections are caused by multi-drugresistant (MDR) microorganisms, mainly Gram-negative
enterobacteria, non-fermentative Gram-negative bacilli, enterococci, and staphylococci. The patients at
risk of developing nosocomial bacterial infections are those previously colonized with MDR bacteria
while on the transplant waiting list. Intravascular catheters, the urinary tract, the lungs, and surgical
wounds are the most frequent sources ofinfection. Preventive measures are the same as those applied
in non-immunocompromised, hospitalized patients except in patients at high risk for developing fungal
Nota: seccin acreditada porel Consell Catal de Formaci Continuadade lesProfessionsSanitries. Consultar preguntas de cada artculo en:
http://www.eslevier.es/eimc/formacion Autor para correspondencia.
Correoelectrnico: [email protected] (A. Moreno Camacho).
http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.05.002
0213-005X/ 2014 Elsevier Espaa, S.L. y Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. Todos los derechos reservados.
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.05.002http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.05.002http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.05.002http://www.elsevier.es/eimchttp://www.eslevier.es/eimc/formacionmailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.05.002http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.05.002mailto:[email protected]://www.eslevier.es/eimc/formacionhttp://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.eimc.2014.05.002&domain=pdfhttp://www.elsevier.es/eimchttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.05.002 -
7/25/2019 Camacho 2014
2/10
A. Moreno Camacho, I. Ruiz Camps / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395 387
infection. These patients need antifungal therapy during their hospitalization, and for preventing some
bacterial infections in the early transplant period, patients need vaccinations on the waiting list according
to the current recommendations. Although morbidity and mortality related to infectious diseases have
decreased during the last few years in haematopoietic stem cell transplant recipients, they are still one of
the most important complications in this population. Furthermore, as occurs in the general population,
the incidence of nosocomial infections has increased during the different phases of transplantation. It
is difficult to establish general preventive measures in these patients, as there are many risk factors
conditioning these infections. Firstly, they undergo multiple antibiotic treatments and interventions;
secondly, there is a wide variability in the degree ofneutropenia and immunosuppression among patients,
and finally they combine hospital and home stay during the transplant process. However, some simplemeasures could be implemented to improve the current situation.
2014 Elsevier Espaa, S.L. and Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica.
All rights reserved.
Infeccin nosocomial en pacientes con trasplante de rgano
slido
Las infecciones ms frecuentes en pacientes con trasplante de
rgano slido son las bacterianas, fundamentalmente durante el
primer mes postrasplante, la mayora adquiridas en el mbito
hospitalario. Estas infecciones relacionadas con la estancia hospi-
talaria comportan una gran morbilidad y constituyen la causa ms
frecuentede mortalidad en ese periodo precoz. Suelenser infeccio-
nes a menudo por microorganismos multirresistentes, destacando
fundamentalmente enterobacterias gramnegativas, bacilos gram-
negativos no fermentadores, enterococos y estafilococos. Los
pacientes ms expuestos a padecer infeccinnosocomial por bacte-
rias sonlos colonizadospreviamente, durante la lista de espera, con
bacterias multirresistentes: Staphylococcus aureus resistentes a la
meticilina (SARM), enterococos resistentes a la vancomicina,bacte-
rias gramnegativas multirresistentes, Clostridium difficile, especies
de Candida resistentes al fluconazol y Aspergillus. Despus del
trasplante, estos microorganismos pueden causar neumonas,
infecciones quirrgicas o de catteres, etc.1-4.
La incidencia de infeccin bacteriana en el postrasplante renal
es de 23 casos por 100 trasplantes y ano en Norteamrica5. Los
trasplantes que con mayor frecuencia desarrollan infecciones bac-
terianas son los renales, los abdominales (hgado, pncreas e
intestino) y los de pulmn, mientras que los cardiacos presen-
tan menos complicaciones bacterianas. Los factores de riesgo para
desarrollar una infeccin nosocomial son los secundarios a la ciru-
ga(manipulacin e implantacinde losinjertos)y el requerimiento
de procedimientos relacionados con el postoperatorio inicial (cat-
teres intravasculares, urinarios, intubacin orotraqueal). Entre los
factores de riesgo ms frecuentes para desarrollar una infeccin
nosocomial en el primermes postrasplanteestn: recibir un injerto
de donante cadver, en caso de trasplante heptico tener un MELD
superior a 20 y/o anastomosis bilioentrica, hipoalbuminemia,
necesidad de politransfusin y/o requerimiento de ms de 12U de
plasma, estancia enla UCI superior a 6 das o enel hospital superior
a 21das6.La bacteriemia es la expresin ms grave de la infeccin
bacteriana7. La clnica vara desde ausencia de sntomas a sintoma-
tologa grave concomplicaciones que amenazanla vida, tales como
el shock sptico. La bacteriemia cursa con una mortalidad que
oscila entre el 3 y el 33% en el trasplantado cardiaco, entre el 10 y
el 27% en el heptico y entre el 2,5 y el 11% en el trasplantadorenal.
Casi el 15% de las bacteriemias en los receptores de trasplante
de rgano slido desarrollan shock sptico, que conllevar una
mortalidad superior al 50%8. El riesgo de mortalidad est influido
por varios factores. Entre los factores de riesgo que comportan
una mayor mortalidad por bacteriemia estn el foco pulmonar7,8,
el desarrollo de shock sptico8 , el deterioro de la funcin renal9
y el empleo de una terapia emprica inadecuada en caso de que
se anada que los microorganismos puedan presentar resistencia
a los antibiticos habitualmente usados10. El foco ms frecuente
de bacteriemia y que se asocia a menor mortalidad es el catter
intravascular, y los aislamientos ms frecuentes son los estafi-
lococos coagulasa negativos y Staphylococcus aureus11. Le sigue
en frecuencia la orina, especialmente en los receptores de rinn
y dobles trasplantes con participacin renal (rinn y pncreas,
hgado y rinn, corazn y rinn. . .). La bacteriemia en pacientes
con ventilacin mecnica puede ser secundaria a una infeccin
pulmonar, aunque la tasa de bacteriemia por neumona nosoco-
mial en pacientes trasplantados es muy baja (3%)12. El riesgo de
infeccin por bacterias oportunistas durante el primer mes es bajo.
Infecciones nosocomiales segn foco
Uno de los focos relativamente frecuente de infeccin es el
relacionado con la herida quirrgica. La tasa de incidencia de esta
infeccin en pacientes con trasplante de hgado es ms alta que la
registrada en otros trasplantes de rgano slido. Las complicaciones
derivadas incluyen abscesos y peritonitis. En un reciente estudio
espanolla infeccinquirrgica se produjo en casi el 9% de losrecep-
tores de trasplante heptico, con una mortalidad asociada del 10%.
El agente etiolgico ms frecuente fue Enterococcus spp., seguido
de Escherichia coli y S.aureus. Los factores de riesgo asociados a
esta complicacin fueron coledocoyeyunostoma o hepatoyeyu-
nostoma,retrasplante y requerimiento de politransfusin13. En los
pacientes con trasplante renal la incidencia de infeccin quirrgica
es de aproximadamente el 4%, y los microorganismos responsables
son principalmente E.coli (32%), Pseudomonas aeruginosa (13%),
Enterococcus faecalis (12%), Enterobacterspp. (10%) y estafilococos
coagulasa negativos (8%). La diabetes previa al trasplante y el uso
de inhibidores de mTOR como inmunosupresores se asocian a un
aumento del riesgo de infeccin14. En los pacientes sometidos a
trasplante doble de rinny pncreas la incidencia de infeccin qui-
rrgica es muy elevada, y los principales patgenos responsables
son bacilos gramnegativos. Los factores de riesgo para infeccin de
la herida quirrgica incluyen necrosis tubular aguda, el desarrollode fstulas y el rechazo del injerto15. En los receptores de trasplante
de corazn la incidencia de infeccin quirrgica ocurre en el 5% de
los pacientes, predominantemente cocos grampositivos,aunque en
algunos casos se aslan bacilos gramnegativos y Candidaspp.16. La
complicacin ms grave en los receptores cardiacos y/o pulmona-
res es el desarrollo de mediastinitis, que ocurre en el 2 al 7% de los
casos, con una mortalidad muy elevada17.
La infeccin pulmonares una causa frecuente de morbimorta-
lidad en los receptores de trasplante de rgano slido (hasta el
30% cuando aparece en los primeros 3meses despus del tras-
plante, y superior cuando acontece durante el primer mes)18,19.
Si la infeccin pulmonar es de adquisicin nosocomial, el pro-
nstico es peor12. En los trasplantados hepticos, la etiologa de
-
7/25/2019 Camacho 2014
3/10
388 A. Moreno Camacho, I. Ruiz Camps / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395
los infiltrados pulmonares es infecciosa en el 48% de los casos,
y los microorganismos responsables son predominantemente
bacilos gramnegativos, en el periodo precoz postrasplante20. En
los pacientes con trasplante renal los agentes causantes ms
frecuentes sonS. aureus, P. aeruginosa,Acinetobacterspp.y Haemop-
hilus influenzae21. En los receptores de trasplante de pulmn la
incidencia general de neumona es mayor que en otros receptores
de trasplante de rgano slido, alcanzando una tasa de inciden-
cia de 72 casos por 100 trasplantes/ano. El agente etiolgico ms
frecuente es P. aeruginosa22. En los ltimos anos los bacilos gram-
negativos multirresistentes se hanconvertido en agentes causantes
de infecciones pulmonares nosocomiales en receptores de tras-
plante, sobre todo de hgado (especialmente en pacientes con
encefalopata), que requieren intubacin orotraqueal prolongada
y/o traqueostoma, y reintervencin en el postrasplante precoz. Si
la etiologaes por bacilos gramnegativos multirresistentes,las tasas
de mortalidad son ms altas12,20,23.
La vaurinariaes la localizacinms frecuente de la infeccinen
los receptores de trasplante renal. Los microorganismos responsa-
bles son las enterobacterias gramnegativas, especialmente E.coli y
Klebsiellaspp., seguido de P. aeruginosa y Enterococcus spp. En los
ltimos anos ha habido un aumento progresivo de las infecciones
urinarias causadas por enterobacterias gramnegativas productoras
de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) (superior al 20%de las infecciones porE.coli y Klebsiellaspp.)24. El tratamiento anti-
bitico emprico de las infecciones urinarias en los receptores de
trasplante de rgano slido depende de las tasas de resistencia a
los antibiticos en cada centro. A medida que la incidencia de la
infeccin por BLEE es alta, se recomienda un frmaco activo, espe-
cialmente en el caso de infeccin grave. En general, se recomienda
un rgimen antibitico activo frente a P. aeruginosa en etapas pre-
coces (durante el primer mes despus del trasplante).
La infeccin por catteres muy frecuente y sus caractersticas no
difieren de la poblacin hospitalizada no trasplantada.
Infeccin pormicroorganismos resistentes
La infeccinpor microorganismos resistentes a mltiplesfrma-cos en receptores de trasplante puede tener varias implicaciones
para el injerto y el paciente. Aproximadamente el 14% de los
pacientes con trasplante renal van a desarrollar un episodio infec-
cioso causado por bacterias resistentes a mltiples frmacos en
el periodo postrasplante (enterobacterias gramnegativas, bacilos
gramnegativos no fermentadores, enterococos y estafilococos)25.
Los factores de riesgo para desarrollar una infeccin por bacterias
productoras de BLEE son el tratamiento previo de antibiticos, el
trasplante doble de rinn y pncreas, el requerimiento de dili-
sis postrasplante y la presencia de obstruccin de la va urinaria26.
El desarrollo de esta complicacin se asocia a peor pronstico
del injerto y del paciente. Otro hecho importante es que las
cepas resistentes a mltiples frmacos tienen que ser tratadas
con antibiticos de segunda o tercera lnea que generalmente tie-nen considerables desventajas, destacando la mayor incidencia
de efectos adversos (toxicidad renal en caso de aminoglucsidos
y colistina, toxicidad neurolgica con colistina, etc.) y la menor
disponibilidad de formulaciones por va oral que conlleva prolon-
gacin de la estancia hospitalaria. Si el tratamiento emprico no
cubre eficazmente dichos microorganismos, la mortalidad puede
elevarse25.
La mayora de las infecciones con cepas multirresistentes se
adquieren durante la hospitalizacin26. Sin embargo, la mayora de
los pacientes sometidos a trasplante de rgano slidotienen enfer-
medades crnicas subyacentes que conducen a mltiples ingresos
hospitalarios y un contacto continuo con los dispositivos de aten-
cin sanitaria antes del trasplante (p. ej., hemodilisis, pacientes
ambulatorios con tratamiento antimicrobiano parenteral, etc.), lo
que aumenta el riesgo de infecciones asociadas al medio sanita-
rio (similares a las nosocomiales). La colonizacin pretrasplante
por cepas resistentes a mltiples frmacos (intestino, oral, etc.)
puede representar un factor de riesgo de infeccin por bacterias
multirresistentes en el periodo postrasplante1.
Las enterobacterias gramnegativas productoras de BLEE o beta-
lactamasas cromosmicas representan una de las principales
causas de infecciones hospitalarias,. E.coli y Klebsiella pneumoniae
son los principales patgenos productores de BLEE, y Enterobac-terspp., Citrobacter freundii y Morganella morganii suelen expresar
betalactamasas cromosmicas inducibles (AmpC). Estas bacte-
rias son resistentes a la penicilina y a las cefalosporinas y son
susceptibles a los carbapenmicos. La tigeciclina, los aminoglu-
csidos y la colistina son eficaces contra estas bacterias. E.coli
BLEE suelen ser susceptibles a nitrofurantona; sin embargo,
muchas cepas de Klebsiellaspp. son intrnsecamente resistentes
a este antibitico. El trasplante renal es un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de la infeccin bacterimica
por E. coli o Klebsiellaspp. BLEE. Los carbapenems son la pie-
dra angular del tratamiento para estas infecciones, aunque se ha
demostrado que su uso previo puede seleccionar enterobacterias
multirresistentes27, al igual que ocurre con las fluoroquinolonas28.
En pacientes hemodinmicamente inestables o en estado crtico la
administracin de un aminoglucsido puede estar indicada. Otras
opciones teraputicas incluyen tigeciclina y cotrimoxazol, quino-
lonas, nitrofurantona y fosfomicina en el caso de susceptibilidad
probada.
Las infecciones por bacilos gramnegativos no fermentadoresson
cada vezms frecuentesen el mediohospitalario. P. aeruginosaesel
cuarto microorganismo en frecuencia que causa bacteriemia en el
trasplante de rgano slido y representa el 14% de las bacteriemias
en pacientes con trasplante renal, el 6,5% con trasplante heptico,
el 5% con trasplante pancretico y el 6% con trasplante de pulmn.
Est presente en el 6% de las infecciones quirrgicas y en el 18%
de neumonas nosocomiales7. Acinetobacter baumannii multirre-
sistente es una causa comn de brotes epidmicos de infecciones
graves en pacientes ingresados en la unidad de cuidadosintensivos.
Actualmente es la tercera causa de bacteriemia en pacientes tras-plantados en Espana,y es responsable del 3% de lasbacteriemias en
trasplante renal, el 14%en trasplante heptico,el 16%en trasplante
de pncreas, el 3% en el cardiaco y 12% en los trasplantados de
pulmn7,22. Es una causa frecuente de infeccin quirrgica en
trasplantados hepticos13. Stenotrophomonas maltophilia es la
causa del 1% de bacteriemias en pacientes trasplantados de rgano
slido. Este microorganismo suele aparecer en pacientes crticos
en tratamiento con carbapenmicos7. El frmaco de eleccin
para el tratamiento de infecciones causadas por S.maltophilia es
cotrimoxazol.S.aureus resistente a la meticilina (SARM) es la sexta
causa en receptores de trasplante de rgano slido, y junto a esta-
filococos coagulasa negativos, E.coli, A. baumannii, P. aeruginosa y
Enterococcus spp. se asocia a una alta mortalidad en trasplantados
hepticos7. El foco ms frecuente de las infecciones por SARM es lacolonizacinnasal, presente en el 1,5-3% de la poblacin general. En
trasplantados de hgado, la incidencia de colonizacinnasal alcanza
el 43-44% en algunos estudios29. En un estudio de vigilancia de tras-
plantados de hgado que tenan colonizacin nasal por SARM y que
fueron tratados con mupirocina tpica, la infeccin se redujo del
40,4 al 4,1%, y la tasa de bacteriemia disminuy del 25,5 al 4,1%30.
Los enterococos son una causa infecciosa emergente en receptores
de trasplante, y en particular los resistentes a vancomicina, por su
difcil manejo y gravedad. Las opciones teraputicas para el trata-
miento de cepas resistentes de Enterococcus faecium son limitadas
en muchos casos a linezolid o daptomicina31. Aunque la incidencia
de infecciones porE. faecium resistente a la vancomicina en Espana
es muy baja en la actualidad, es posible que aumente en un futuro
prximo32
.
-
7/25/2019 Camacho 2014
4/10
A. Moreno Camacho, I. Ruiz Camps / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395 389
Infecciones por Clostridium difficile
La incidencia de diarrea asociada a C.difficile en pacientes
hospitalizados ha ido aumentando en los ltimos anos33. Se
calcula unos 500.000 por ano en Estados Unidos34. Es patente que
tambin ocurre en los pacientes trasplantados de rgano slido35.
En un estudio de Boutros et al.36 sobre infeccin por C.difficile
en pacientes trasplantados de rgano slido la incidencia fue
del 12,4%, aumentando en los ltimos anos, fundamentalmente
en los primeros 15das postrasplante. La incidencia vara segn
el tipo de trasplante, oscilando entre el 3,5% en trasplantados
renales37, del 7,4%38 al 22,5%39 en trasplantados de pulmn, el 8%
en trasplantados hepticos o el 16% en trasplantados peditricos40,
y el 9% en trasplantados de intestino41. Sin embargo, en Espana su
incidencia en trasplantados de rgano slido es baja (0,94%) y la
mortalidad, nula42. Los factores de riesgo son fundamentalmente
la ingesta de antibiticos de amplio espectro y de inhibidores de la
bomba de protones, as como el aumento de la inmunosupresin43.
Cuando la diarrea es grave, los factores de riesgo asociados son la
leucocitosis (> 25.000/l) y la evidencia de pancolitis mediante una
TAC36. Cuando el paciente trasplantado cursa con diarrea severa
y/o colitis pseudomembranosa, la mortalidad es elevada (hasta el
20-30% cuando la cepa es del tipoiii ribotype O2744,45), as como
la prdida del injerto, que puede alcanzar hasta el 100%36. En estoscasos de severidad la colectoma mejora la supervivencia (83%) y
la prdida del injerto (20%)36.
Infecciones fngicas
Los pacientes que reciben un trasplante de rgano slido tienen
un riesgo elevado de presentar infeccin fngica invasora.
Infecciones por Candida spp. y Aspergillus
Candidaspp. es el responsable de la mayora de casos46. En
los ltimos anos la incidencia de candidiasis invasora en el tras-
plante de rgano slido se ha reducido notablemente(alrededor del
2%, cifra inferior a la referida en dcadas previas, que oscilaba
entre el 4 y el 6%). Su incidencia vara segn el rgano trasplan-tado, siendo especialmente elevada en los trasplantes de rganos
abdominales (heptico, pancretico e intestinal). En estos pacien-
tes la supervivencia global al ano del trasplante es del 66%47. Enun
estudio reciente de casos y controles de trasplantados de rgano
slido en Espana (156 casos y 300 controles), ms de la mitad de
los casos (57%) ocurran en el periodo precoz del postrasplante y,
por ello, durante la hospitalizacin48. Los factores de riesgo para
padecer infeccin nosocomial por infeccin fngica invasora en el
trasplantado son los relacionados con la intervencin quirrgica
(presencia de colecciones, drenajes y catteres), insuficiencia renal
que requiera dilisis o hemofiltracin, retrasplante, requerimiento
transfusional importante, reintervencin inmediata, trombosis del
injerto, donante anoso, fistula de lquido pancretico al perito-
neo y anastomosis vesical (en trasplante pancretico), hepatitisfulminante, coledocoyeyunostoma como anastomosis biliar (en
trasplante heptico), colonizacin por Aspergillusspp. durante los
6meses previos al trasplante de pulmn49,50. Tambin se han
descrito infecciones fngicas, comoHistoplasmacapsulatum, trans-
mitidas por los injertos y procedentes del donante o de los lquidos
de preservacin51.
Las puertas de entrada ms frecuentes en caso de Candidaspp.
son la intestinal (colonizacin previa) y la relacionada con catteres
endovasculares y urinarios. La candidemia es la presentacin ms
frecuente en las formas invasivas, y la mucocutnea, la orofarngea
y la vaginal son formas no invasivas muy frecuentes en pacientes
hospitalizados47. La candidemia es una infeccin frecuente en las
UCI, en pacientes con trasplantes de rganos abdominales, poli-
traumatizados o grandes quemados52
. Con frecuencia Candidaspp.
ocupa el tercer lugar como causa de infeccin en la poblacin de
pacientescrticos (tras S.aureusyP. aeruginosa)53. Los pacientes con
candidemia ingresados en una UCI tienen una tasa de mortalidad
relacionada que oscila entre el 46 y el 56%54,55.
La infeccin porAspergillus spp. ocurre con frecuencia durante
la hospitalizacin, aunque en pacientes severamente inmunode-
primidos aumenta nuevamente su incidencia en el periodo tardo.
Cuando el tejido (pulmonar y/o cutneo) se infecta, invade el
sistema vascular originando infartos, hemorragia y diseminacin
hematgena. La manifestacin ms frecuente es la pulmonar, aun-
que ocasionalmente puede presentarse como infeccin de la herida
quirrgica. No suele diferir de otros pacientes inmunodeprimi-
dos no trasplantados. La mortalidad es elevada (alrededor del
50%)56.
Infecciones por Pneumocystis jirovecii
A pesar de que Pneumocystis es un microorganismo oportu-
nista y por tanto produce infecciones a partir del primer mes
en aquellos pacientes que no reciben profilaxis con cotrimoxazol,
recientemente se han descrito brotes de transmisin nosocomial
en pacientes sin profilaxis, demostrndose total homogeneidad en
las secuencias del ADN de las muestras de Pneumocystis57-59. Los
autores consideran que todos los pacientestrasplantados de rganoslido deben recibir profilaxis al menos 6 meses despus del tras-
plante.
Virus
Las infecciones por virus respiratorios comunes, como rinovirus
(RV), metapneumovirus (MPV), adenovirus (ADV), parainfluenza
(PIV), virus respiratorio sincitial (SRV), bocavirus(BV) y coronavirus
(COV), aparecen a lo largo del ano y algunos son estaciona-
les, como el virus influenza (IV). Aunque la mayor parte de las
veces producen infecciones comunitarias, tambin se han des-
crito como causantes de infeccin intrahospitalaria, a veces por
transmisin nosocomial (a travs de pacientes infectados o de
personal sanitario) a partir de tejidos o sangre infectada, poreliminacin prolongada del virus debido a la inmunosupresin
farmacolgica o por reactivacin de virus latentes en el periodo
precoz60-63.
Aunque los virus de la gripe afectan a los pacientes en el
periodo tardo del trasplante, ocasionalmente son causa de infec-
cin precozy, por tanto,de aparicin durante la hospitalizacin. Su
manifestacin clnica ms frecuente es la afectacin pulmonar en
forma de neumona bilateral. En estos casos la morbimortalidad es
elevada64,65.
Las infecciones por virus del herpes simplex (VHS) son frecuen-
tes durante las primeras 2-3 semanas postrasplante en pacientes
sin profilaxis, ya que con la inmunosupresin el virus se reactiva
rpidamente (fundamentalmente los pacientes con micofenolato
mofetilo y con globulinas antitimocticas) hasta en un 40-50%66
.El efecto de otros frmacos, como alemtuzumab y basiliximab,
no es bien conocido. Las manifestaciones ms frecuentes son las
mucocutneas, al igual que en otros pacientes no trasplantados,
aunque de duracin ms prolongada. En algunas ocasiones pueden
diseminarse y provocar desde una esofagitis, afectacin intestinal,
pulmonar o una hepatitis grave con una mortalidad cercana al 60-
80%67,68.
Otros virus de la familia herpes, como varicela-zoster (VVZ),
no aparecen durante la hospitalizacin, ya que suelen reactivarse
tardamente. Muy rara vez puede aparecer precozmente por trans-
misin del donante69.
Otras infecciones por microorganismos, como protozoos o
helmintos, son excepcionales comoresponsables de infeccinnoso-
comial, ya que se requiere la colonizacin previa.
-
7/25/2019 Camacho 2014
5/10
390 A. Moreno Camacho, I. Ruiz Camps / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395
Medidas preventivas
Con respecto a las infeccionesbacterianas, las medidas para pre-
venir la bacteriemia en pacientes con trasplante de rgano slido
son las mismas que en los pacientes hospitalizados no inmuno-
deprimidos. Con respecto a los catteres, las medidas preventivas
estn relacionadas con la simple aplicacin de las recomendadas
por el CDC en el manejo de los catteres intravasculares: lavado de
manos, uso de mtodos de barrera y evitar la canalizacin femoral
como acceso venoso central, antisepsia de la piel con clorhexidina
y eliminacin de todos los catteres innecesarios: de esta forma se
reduce drsticamente la incidencia de bacteriemia relacionada con
el catter. En muchos pacientes, especialmente en los que reciben
un trasplante renal, la sonda urinaria es tambin una fuente
frecuente de bacteriemia, y la retirada temprana del sondaje
urinario se asocia a una menor incidencia de infeccin urinaria y
de recurrencias. Aunque la aparicin de bacterias oportunistas no
suele darse en el periodo precoz del trasplante, cuando el paciente
esthospitalizado la administracin de cotrimoxazol(paraprevenir
P. jirovecii) tambin previene infecciones por Listeria monocytoge-
nes, Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Nocardia asteroides y
algunas bacterias gramnegativas. Es recomendable hacer estudios
de vigilancia para identificar colonizacin nasal por SARM y, en
caso de positividad, tratar con mupirocina tpica. Con esta medidase ha demostrado que la infeccin por este microorganismo se
reduce significativamente, as como la tasa de bacteriemia30. Es
importante instaurar pautas de profilaxis antibitica quirrgica,
as como acortar el tiempo en la UCI y de intubacin traqueal.
La prevencin de la infeccin por bacilos no fermentadores se
basa siempre en las medidas de aislamiento y el lavado apropiado
de manos. Para evitar la aparicin de cepas multirresistentes se ha
demostrado que el uso restringido de quinolonas y la rotacin de
antibiticos son medidas tiles en terapia intensiva.
La prevencin de la infeccin por C.difficile no est bien esta-
blecida. Como medidas generales es muy importante aislar a los
pacientes afectos desde el punto de vista entrico para prevenir
transmisin entre pacientes durante el ingreso. El lavado de manos
y el uso de guantes son muy importantes en el personal sanitario,con especial nfasis en los pacientes con diarrea.
Otras medidas ms especficas seran ajustar la duracin del tra-
tamiento antibitico y limitar su uso siempre que sea posible, y
reducir o suprimir los frmacos inhibidores de la bomba de proto-
nes. Otras medidas en pacientes con factores de riesgo, como son
la profilaxis primaria con metronidazol o la ingesta de probiticos,
no estn suficientemente demostradas35,70.
No existe una recomendacin absoluta para la prevencin de
las infecciones fngicas en los pacientes trasplantados. Existen
pocos estudios aleatorizados, aunque se ha llegado a un con-
senso que los pacientes que tengan riesgo de infeccin fngica
invasora se benefician de profilaxis primaria. No se acepta la ins-
tauracin universal de azoles, ya que puede seleccionar cepas de
Candidaspp. con menor sensibilidad o resistencia a estos antifn-gicos. Sin embargo, los pacientes de riesgo y los pacientes con
trasplante pancretico, intestinal y pulmonar reciben profilaxis
durante su hospitalizacin. Con respecto al trasplante heptico,
una estrategia que se est llevando a cabo en la mayora de los
centros espanoles es la de administrar profilaxis selectiva solo a
los receptores con factores de riesgo de padecer infeccin fn-
gica invasora35,36. Para la profilaxis selectiva en estos pacientes
de riesgo se ha utilizado y recomendado en las guas americanas
sobre todo fluconazol y anfotericinas lipdicas (suponen un ele-
vado riesgo de nefrotoxicidad para el paciente trasplantado), que
en caso del pulmn pueden administrarse nebulizadas71. Recien-
temente se han realizado o se estn llevando a cabo en el seno de
GESITRA estudios que demuestran la eficacia de la profilaxis con
candinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina) durante la
hospitalizacin, motivo por el que las recomendaciones espanolas
las han incorporado72-74.
La infeccin por P. jirovecii puede y debe prevenirse mediante
profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol, inicindose precoz-
mente tras el trasplante, dado que no solo puede ocurrir en el
periodo tardo sino que se han descrito brotes por transmisin de
persona a persona y, por tanto, puede aparecer como neumona
nosocomial57-59.
Finalmente, conrespectoa losvirus, es recomendable que en los
pacientes seropositivos frente a los virus herpes (VHS-1 y 2) y que
no reciban profilaxispara CMV, y en los severamente inmunodepri-
midos, pueda prevenirse su reactivacin en el periodo precoz con
aciclovir al menos un mes66,67,75. Con respecto al virus influenza,
es recomendable la vacunacin antes del trasplante (en lista de
espera) con la finalidad de que no ocurra la infeccin en el pos-
trasplante precoz.
Infecciones nosocomiales en el receptor de un trasplantede progenitores hematopoyticos
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH), en sus
2 modalidades alognico (aloTPH) y autlogo (TAPH), es una tera-
putica ampliamente utilizada para el tratamiento de diversas
hemopatas y tumores slidos76. Anualmente se realizanen nuestro
pas ms de 2.000 TPH. Cambios en la metodologa del trasplante,
que proporcionan una recuperacin hematopoytica ms rpida,
han permitido la realizacin de TPH en pacientes de mayor riesgo
por su edad y por la fase de la enfermedad. Adems, el uso de
agentes inmunosupresores cada vez ms potentes y/o la deplecin
linfoide del inculo han incrementado notablemente la ya de por
s elevada incidencia de complicaciones infecciosas que hoy en da
constituyen la causa ms importante de morbimortalidad en el TPH
de donante no emparentado y de mortalidad precoz postrasplante
en el autoTPH77,78.
La incidencia y la prevalencia de infecciones nosocomiales en
pacientes sometidos a un TPH no estn bien establecidas. La mayo-
ra de estudios hacen referencia a la fase neutropnica, y las que
ocurren despus de msde 3 meses postrasplante no han sido estu-diadas. Se necesitan estudios en estos pacientes que combinen las
etapas de hospitalizacin y no hospitalizacin pero relacionadas
con el sistema sanitario que definen el manejo de estos pacientes.
Factores predisponentes y patrones de infeccin
Losfactoresde riesgo relacionados conla infeccinson mltiples
y pueden clasificarse en endgenos (relacionados con el husped y
enfermedad de base) y exgenos (relacionados con el tratamiento
y el ambiente).
Pretrasplante
La mayora de receptores de un TPH presentaninmunosupresin
debido a la enfermedad de base y a los tratamientos recibidos. Lasbarreras mucocutneas estn a menudo comprometidas (mucosi-
tis, catteres, sondas urinarias) y la flora bacteriana normal est
comprometida por medicaciones previas. En esta fase la mayo-
ra de infecciones se producen por flora endgena del paciente:
el 47% de los pacientes estn colonizados por microorganismos
adquiridos de forma nosocomial, y predominan las infecciones por
gramnegativos79,80.
Postrasplante
El periodo de reconstitucin inmunolgica tras el TPH es
muy variable y depende del tipo de trasplante, de la fuente
de progenitores (sangre perifrica o mdula sea), del rgimen
de acondicionamiento, del grado de histocompatibilidad entre
donante y receptor, de la presencia de EICH y de su tratamiento81
.
-
7/25/2019 Camacho 2014
6/10
A. Moreno Camacho, I. Ruiz Camps / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395 391
Tabla 1
Riesgo de infeccinen el receptorde un TPH
Periodo Agentes infecciosos
Periodo neutropnico(das 0-30) Bacterias: grampositivas, gramnegativas, C.difficile
Hongos: Candida spp.,Aspergillus spp., Fusarium spp.
Virus: VHS, VRS
Protozoo: Toxoplasmagondii
Periodo intermedio (despus del implante
medular, das 30-100)
Bacterias
Virus: CMV, VVZ, HHV-6, VRS, Adenovirus, BK virus
Hongos:Aspergillus spp., P. jiroveciProtozoo: Toxoplasmagondii
Periodo tardo (> 100 d as post-TPH) Bacterias encapsuladas: S.pneumoniae, H. influenzae, C.difficile
Virus:VVZ, CMV, VRS
Hongos:Aspergillus spp., P. jirovecci
Protozoo: Toxoplasmagondii
Por ello, la incidencia de infecciones en el TAPH ser mucho menor
que en el aloTPH. Otros factores comunes a ambos tipos de tras-
plante sonlos mencionadosen la fase pretrasplante. Ademsexiste
una alteracin en la inmunidad celular, tanto en el nmerocomoen
la funcin de los linfocitosT, durante 6 meses tras el aloTPH y hasta
18mesessi se tratade un aloTPHcon deplecinde linfocitos T (DLT)
y entre 4-12 meses en el TAPH quefavorecela aparicinde infeccio-
nes vricas.La inmunidad humoral esttambinalterada, la IgGest
disminuida durante 9meses (18meses si es un aloTPH con DLT y3-4meses en el TAPH).Si existe EICH crnica, esta inmunodeficien-
cia se mantiene mientras persiste dicha complicacin, estando el
pacientepredispuestoa presentarinfeccionespor grmenesencap-
sulados. El dficit persistente de IgA aumenta la susceptibilidad a
infecciones de las barreras mucosas (p. ej., sinusitis e infecciones
intestinales).
A partir del da del TPH (da0), en funcin de los factores de
riesgo antes mencionados, y de la recuperacin inmune, se distin-
guen 3 fases evolutivas en las que predominan determinados tipos
de infeccin82 (tabla 1).
1. Perodo neutropnico. Das 0-30. La neutropenia es el princi-
pal factor de riesgo durante este perodo. El riesgo de infeccin
aumenta con la severidad de la neutropenia (mayor si < 100l), la
rapidez con que se produce y la duracin de la misma. La duracin
media de la neutropenia es de 2-3 semanas.
Los patgenos ms frecuentes en esta fase son las bacterias
(principalmente endgenas), Candidaspp. En fases ms tardas de
neutropenia pueden verse infecciones por microorganismos resis-
tentes, diarreas porC.difficile yAspergillusspp.83.
2. Perodo intermedio. Das 30-100. Es el periodo que sigue al
implante medular, incluye el segundo y tercer mes post-TPH.
La inmunodepresin y la EICH aguda son las responsable de las
infecciones vricas y fngicas en esta etapa. Destacan por su fre-
cuencia la infeccin por CMV, cistitis hemorrgica por adenovirus
o virus BK, candidiasis diseminada y aspergilosis, que aumen-
tan de forma alarmante si el periodo de neutropenia ha sido
prolongado84.
3. Perodo tardo (>100 das post-TPH).Despus de los primeros
100das, el riesgo de infeccin depende de la rapidez en comple-tar la recuperacin del sistema inmune, de la coexistencia o no
de EICH crnica y de la intensidad de su tratamiento. Las infec-
ciones tardas suelen ser secundarias a bacterias encapsuladas
(S. pneumoniae y H. influenza), Aspergillus, Pneumocystis jiroveci y
VVZ83.
Microorganismos responsables de infecciones nosocomiales
y manifestaciones clnicas
Bacterias
Patgenos bacterianosms comunes. Las infecciones bacterianas
se presentan en el periodo inmediato postrasplante, suponen ms
del 90% de las infecciones observadas en la fase de neutropenia y
cursan con bacteriemia en el 30% de los casos.
Tanto la sangre perifrica como la mdula sea pueden estar
contaminadas. En un estudio realizado, el 1% y el 6%, respecti-
vamente, de las preparaciones presentaban cultivo positivo. Sin
embargo, la significacinclnica y la contribucin a la sepsis de este
hecho es insignificante80.
En los ltimos anos, debido a la mucositis y a las aplasias ms
severas, al empleo de sistemas de acceso venoso permanente y al
uso de profilaxis antibitica con fluoroquinolonas, se ha asistido
a una disminucin de las infecciones causadas por gramnegati-vos y a un aumento de las originadas por grampositivos (68% de
los casos)81-83, y en particular estafilococos coagulasa-negativos,
cuyo origen se encuentra en el catter. Aunque es difcil defi-
nir la incidencia de la infeccin de catter en estos pacientes,
podra estar alrededor de 11,5 por cada 1.000 das de catter. Estas
infecciones presentan unaescasa mortalidad (
-
7/25/2019 Camacho 2014
7/10
392 A. Moreno Camacho, I. Ruiz Camps / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395
Hongos
La prevalencia de infeccin fngica invasiva demostrada en
autopsias durante las 2 ltimas dcadas en estos enfermos oscila
en torno al 31%, y la mayora de ellas son un hallazgo necrpsico85.
Los hongos aislados con mayor frecuencia son Candidaspp. y
Aspergilusspp.85,86. Otros hongos que aparecen con menos fre-
cuencia son Fusarium, Scedosporium, Mucorales y otros hongos
emergentes, en relacin probablemente con la seleccin de espe-
cies producida con el uso de los nuevos antifngicos79,83,85,86.
Son factores predisponentes la inmunosupresin, la administra-
cin de antibiticos de amplio espectro, el uso de CVC durante la
rgos perodos de tiempo, la administracin de nutricin parente-
ral, la desnutricin, la alteracin de las barreras anatmicas (piel y
mucosas) y la neutropenia prolongada83.
Candida spp. La incidencia de candidemia en el TPH es inferior
al 5%, y aparece en el periodo de neutropenia. En los ltimos anos
y en relacin con el uso de fluconazol en profilaxis, las infeccio-
nes producidas por Candida no-albicans son las ms frecuentes en
estos pacientes86,87. Se ha documentado transmisin nosocomial
de Candidaspp. por estudios de biologa molecular, siendo el factor
predisponente el contacto indirecto entre pacientes a travs de las
manos del personal del hospital. C. parapsilosis, por su implicacin
en la infeccin de catter, hasidola ms frecuentemente aislada en
estos casos79.Aspergillus spp. La infeccin por Aspergillusspp. tiene una inci-
dencia en nuestro pas del 8,9% (datos RESITRA), similar a la
observada en otras localizaciones85. La aspergilosis invasora sigue
una distribucin bimodal con un primer pico durante la fase de
neutropenia y un segundo, cada vez ms frecuente, alrededor
del da +100 en los pacientes con EICH sometidos a tratamiento
inmunosupresor83,86.Aspergillus fumigatussensible a los antifngi-
cos habituales esla especie msfrecuentementeaisladasen nuestro
pas88. La afectacin ms frecuente es la pulmonar, pudiendo dise-
minarse al sistema nervioso central o a cualquier otro rgano.
Dada la ubicuidad del hongo, el factor ambiental tiene clara-
mente un impacto en el desarrollo de la infeccin. Durante la fase
neutropnica, el no estar en zonas confiltros de alta eficacia (HEPA)
incrementa en 10 veces la probabilidad de presentar una aspergi-losis. Se han descrito brotes de infeccin nosocomial en relacin
con obras cercanas a las unidades de trasplante o en relacin conla
colonizacin de los sistemas del agua79.
Otros. En un estudio reciente realizado a travs del GETH, el
1,3% de 557 aloTPH presentaron una infeccin por hongos fila-
mentosos no-Aspergillus (datos no publicados). Clnicamente estas
infecciones son difciles de diferenciar de la infeccin aspergilar,
y es necesario el diagnstico microbiolgico para establecer, si es
posible, el tratamiento correcto.
La neumona por P. jiroveci es infrecuente debido a la profila-
xis con cotrimoxazol, pero puede aparecer en cualquier periodo
postrasplante89. Se han demostrado casos de transmisin persona
a persona, por lo podra estar indicado aislar a los pacientes79,80.
Protozoos y helmintos
La infeccin por parsitos es poco frecuente en el TPH, predo-
mina en fases tardas y se trata habitualmente de una reactivacin
de infeccin latente (Toxoplasma gondii)90. Se han descrito casos
de enfermedad de Chagas transmitida por el donante o por trans-
fusiones sanguneas, por lo que debe hacerse el cribado tanto del
donante como del receptor de zonas endmicas o de pacientes con
estancias prolongadas en dichas zonas80.
Virus
Las infecciones vricas sonfrecuentes en los pacientes sometidos
a unTPH, y podemos clasificarlasen lasdebidasa losvirus delgrupo
herpes y las producidas por virus respiratorios.
En general, las infecciones por virus herpes (citomegalovirus,
herpes simple, virus varicela-zoster, herpes virus humano 6, 7 y 8,
virus Epstein-Barr) son reactivaciones de infecciones previas, y por
tanto no sonobjeto de esta revisin. Se han descrito casos de trans-
misin nosocomial de virus del herpes simple y varicela-zoster por
contacto directo y/o por va area79.
Los virus respiratorios (Rhinovirus,Parainfluenza, Influenza, virus
respiratorio Sincitial [VRS], etc.) tienen, la mayora de ellos, un
predominio estacional y constituyen un verdadero problema para
los pacientes trasplantados. Habitualmente causan infecciones del
tracto areo superior, pero pueden originar neumonas y asociarse
a una elevada morbimortalidad, que puede oscilar entre el 30 y
el 60%79,91,92. Se considera que aproximadamente la mitad de las
infecciones respiratorias pueden ser adquiridas en el hospital79.
Otros virus, comoCoxsackieyRotavirus, pueden transmitirse por
va respiratoria o fecal/oral y pueden causar erupcin, sntomas
respiratorios y diarrea.
Medidas preventivas y estrategias de control
Es difcil establecer medidas preventivas generales, ya que exis-
ten muchos factores que condicionan las infecciones nosocomiales
en estos pacientes. Adems, son pacientes sometidos a mltiples
tratamientos antibiticos e intervenciones(quimioterapia, factores
estimulantes granulocticos, transfusiones, etc.), el grado de neu-
tropenia e inmunodepresin es variable de paciente a paciente y
combinanconstantementela estanciahospitalariay domiciliaria en
el proceso del trasplante. Muchas de las prcticas instauradas en el
hospital deben ser mantenidas en casa.Hablaremos, pues, de medi-
das generales y medidas farmacolgicas.
Medidas preventivas generales
No existen medidas de prevencin y control de la infeccinespe-
cfica para ser aplicadas de forma universal en las unidades de
trasplante. Existen varias guas, con recomendaciones ambienta-
les y de medidas que afectan al paciente, a sus cuidadores y a los
familiares
79
.
Ambientales.
- Aire. Alrededor del 80% de los centros disponen de reas de ais-
lamiento con ambiente protegido con filtros HEPA que evitan la
presencia bacterias y esporas de hongos en el aire. Existen reco-
mendaciones de cmo deben serestasunidades desde el punto de
vista ambiental, y los controles y mantenimiento de estructuras
que deben seguir93.
- Agua. Control y mantenimiento de los circuitos y depsitos de
agua con descontaminacin si es preciso93.
- Superficies y equipos.El ambienteinanimado que rodeaal paciente
puede jugar un papel en la transmisin de infecciones, y por
lo tanto deben seguirse una serie de normas para su limpiezacorrecta93. Si no se est en situacin de brote no se recomiendan
cultivos medioambientales rutinarios.
Lavado de manos y precauciones de aislamiento. El lavado correcto
de las manos previene la infeccin nosocomial, y por lo tanto dicha
tcnica es de obligado cumplimiento por parte del personal sanita-
rioy de losfamiliares y visitantes94. Nose hademostrado que eluso
de gorro,guantes, mascarillas, batas y polainas al entrara lasunida-
des disminuya la incidencia de infeccin nosocomial; sin embargo,
existen centros donde esta prctica es habitual. El uso de mascari-
llas puede estar recomendado en poca invernal si el paciente sale
de la zona de aislamiento o cuando el personal que le atiende y los
familiares que le visitan pueden sufrir riesgo de presentar un virus
respiratorio.
-
7/25/2019 Camacho 2014
8/10
A. Moreno Camacho, I. Ruiz Camps / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(6):386395 393
Tabla 2
Vacunas recomendadas en nin os > 7 anos, adolescentesy adultos receptores de TPH (segn nivel de evidencia)
Vacuna Tipo recomendacin Nmero de dosis Tiempo post-TPH (meses) Serologa posvacunal Comentarios
Ttanos, difteria,
tosferina (DTPa)
BII 3 6-12 S
Polio inactivada BII 3 6-12
H. influenzae tipo B BII 4 6-12 S
Hepatitis B BII 3 6-12 S No respondedores, administrar
3 dosis dobles (0, 1, 6meses)
Meningococo Cconjugada
BII 1 6-12 S
Neumoccica 13v BI 3 3-6 Administrar 23v a los 2 meses
de la ltima dosis 13v
Neumoccica 23v BII 1
Hepatitis A CIII 2-3 6-12 S
Gripe AII 1 4-6 Periodo estacional
Sarampin
Rbeola
Parotiditis
BII
BIII
CIII
2 > 24 S Contraindicada (EIII)
< 24meses TPH, EICH activa
o inmunosupresin
Varicela CIII 2 > 24 S Contraindicada (EIII)
< 24meses TPH, EICH activa
o inmunosupresin
Fuente: Magda Campins, Xavier Martines, Yolima Cossio, Jos M. Bayas.Disponible en: http://www.sempsph.com/sempsph/index.php.
AII: siempre recomendada; BI: muy recomendada; BII: generalmente recomendada; CIII: opcional; EIII: contraindicada.
Serologa posvacunal 1-3 meses tras vacunacin.
Medidas preventivas farmacolgicas
- Profilaxis antibacteriana. En este momento, la profilaxis con
trimetoprim-sulfametoxazol (3 das a la semana) evita la infec-
cin por P. jiroveci y evita tambin otras infecciones bacterianas.
No existe actualmente consenso respecto al uso de quinolonas u
otros antibiticos en profilaxis en pacientes neutropnicos. Tam-
poco se recomienda el uso de antibiticos para la prevencin de
la infeccin de catter.
En pacientes con EICH crnica en tratamiento inmunosupresor
prolongado se aconseja la profilaxis antibitica con el fin de evitar
infecciones por bacterias encapsuladas80.
Se recomienda hacer una poltica de antibiticos correcta en
estos pacientes, reducir el espectro y el tiempo de administracin
siempre que sea posible con el fin de evitar la aparicin de patge-
nos resistentes y de C.difficile.
- Profilaxis antifngica. La seleccin de un protocolo de profilaxis
tendra queir en funcin de la epidemiologa de cada centro. En la
actualidad el uso de los nuevos antifngicos(posaconazol, vorico-
nazol, micafungina, anfotericina liposomal) con actividad frente
a hongos filamentosos en profilaxis en el aloTPH ha desplazado al
uso de fluconazol en estos pacientes. Se recomienda la lectura de
las guas ECIL para la eleccindel antifngicoen cada situacin95.
- Profilaxis antivrica. Se realiza con aciclovir hasta el momento
del implante o la recuperacin de la mucositis. Para CMV puede
hacerse profilaxis con valganciclovir/ganciclovir, aunque est
mucho ms estandarizada la prctica de determinacin seriada
de PCR para establecer en el caso de positividad un tratamiento
anticipado de la infeccin.
- Inmunoglobulinas. No se ha evidenciadoningnefecto beneficioso
con su uso. Por lo tanto, su indicacin se somete a valoracin
individual en casos concretos de hipogammaglobulinemia con
infecciones de repeticin79,80,83.
- Inmunizacin activa. Se recomienda la reinmunizacin de todos
los pacientes siguiendo el calendario vacunacional establecido
(tabla 2). Se recomienda la vacunacin de los familiares y del
personal sanitario frente al virus de la gripe en poca invernal.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
1. Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med.2007;357:260114.
2. Fishman JA. Vancomycin-resistant Enterococcus in liver transplantation: Whathave we left behind? Transpl Infect Dis. 2003;5:10911.
3. Keven K,Basu A,Re L,TanH, MarcosA, FungJJ,et al. Clostridiumdifficilecolitis inpatients after kidney and pancreas-kidney transplantation. Transpl Infect Dis.2004;6:104.
4. B er t F, B ellier C, Lass el L, Lef ranc V, Durand F, B elgh it i J , et al. Ris k f actor sfor Staphylococcus aureus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl.2005;11:10939.
5. Snyder JJ, Israni AK, Peng Y, Zhang L, Simon TA, Kasiske BL. Rates of first infec-tion following kidney transplant in the United States. Kidney Int. 2009;75:31726.
6. Avkan-Oguz V, Ozkardesler S, Unek T, Ozbilgin M, Akan M, Firuzan E,et al. Riskfactors for early bacterial infections in liver transplantation. Transplant Proc.
2013;45:9937.7. More no A, Cer ver a C, Gavald J, Rovira M, de la Cmara R, Jarque I, et al.
Bloodstream infections among transplant recipients: Results of a nationwidesurveillance in Spain.Am J Transplant. 2007;7:257986.
8. Candel FJ , Grima E , Mat es anz M, Cerver a C, So to G, Alm ela M, et al. Bac-teremia and septic shock after solid-organ transplantation. Transplant Proc.2005;37:40979.
9. Wan QQ, Ye QF, Ming YZ, Ma Y, Zhou JD, Qiao BB. The risk factors for morta-lity in deceased donor liver transplant recipients with bloodstream infections.Transplant Proc. 2013;45:3057.
10. McGregor JC, Rich SE, Harris AD, Perencevich EN, Osih R, Lodise Jr TP, et al.A systematic review of the methods used to assess the association betweenappropriate antibiotic therapy and mortality in bacteremic patients. Clin InfectDis. 2007;45:32937.
11. Pronovost P, Needham D, Berenholtz S, Sinopoli D, Chu H, Cosgrove S, et al.An intervention to decrease catheter-related bloodstream infections in the ICU.New Engl J Med. 2006;355:272532.
12. Cervera C,Agust C,Marcos MA,PumarolaT, CofnF, NavasaM, etal. Microbiolo-gic featuresand outcome of pneumoniain transplanted patients.Diag Microbiol
Infect Dis. 2006;55:4754.13. Asensio A, Ramos A, Cuervas-Mons V, Cordero E, Snchez-Turrin V, Blanes M,
et al. Effect of antibiotic prophylaxis on the risk of surgical site infection inorthotopic liver transplant. Liver Transpl. 2008;14:799805.
14. Ramos A, Asensio A, Mun ez E , Tor re -Cisn er os J, Mont ejo M, Aguado JM,et al. Incisional surgical site infection in kidney transplantation. Urology.2008;72:11923.
15. Perdiz LB, Furtado GH, Linhares MM, Gonzalez AM, Pestana JO, Medeiros EA.Incidenceand riskfactorsfor surgicalsite infectionaftersimultaneouspancreas-kidney transplantation. J Hosp Infect. 2009;72:32631.
16. Ramos A, Asensio A, Munez E, Torre-C isneros J, Blanes M, Carratal J,et al. Incisional surgical infection in heart transplantation. Transpl Infect Dis.2008;10:298302.
17. A bid Q, Nkere UU, Hasan A, Gould K, Forty J, C orris P, et al. Mediastini-tis in heart and lung transplantation: 15 years experience. Ann Thorac Surg.2003;75:156571.
18. ChangGC, WuCL, PanSH,YangTY, Chin CS,YangYC, etal. Thediagnosisof pneu-moniain renaltransplant recipientsusing invasive andnoninvasive procedures.Chest. 2004;125:5417.
http://www.sempsph.com/sempsph/index.phphttp://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0005http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0010http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0015http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0020http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0055http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0050http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0045http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0040http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0035http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0030http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http://refhub.elsevier.com/S0213-005X(14)00189-X/sbref0025http