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Buprenorfina Transdérmica en Pacientes con

Dolor Oncológico Ricardo Plancarte Sánchez1, Hilda Gutiérrez Velázquez2

1Instituto Nacional de Cancerología. Clínica del Dolor y Cuidados Paliativos2Gerente Médico de Grunenthal México; ni la Revista ni el Instituto Nacional de Cancerología son responsables de las opinio-nes expresadas por los autores

Correspondencia a:Ricardo Plancarte SánchezInstituto Nacional de Cancerología. San Fernando 22. Col. Sección XVI. C.P. 14080. Tlalpan, México, D.F.Correo electrónico: planky2b@yahoo.com.mx

P lancar te y Gut iér rez , Cancerología 1 (2006): 253-271

Abstract•

At present opioids are pharmacological management support, particularly for moderate to severe pain. In this context it is important to have available different formu-lations and ways of administration, especially in onco-logical patients where the oral route of administration is the preferred one, but when swallowing is not preserved, subcutaneous or transdermic are usually the alternative, having the advantage of avoiding first pass metabolism.

The transdermic formulation of buprenorphine over-comes pharmacokinetic problems associates with oral (short duration effect, limited bioavailability, side effects) and parenteral opioids (high plasma peaks), favoring continuous release at a constant speed into the systemic circulation, achieving effective analgesia during long pe-riods of time, and reducing adverse events.

Clinical studies in oncologic pain have shown the effi-cacy of buprenorphine without a ceiling effect for anal-gesia within the therapeutic doses range.It has also been shown that it can be used in combination with pure mu agonists, such as tramadol and morphine, with an addi-tive effect for analgesia without antagonism.

As opposed to fentanyl and morphine, buprenorphine displays a ceiling effect related to respiratory depression, which undoubtedly translates into clinical safety. Addi-tionally it has been shown that the influence on respira-tion can be completely reversed by an antagonist of the opioid mu receptor (naloxona).

Oncologic patients experience intermittent periods of immunosuppression and the advantage of buprenor-phine, in acute or chronic use, is the lack of endocrine activity as opposed to other strong opioids, like morphine and fentanyl, which have an immunosuppressant effect. More over buprenorphine shows adequate safety and the possibility of administration to patients with renal failure without the need for dose adjustment.

Clinical evidence shows excellent efficacy and safety of transdermal buprenorphine in the treatment of mod-erate to severe pain in oncological patients, improving quality of life based on its favorable tolerability.

Key words: oncological pain, transdermal buprenorphine, opioids, chronic pain.

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Introducción•

El dolor es un síntoma prevalente en el 30% de los pacientes con cáncer al ser diagnosticados, y por más del 70% en aquellos con enfermedad metastásica avanzada.

El tratamiento del dolor oncológico sigue basán-dose en el uso secuencial de fármacos de acuer-do a la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS), obteniendo alivio hasta en el 90% de los pacientes.

El uso de buprenorfina se remonta al menos 30 años en el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer, no obstante, su popularidad se ha limitado por los efectos colaterales de las formu-laciones parenterales y sublinguales de liberación inmediata que originalmente implicaba su uso.

Actualmente, se reconoce que la vía parenteral es una alternativa a la vía oral en el tratamiento del dolor oncológico.(1). La formulación sublin-gual de buprenorfina produce concentraciones plasmáticas muy variables, con efectos máximos y mínimos que inducen acontecimientos adver-sos prevalentes, sobre todo en el anciano (2).

La buprenorfina se ha identificado durante años como un opioide con efecto agonista parcial, con efecto techo que limitaba su uso clínico, suposición basada solamente en estudios en animales. En la clínica humana nunca se ha demostrado un efecto techo respecto de la analgesia y ha actuado como un agonista µ puro. (3,4). Además, ha mostra-do una eficacia plena y potentes acciones anti-nociceptivas, antihiperalgésicas y antialodínicas sin

Resumen•

ACTUALMENTE, LOS OPIOIDES son el so-porte del manejo farmacológico, en parti-cular del dolor moderado a severo. En este sentido, es importante disponer de distintas

formulaciones y vías de administración, aún más en el contexto del paciente oncológico en donde las vías re-comendadas para el manejo son la oral y cuando no está preservada la deglución, la vía subcutánea o transdérmi-ca suelen ser la alternativa teniendo como ventaja en esta última, el evitar el metabolismo de primer paso.

La formulación transdérmica de buprenorfina supe-ra los problemas que plantea la farmacocinética de los opioides orales (corta duración de efecto, escasa biodisponibilidad, efectos colaterales) y parenterales (picos de concentración), favoreciendo la liberación continua a velocidad constante en la circulación sis-témica, logrando una analgesia eficaz durante largos períodos, y reduciendo eventos adversos.

Estudios clínicos en dolor oncológico han señalado eficacia de la buprenorfina y ausencia de un efecto techo para la analgesia dentro del rango de dosis te-rapéutica. Así mismo, se ha demostrado que puede ser usado en combinación con agonistas µ puros tales como tramadol y morfina, con un efecto aditivo sin

antagonismo. A diferencia del fentanil y la morfina, la buprenorfina despliega un efecto techo con relación a la depresión respiratoria, la cual le confiere induda-blemente seguridad clínica, aunado a su completa re-versibilidad demostrada con el uso de un antagonista del receptor opioide µ (naloxona).

Los pacientes oncológicos cursan con períodos de in-munosupresión intermitentes, y en ellos el uso de anal-gésicos opioides como la buprenorfina, resulta ser pro-tectora después de la administración tanto aguda como crónica, debido a su carente actividad endocrina, tenien-do ventaja sobre otros opioides fuertes, en los cuales, se ha demostrado inmunosupresion tales como la morfina y fentanil. Por otra parte, la buprenorfina muestra ade-cuada seguridad y facilidad para el manejo de pacientes con falla renal concomitante sin requerir ajuste de dosis.

La evidencia clínica demuestra eficacia y seguridad en el empleo de la buprenorfina transdermica enel trata-miento de dolor de moderado a severo en el pacien-te oncológico, mejorando la calidad de vida gracias a su tolerabilidad.

Palabras claves: dolor oncológico, buprenorfina transdérmica, opiode , dolor crónico

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efecto techo, a semejanza de los agonistas puros completos, con independencia de la intensidad o calidad del estímulo y ello in vivo con una curva de dosis-respuesta en forma de campana. (5).

El uso de la buprenorfina en asociación con otros opioides ha sido motivo de preocupación por un posible efecto antagonista que podría re-ducir la analgesia o inducir síntomas de abstinen-cia. La buprenorfina se une al receptor opioide µ y se caracteriza por una disociación lenta, lo que en teoría podría impedir la eficacia completa del opioide añadido; sin embargo, clínicamente la combinación de buprenorfina con tramadol y morfina en el intervalo posológico analgésico produce un efecto de magnitud compatible con un tipo de interacción aditiva (6). El desarrollo reciente de un sistema de libera-ción transdérmico de buprenorfina ha brindado una nueva oportunidad de aprovechar este me-dicamento en el tratamiento de dolor crónico moderado a severo oncológico y no oncológico.

Farmacología•

La buprenorfina es un opiode semisintético deri-vado de la tebaína, la cual tiene una potencia al menos 30 veces mayor que la morfina. Su estruc-tura es basicamente un opioide, pero en la posi-ción C-7 contiene un grupo t-butilo. Este grupo ocupa su posición en el espacio cercano al grupo fenilo, lo que contribuye a que sea lipofílico (7).

Las propiedades físico-químicas de la buprenorfi-na (notable solubilidad en agua y en lípidos, peso molecular, y configuración estructural) favorecen su penetración en los tejidos tanto en formula-ciones transdérmicas como transmucosas. Sin embargo, la facilidad con la cual penetra en los tejidos, en ocasiones contribuye aparentemente a la presentación de eventos adversos mediados centralmente como la emesis (8,9).

La presentación transdérmica permite la admi-nistración directamente a través de la piel sana,

con varias ventajas frente a las alternativas con-vencionales, con lo que se respalda directamente la recomendación de la OMS (1996) de contar con un método terapéutico de elección para el tratamiento del dolor crónico oncológico, basán-dose en tres objetivos principales: (10,11,12)

1. Duración de acción prolongada2. Fluctuaciones mínimas de las concentraciones plasmáticas del analgésico, que garanticen un ali-vio del dolor homogéneo y a largo plazo.3. Prevención de concentraciones plasmáticas excesivamente altas para reducir al mínimo po-sible el problema de los efectos adversos.

El uso de la piel como puerta de entrada de ad-ministración sistémica del fármaco ofrece varios beneficios, tales como: • Evitar el metabolismo hepático de primer paso y la incompatibilidad gastrointestinal.• Control de la liberación del fármaco durante un tiempo más prolongado que al utilizar las formulaciones orales habituales.• Mantenimiento de niveles plasmáticos constan-tes del fármaco, eliminando los acontecimientos adversos al evitar los picos máximos iniciales tras la utilización de la vía intravenosa. Por otra parte, disminuye la necesidad de administracio-nes repetidas de rescate.• Mayor comodidad para el paciente y un mejor cumplimiento de la terapia. • Evita las molestias surgidas de la inyección intra-muscular repetida, además del ahorro de costos (en equipos y trabajo) que conlleva mantener infusiones intravenosas (1).

La buprenorfina se ha seleccionado para admi-nistrarse de forma transdérmica debido a su ele-vada lipofilia, a su bajo peso molecular (4,6,7) y a la dosis diaria de 0.8mg a 2 mg necesaria para la analgesia. La elevada afinidad y la baja disociación de la buprenorfina de los receptores opioides dan lugar a una duración de acción pro-longada, haciéndola idónea para una formulación de liberación prolongada.

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Anteriormente, existían parches transdérmicos que consistían en un reservorio liquido de fármaco y una membrana de liberación controlada, en donde un daño accidental de la membrana provocaría el verti-do de la dosis y la posibilidad de sobredosis, es decir, concentraciones plasmáticas elevadas y tóxicas. Actualmente se cuenta con un diseño básico matricial que a diferencia del reservorio contro-lado con membrana son de tecnología avanzada, desarrollados para garantizar un control más se-guro y preciso de la liberación del fármaco. En este caso, el fármaco está incorporado en una matriz de polímero, lo que permite su liberación continua y elimina el riesgo de una liberación brusca o el abuso potencial en el caso de daño al parche, ello permite el fraccionamiento del par-che y la dosificación individual. (Fig.1)

Eficacia Analgésica•

La buprenorfina es un opioide agonista parcial, de la cual, se puede esperar en teoría un efecto techo relacionado tanto con el resultado desea-do (analgesia) así como con los efectos secunda-rios (depresión respiratoria). (13)

Se han realizado estudios experimentales en mo-delos nociceptivos, inflamatorios y neuropáticos en roedores (14), demostrándose una muy alta poten-cia de la buprenorfina, entre unas 30 y 50 veces mayor que la de la morfina, alcanzando una eficacia del 100% respecto al efecto máximo posible, como con los agonistas µ puros. Esto muestra que en

el intervalo posológico analgésico, la buprenorfina se comporta esencialmente como un agonista puro en lo que se refiere a eficacia analgésica, indepen-diente del tipo e intensidad del estímulo doloroso.

En el ser humano, la buprenorfina no muestra nin-gún efecto techo relevante para la inhibición del do-lor en el intervalo posológico analgésico, (15) lo cual también se confirma con los datos clínicos en seres humanos: por ejemplo, en un estudio clínico en el que se utilizaron dosis altas de hasta 7 mg (esto es hasta nueve parches de 35 µg/h y en un estudio a largo plazo en el que se usaron hasta 5.4 mg) (1).

En la gráfica de la curva dosis-respuesta de bupre-norfina, se demuestra claramente que actúa como un agonista puro µ en el rango de dosis analgésica hasta un rango superior a los 7 mg. La curva do-sis-respuesta constantemente incrementa hasta un máximo de efecto semejante a agonista µ pu-ros. Este es el rango de dosis usado para analge-sia. En el rango de dosis más alta de la curva do-sis-respuesta de la buprenorfina se torna dentro de la curva de campana. Estas dosis más altas son empleadas en sustitución de fármacos con dosis alrededor de los 32 mg, pero no necesariamente en patologías con dolor (Fig. 2).

Esta misma gráfica permite considerar el au-mento en la depresión respiratoria, que con el efecto techo (curva dosis-respuesta en forma de campana), no se incrementa la presencia de di-cha circunstancia, lo que otorga una clara ventaja de seguridad para los pacientes.

Figura 1•Parche transdérmico : estructura de sistema de administración de reservorio y de sistema matricial.

Budd K.. Buprenorphine and The Transdermal System.The ideal match in pain management . Int J Clinic. Prac. 2003: S 133: 9-14.

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Combinación de AgonistasParciales con Agonistas µ Puros•

Debido a la alta afinidad por el receptor opioide µ y a la potencia analgésica de la buprenorfina, el efecto analgésico se consigue incluso cuando están ocupados pocos receptores µ. En el inter-valo de dosis terapéuticas, los receptores libres restantes son suficientes para poder añadir un agonista µ puro, como la morfina, o tramadol sin riesgo de competencia por los receptores.

En recientes experimentos de interacción entre la buprenorfina y la morfina en el modelo de dolor agudo, se consiguieron efectos en el intervalo po-sológico analgésico, lo que corresponde con una interacción aditiva de los principios activos y ello independiente del orden de utilización de los mis-mos. Además, el efecto completo de la morfina se consiguió al administrarse inmediatamente después de que remitiera el efecto agudo de la buprenor-fina. Lo anterior confirma que la buprenorfina se comporta como agonista opioides µ, cuando se uti-liza dentro del rango analgésico de dosis.

Una característica típica de la buprenorfina es su disociación lenta de los receptores µ in vitro. Pero in vivo, la ocupación de los receptores es reversible durante la acción analgésica, en donde la evolución de la ocupación de receptores en el tiempo, corres-

ponde con la duración de la eficacia analgésica, lo que demuestra que la reocupación de los receptores opioides puede producirse mientras dura la acción analgésica de la buprenorfina, no siendo necesario dejar ningún período refractario entre la remisión de la analgesia por buprenorfina y el inicio de la acción del nuevo fármaco; de tal manera, que esta condición resulta útil para la rotación de opioides en el tratamiento del dolor crónico y que cabe esperar que el inicio de la acción del nuevo compuesto se retrase al cambiar desde la buprenorfina.

Reversibilidad de los Efectos de la Buprenorfina con Antagonis-tas de los Receptores Opioides µ•

No obstante, la elevada afinidad y la disociación lenta del receptor, tanto en el efecto analgésico como los efectos secundarios de tipo opioide, la buprenorfina puede revertirse con antagonistas de los receptores opioides.

La naloxona al tener vida media corta, es nece-saria una dosis mayor de ésta, dado que la du-ración del efecto de la dosis estándar utilizada es más corta que la duración de la acción de la buprenorfina. En el caso de un efecto ya esta-blecido de la buprenorfina, la naloxona es poco eficaz como profiláxis, pudiendo compensarse con la administración múltiple de la misma.

Asimismo, en estudios clínicos se ha demostrado la posibilidad de antagonizar los efectos secundarios de la buprenorfina con la administración de un bolo o una infusión de naloxona que consiga concentra-ciones plasmáticas constantes y suficientes (16).

Desarrollo de Tolerancia y Uso a Largo Plazo•

Una de las causas posibles del desarrollo de toleran-cia con uso de opioides, es la internalización del re-ceptor, la cual implica una disminución del número de receptores µ en la superficie sináptica (fenómeno que exige ir aumentando la dosis de analgésico para mantener un efecto analgésico estable).

Figura 2•Curva Dosis-Respuesta de la buprenorfina transdérmica: Rango de dosis analgésica menor 7 mg buprenorfina dia

sin alcanzar dosis techo.

Budd K. Buprenorphine and The Transdermal System. The ideal match in pain management . Int J

Clinic. Prac. 2003: S 133: 9-14.

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En estudios experimentales se demostró que la internalización del receptor se desencadena por la presencia de agonistas µ puros, como la mor-fina o el fentanilo. La buprenorfina no reduce el número de receptores µ de la superficie celular, sino que por el contrario, aumenta incluso lige-ramente el número de receptores (17), lo que podría explicar la probabilidad de desarrollo de tolerancia durante el tratamiento con buprenor-fina sea comparativamente baja. (18)

La prueba de esta baja presencia de tolerancia está en un análisis retrospectivo reciente, en datos obte-nidos durante el tratamiento a largo plazo (3 meses y más) de pacientes atendidos por 400 médicos en Alemania, en donde se demostró un incremento menor de la dosis media diaria de los pacientes tra-tados con buprenorfina transdérmica frente a los tratados con fentanilo transdérmico, lo que indica que la tolerancia que se desarrolla es menor. (19)

El potencial de abuso y dependencia de la bupre-norfina es menor que el de los agonistas opoides µ puros, debido a su lenta disociación del recep-tor µ y a los consiguientes síntomas de abstinen-cia más leves, cuyos efectos pueden reducirse al disminuirse lentamente la dosis. (15, 20- 24)

Farmacocinéticade la Buprenorfina•

ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN

Las concentraciones plasmáticas de la bupre-norfina después de la administración intrave-nosa demuestran una absorción rápida. Las concentraciones sanguíneas máximas aparecie-ron a los 2-5 minutos tras administrar la dosis, mostrando a continuación un descenso bastan-te rápido. La administración sublingual oral al-canzó la concentración sanguínea máxima a las 2 horas, seguida por un descenso rápido hasta 6 horas después, y un declive gradual posterior durante más de 24 horas (25). Se estima que la bio-disponibilidad absoluta de la buprenorfina sublingual es de entre el 0 y el 60%.

METABOLISMO Y ELIMINACIÓN

La vida media de eliminación se divide en una fase rápida y otra lenta: 6 horas (rápida) y 24 horas (len-ta) después de la administración sublingual frente a 2 minutos (rápida) y 2-3 horas (lenta) después de la administración intravenosa (25). La unión de la buprenorfina a las proteínas plasmáticas es muy elevada, se metaboliza en el hígado a N-dealquil-buprenorfina (nor-buprenorfina) y en metabolitos conjugados con glucurónido. Dos terceras partes del fármaco se eliminan sin metabolizar por las heces y un tercio en forma no metabolizada o desalquilada por las vías urinarias, lo que clínica-mente se traduce en seguridad al administrarse en pacientes con insuficiencia renal, existiendo prue-bas de recirculación enterohepática. Los estudios realizados en animales demuestran que la bupre-norfina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Tras la administración parenteral, las concentraciones en el cerebro (conteniendo sólo la buprenorfina no metabolizada) fueron 2-3 ve-ces mayores que tras la administración oral. (21)

BUPRENORFINA Y EFECTOSOBRE EL SISTEMA INMUNE

A diferencia de lo que sucede con la morfina y fen-tanilo, que son potentes supresores del sistema inmunitario (26,27), la buprenorfina muestra un comportamiento neutral sobre el sistema inmuni-tario en las dosis empleadas para la analgesia (28). Los opioides que tienen una sustitución carbonilo en C6 y un enlace sencillo entre C7 y C8 (como la buprenorfina) ofrecen ventajas debido a la au-sencia de efectos inmunosupresores. (1)

Recientemente se han publicado estudios experi-mentales en que se comparan los efectos de la buprenorfina y el fentanilo sobre las respuestas celulares inmunitarias del bazo (linfoprolifera-ción, actividad celular de “natural killer”, pro-ducción de interleucina 2 e interferón 4). Estos resultados confirman que la buprenorfina tiene un perfil inmunofarmocológico neutro entre los analgésicos opioides (29), lo que supone una

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ventaja potencial para los pacientes inmunocom-prometidos, como aquellos que son sometidos a cirugía o pacientes oncológicos, mientras que el fentanilo tiene un efecto inmunosupresor (8).

BUPRENORFINATRANSDÉRMICA – SISTEMA MATRICIAL

Para la liberación transdérmica de buprenorfina tiene un nuevo sistema matricial. La buprenorfi-na se incorpora en una matriz polimérica adhesi-va, desde donde se libera continuamente hacia la circulación sistemática.

Existen tres presentaciones de parche con tasas de liberación de buprenorfina: 35, 52.5 y 70 µg/h, cada cual libera el fármaco durante 96 horas (4 días), lo que corresponde a una dosis diaria total de 0.8, 1.2 y 1.6 mg de buprenorfina res-pectivamente (Cuadro I).

El sistema transdérmico matricial (TDS), es un parche rectangular de esquinas redondeadas, co-locado sobre una capa protectora rígida de alumi-nio que se puede retirar, contando con una capa de recubrimiento de color de la piel, en cuyo cen-tro se sitúa la matriz que contiene el fármaco. La capa de recubrimiento adhesiva protege una lámina separadora así como la matriz cargada de fármaco. Esta capa de fármaco/matriz adhesi-va contiene la buprenorfina activa y otros exci-pientes o potenciadores de la penetración, que a su vez, son moléculas diseñadas para disminuir reversiblemente la resistencia de la capa córnea permitiendo así un acceso más fácil (Fig. 3).

RELACIÓN CON LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE BUPRENORFINA

Las tres concentraciones ascendentes del parche liberan 35 µg 52.5 µg y 70 µg de buprenorfina por hora a la circulación sistémica. En cuanto a la co-rrelación entre las concentraciones plasmáticas de buprenorfina y su efecto analgésico se tuvieron en cuenta los siguientes datos publicados. En el trata-miento del dolor oncológico se determinaron con-centraciones plasmáticas de 100-150 pg/ml tras 6-10 horas de la administración intravenosa de 0.3 mg de buprenorfina, consiguiendo un alivio adecuado del dolor (30). En un estudio post-operatorio sobre los valores plasmáticos eficaces mínimos, se calculó una mediana de 400 pg/ml en 40 pacientes. Re-cientemente, siete pacientes oncológicos recibieron dosis individualizadas de 0.9-1.95 mg de buprenor-fina por vía subcutánea al día. Con una mediana de dosis diaria de 1.2 mg de buprenorfina se alcanzó una concentración plasmática mediana de 440 pg/ml (intervalo de 64 a 3,374 pg/ml) (31).

Cuadro I•Tamaños de Parche de Buprenorfina Transdérmica

Figura 3•Corte Transversal del Parche de Buprenorfina

Transdérmica: Estructura de Parche de Sistema Matricial.

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El intervalo de concentración plasmática eficaz de buprenorfina necesario para aliviar el dolor de mo-derado a intenso es de 100-500 pg/ml, siendo 100 pg/ml la concentración mínima eficaz (CME).

Características Farmacocinéticas de Buprenorfina Transdérmica•

BIODISPONIBILIDAD

La buprenorfina se absorbe a través de la piel después de aplicar el parche transdérmico. La bio-disponibilidad de la buprenorfina transdér-mica es del 50% aproximadamente, mostrando proporcionalidad de dosis entre las distintas con-centraciones del parche.

CONCENTRACIONES SÉRICASCON EFICACIA ANALGÉSICA

El perfil farmacocinético de dosis única de bupre-norfina transdérmico de 35 µg/h, se valoró en un estudio abierto sobre 27 voluntarios sanos des-de la aplicación y durante un período de hasta 96 horas. Después de la aplicación inicial de bupre-norfina transdérmica, las concentraciones plasmá-ticas aumentaron después de un breve período de latencia de 8-20 horas. Después de 12-24 horas se alcanzaron las concentraciones plasmáticas mí-nimas eficaces, manteniéndose durante el tiempo restante de la aplicación como consecuencia de la liberación constante de buprenorfina desde el parche. El análisis de los datos de concentración demostró la tasa constante de liberación de bu-prenorfina transdérmica durante todo el período de aplicación hasta las 96 horas. (Fig. 4)

La media del valor Cmax en torno a 104 - 236 pg/ml después de la dosis única fue más del doble que la concentración mínima determinada con anterio-ridad. La mediana de la vida media de buprenorfi-na transdérmico 35 µg/h fue de 23 horas, que es mayor que la encontrada tras la administración pa-renteral por efecto del depósito del fármaco tras la aplicación transdérmica, lo que también contribuye a mantener una concentración terapéutica constante.

La proporcionalidad del efecto según la dosis de buprenorfina transdérmica de 35 µg/h y 70 µg/h se evaluó en un estudio abierto y aleato-rio cruzado de tres vías en voluntarios sanos. El análisis estadístico confirmó la proporcionalidad según las dosis para la concentración (Cmax) y la exposición (AUC) (Cuadro II).

ESTABILIDAD FARMACOCINÉTICA DE LABUPRENORFINA TRANSDÉRMICA La justificación de la aplicación múltiple es el mantenimiento de concentraciones plasmáticas constantes. El perfil farmacocinético observado en los sistemas de liberación transdérmico es comparable al observado con una pauta de in-fusión constante, lo que disminuye la variabilidad de la concentración y, por tanto, mantiene la ex-posición terapéutica. En cuanto la buprenorfina transdérmica, consigue la exposición mantenida al superponerse las concentraciones plasmáticas crecientes proporcionadas por un parche nuevo con las concentraciones plasmáticas en descenso que se van liberando del depósito de fármaco que queda en la piel del parche anterior.

Se investigó el perfil farmacocinético de dosis múl-tiples observado después de la aplicación de tres parches sucesivos de buprenorfina transdérmica de las tres tipos de concentración (35 µg/h, 52.5 µg/h y 70 µg/h) en un estudio abierto, aleatorio y con tres grupos paralelos, alcanzándose concen-traciones por encima de la CME de 100 pg/ml, después de 31 h (35 µg/h), 14 h (52.5 µg/h) y 13

Cuadro II•Parámetros Farmacocinéticos

Con Dosis Únicas de BT 35 µ/h (media ± D.E.)

261Buprenorf ina Transdérmica

h (70 µg/h). Se demostró una liberación constan-te y comparable de buprenorfina durante 216 ho-ras con las tres concentraciones de curvas paralelas de las concentraciones plasmáticas medias, encon-trándose relación de todos los parámetros far-macocinéticos, como la Cmax, las AUC y las vida medias terminales proporcionalmente a las dosis administradas. La eliminación de la buprenorfina tuvo lugar con una vida media terminal larga, de 34 h (parche de 35 µg/h) 33 h (presentación de 52.5 µg/h) y 37 h (formulación de 70 µg/h), res-pectivamente. El incremento menos pronunciado de la AUC entre el segundo y el tercer parche indi-ca la transición al estado estacionario (Cuadro III).

Después de retirar el parche de buprenorfina, las concentraciones plasmáticas disminuyen gradual-mente y se eliminan con una vida media alrededor de las 30 horas (intervalo 22-26 horas).

USO CLÍNICO DE LABUPRENORFINA TRANSDÉRMICA

Se investigó tanto la eficacia analgésica, la seguri-dad y la tolerabilidad de la buprenorfina trans-dérmica en tres estudios aleatorios, doble ciego y

controlados con placebo, así como en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo (32, 33, 34).

En estos estudios se reclutaron pacientes con dolor crónico oncológico y no oncológico que, después de una semana de tratamiento previo con buprenorfina sublingual, (estudios 1 y 3), re-cibieron tratamientos con alguna de las tres dosis del parche de buprenorfina. Los pacientes del estudio 2 iniciaron directamente el tratamiento con buprenorfina con formulación transdérmica (con medicamento previo).

Cuadro III•Parámetros Farmacocintéticos Con Dosis Múltiples de BT µ/h, BT 35 µ/h, BT 52.5 µ/h y BT 70 µ/h (media ± D.E.)

Figura 4•Perfil de liberación Constante de Parche de Buprenorfina 35

µ/h durante 96 horas después de la aplicación (media ± D.E.)

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Se permitió utilizar comprimidos de buprenorfina sublingual como medicación de rescate y el consumo se usó como método base en la evaluación principal de la eficacia. También se evaluaron la intensidad del dolor, su alivio y la duración del sueño.

El beneficio del tratamiento con la buprenorfi-na transdérmica se demostró por el número de pacientes que redujeron el consumo de com-primidos sublinguales y por los que requirieron sólo un comprimido o ninguno de buprenorfina sublingual además de su parche de buprenorfi-na transdérmica. Después de la aplicación de la misma, los pacientes pudieron reducir el número de comprimidos de buprenorfina sublingual en el 50-70% frente a los niveles previos al tratamien-to. Esta reducción fue mayor en el grupo activo del estudio que en el grupo placebo.

La intensidad del dolor, otro parámetro para la evaluación de la eficacia, se midió en los pacientes tratados tanto con la prescripción transdérmica de la buprenorfina como con placebo, comparándo-se con el período de tratamiento previo con bu-prenorfina sublingual comentado anteriormente.

El número de pacientes con parche de placebo que tenían dolor moderado, intenso o muy in-tenso aumentó, y sólo algunos no presentaron dolor o de manera leve. Por el contrario, los pacientes tratados con buprenorfina transdér-mica reportaron con mayor frecuencia no te-ner dolor o de intensidad leve, y el número de casos con dolor moderado o intenso disminuyó de manera considerable en comparación con el período de tratamiento previo con buprenorfi-na sublingual durante una semana.

El mismo cuadro se encontró al evaluar la du-ración del sueño no interrumpido por el dolor, como indicador del estado de este y bienestar de los pacientes. El beneficio del tratamiento con buprenorfina transdérmica se refleja en el mayor número de pacientes que duerme más de 6 ho-ras, mientras que el período de sueño se acortó en los pacientes tratados con placebo.

USO DE BUPRENORFINA EN DOLOR CRÓNICO ONCOLÓGICO

La eficacia de la presentación transdérmica de la bupenorfina en los pacientes con dolor crónico on-cológico fue objeto de varios estudios. En el estu-dio multicéntrico abierto realizado en 16 Unidades del Dolor en España (35), se obtuvieron datos de 164 pacientes con dolor crónico oncológico inten-so (EVA 7.5). La información recopilada incluyó las puntuaciones de la Escala Analógica Visual (EVA) sobre la intensidad del dolor y la calidad de vida.

Los pacientes tenían una edad media de 64,3 +/- 12 años, el 75% habían recibido previamente otros opioi-des y el 46% experimentó efectos adversos (náuseas, vómitos, mareos, estreñimiento, etc.) disminuyendo de forma paulatina a lo largo de los controles hasta 18%.

Las dosis de buprenorfina se eligieron según la práctica clínica usada en España: en el momento basal, el 15% de los casos comenzó con la mitad de un parche (es decir, una dosis de 17.5 µg/h), el 82% con dosis de 35 µg/h, el 2.5% con 52.5 µg/h y 1 paciente recibió la concentración mayor del parche de 70 µg/h. En las 2 primeras semanas fue necesario titular la dosis en el 25% de los casos; otro 10% necesitó titulación de la dosis durante las semanas 2-4, y otro 9% durante las semanas 4-8; en conjunto, más del 75% de los pacientes conti-nuó con dosis bajas de buprenorfina transdérmica (35 y 52.5) hasta el final del período de observa-ción, mientras que el 84% de los pacientes había comenzado con una puntuación del dolor mayor o igual a 7 y más del 41% comunicó ya una puntua-ción del dolor inferior o igual 4, a las 2 semanas de tratamiento. Después de 8 semanas, el 76% de los casos había alcanzado puntuaciones del dolor me-nores de 4. (Fig.5) Durante el tratamiento, entre el 50 y 60% de los casos requirió tramadol como medicación de rescate, con una dosis media de 2-3 comprimidos al día. El porcentaje de pacientes que necesitó medicación de rescate disminuyó con el tiempo gracias al ajuste adecuado de la dosis, y los que siguieron necesitando medicación de res-cate, utilizaron menores dosis.

263Buprenorf ina Transdérmica

Los parámetros de calidad de vida que se investigaron fueron el estado físico, el bienestar subjetivo, las acti-vidades sociales, las actividades diarias, el cambio de salud, la salud global y el dolor. Los pacientes comuni-caron mejorías significativas en todos los parámetros.En un estudio extenso de vigilancia post-comercia-lización realizado en Alemania (36), en el cual se incluyeron 13,179 pacientes, el 28% (3,690 casos)

tenían dolor oncológico documentado. Los diag-nósticos oncológicos más frecuentes fueron los tu-mores de vías respiratorias bajas (16%) y de mama (15%). La dosis inicial de buprenorfina transdérmi-ca fue de 35 µg/h en el 78% de los casos, de 52.5 µg/h en el 16% y de 70 µg/h en el 5% restante. El 53% de los casos requirieron medicación analgésica concomitante, de los que en un número considera-

Figura 5•Evolución de la puntuación de la Escala Visual Análoga.

Uso de buprenorfina transdérmica 35 µg/h, pacientes oncológicos uso a largo plazo.

Muriel C. Grupo de Estudio de Opioides de la Sociedad Española de Dolor. Valoración del parchetransdérmico de buprenorfina en pacientes con dolor oncológico. Rev. Soc Esp Dolor. 2004; 11 sup: 41-8.

Cuadro IV•Comparación

del Alivio del Dolorcon el Tratamiento Previo yDurante el Tratamiento con

Buprenorfina Transdérmica©

264 P lancar te y Gut iér rez , Cancerología 1 (2006): 253-271

ble fue otro opioide o analgésicos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE). Si bien sólo el 6.2% de los casos comunicó un alivio del dolor bueno o muy bueno con el tratamiento previo, el 84% de los ca-sos tratados alcanzó este estado de alivio del dolor al final del estudio (media: 58.4 días) (Cuadro IV).

Cuando fue necesario aumentar la concentración del parche, la opción fue cambiar de 35 a 52.5 µg/h (14% de los casos,), con un aumento de 35 a 70 µg/h en el 4% y de 52.5 a 70 µg/h en el 2%. El 80% de los pacientes oncológicos no necesitó cambiar la concentración del parche. De ellos, dos tercios describieron un alivio del dolor bueno o muy bueno, con lo cual se demuestra su eficacia en el tratamiento del dolor de intensidad severa.

En España se realizó otro estudio de fármaco-vigi-lancia (35) en el que se incluyeron 1,223 pacientes en total, de los cuales 207 (17,6%) tenían dolor oncológico documentado. De nuevo, la evolución de la dosis en los tres meses de tratamiento fue moderada: la mayoría de los casos (89%) comen-zó el tratamiento con buprenorfina transdérmica con una concentración de 35 µg/h. En el 4% de los casos se aplicaron dosis más bajas (cortando el parche de 35 µg/h como se hace a menudo en la

práctica clínica) y en el 6% dosis más altas (52.5 o 70 µg/h). Después de 3 meses, el 52% de los casos seguía satisfecho con la concentración de 35 µg/h, el 40% usaba la concentración de 52.5 y el 8% el parche de 70 µg/h (Fig.6).

El alivio del dolor en el momento basal se clasifi-có como bueno o muy bueno sólo en el 5% de los casos, pero aumentó durante el tratamiento con buprenorfina transdérmcia, hasta el 89% al terminar el tercer mes.

Además, la evolución de la calidad de vida mediante la puntuación del EuroQol (Escala de Calidad de vida Europea, donde 0 representa el peor estado de salud imaginable y 100 el mejor estado de salud imaginable) reveló una mejoría significativa de los aspectos de la calidad de vida de estos pacientes en el tercer mes con respecto al valor basal.

En una serie de casos publicada (37), se confir-mó la utilidad del tratamiento con buprenorfina transdérmica, en pacientes con dolor por cán-cer renal y cáncer metastático de próstata y de mama, demostrándose también la eficacia a largo plazo en dolor oncológico avanzado y la posibili-dad de rotar de otros opioides a buprenorfina.

Figura 6•Alivio del dolor en pacientes oncológicos con uso de buprenorfina transdérmica a la 2a , 4a y 8a semana

Griessinger N, Sittl R, Likar R. Transdermal Buprenorphine inClinical Practice Postmarketing Surveillance Study. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1147-1156

265Buprenorf ina Transdérmica

Existen estudios que avalan un nivel de evidencia alto en el manejo del dolor severo por cáncer con el uso de buprenorfina transdérmica. En un meta-análisis se reportaron tres estudios contro-lados doble ciego con un total de 435 pacientes (55% con dolor oncológico). Siendo la indicación de la buprenorfina transdérmica dolor crónico de moderado a severo, las dosis fueron parches de 35, 52.5 y 70 µg/h o placebo, utilizando bu-prenorfina sublingual como rescate.

La duración de los estudios fue de 15 a 16 días evaluando como puntos de respuesta la reduc-ción de la intensidad del dolor, la cual se fijo en menos o igual a 4 de la escala visual análoga y el consumo de medicamento de rescate durante la última aplicación del parche, definido como res-puesta menor o igual a 1 buprenorfina sublingual (45%). Se obtuvo como conclusión de estos es-tudios que existe una relación clara basada en la dosis-respuesta de la buprenorfina transdérmica en relación a la intensidad del dolor y disminu-ción del medicamento de rescate (45).

En otro estudio aleatorio multicéntrico doble ciego placebo controlado, con grupo paralelo, Poulain y colaboradores encontraron eficacia y seguridad analgésica de la buprenorfina transdér-mica de70 µg/h en pacientes con dolor crónico severo oncológico. Incluyeron 189 pacientes en dos grupos: uno con buprenorfina transdérmica 70µg/h y en el otro con placebo más rescate, con un total de 94 pacientes en cada uno para su análisis. Se consideró como rango de respuesta una intensidad de dolor menor a 4 en la EVA y el uso de menos de 2 rescates de buprenorfina sublingual con un mínimo de 12 días de trata-miento. En el grupo placebo se obtuvo el 50% de rango de respuesta, comparado con el 74.5% de respuesta en el grupo de buprenorfina TD 70µg/h, p =0.0003. Los eventos adversos en el grupo placebo más rescate, se presentaron el 25.4% de los pacientes, mientras que en la bu-prenorfina TD fue de 30.9%. Los efectos adver-sos más comunes en el grupo de buprenofrina TD fueron: constipación, náusea y vómito (9.4%, 3.1%, 5.2% respectivamente). Los resultados

Figura 7•Evaluación de administración de dosis a tres meses comparado con la administración basal:

porcentaje de pacientes oncológicos con dosis de 17.5, 35, 52.5 y 79 µg/h

Griessinger N, Sittl R, Likar R. Transdermal Buprenorphine inClinical Practice Postmarketing Surveillance Study. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1147-1156

266 P lancar te y Gut iér rez , Cancerología 1 (2006): 253-271

del estudio mostraron que la buprenorfina TD 70 µ/h mejora la intensidad del dolor, disminuye el uso de otros medicamentos para el control del dolor y es bien tolerada (45).

Eficacia Analgésica de laBuprenorfina Transdérmicaen un Estudio de SeguimientoAbierto a Largo Plazo•

El objetivo del estudio de seguimiento abierto fue demostrar la eficacia analgésica y tolerabili-dad de la buprenorfina transdérmica durante un tiempo prolongado; donde fueron incluidos 239 pacientes que originalmente estuvieron presentes en los estudios doble ciego, los cuales desearon continuar el tratamiento y participar en el estu-dio del seguimiento. Los pacientes recibieron la presentación de 35 µg/h durante una media de 7.5 meses. Algunos casos han recibido tratamien-tos con buprenorfina y se han mantenido en el estudio durante más de 5 años (Fig.7).

El 92% de todos los casos puntuó el alivio del do-lor al menos como satisfactorio en una escala ca-tegórica verbal de cuatro puntos. El 42.7 % comu-nicó un alivio del dolor bueno o completo. El 67% alcanzó un alivio del dolor con el parche solo y con comprimidos sublinguales a demanda. El 38% no necesitó comprimidos sublinguales adicionales como medicamentos de rescate. La dosis constan-

te de buprenorfina fue suficiente en el 7.5% de los casos durante 12 meses, en el 5% durante 20 meses y en el 2% incluso hasta 42 meses o más. Casi todos los pacientes manifestaron que el par-che era fácil de usar (93.3%) (Fig.8).

Perfil de Seguridad de laBuprenorfina Transdérmica•

El perfil de efectos secundarios de la buprenorfina transdérmica es de tipo opioide, siendo los más frecuentes las náuseas y los vómitos. Los efectos secundarios sistemáticos fueron más frecuentes en los pacientes oncológicos al compararlos con los no oncológicos, lo que puede deberse a que la situación física y a veces también la psicología de los pacientes oncológicos se deteriora como consecuencia de la gravedad de la enfermedad subyacente y por tanto, aumenta la probabilidad de otros síntomas concomi-tantes, como cefalea, cansancio y náuseas.

La mayoría de los efectos sistémicos observa-dos con buprenorfina transdérmica, aparecen en los principales órganos y sistemas, como el sistema nervioso central (náuseas o mareos) y el sistema gastrointestinal (vómito y estreñimien-to). En este extenso estudio de fármacovigilancia post-comercialización realizado en Alemania (n= 13,179 pacientes) (35) se demostró un perfil de seguridad, de tipo similar al de los opioides, pero con una tasa de estreñimiento más baja (0.97%),

Muriel C. Grupo de Estudio de Opioides de la Sociedad Española de Dolor. Valoración del parche transdérmico de buprenorfina en pacientes con dolor oncológico. Rev Soc Esp Dolor. 2004; 11 sup: 41-8.

Figura 8•Media de la evaluación de satisfaccion en el manejo del dolor con buprenorfina transdérmica

267Buprenorf ina Transdérmica

lo que coincide con las publicaciones sobre bu-prenorfina tanto como principio activo como en formulación transdérmica (38,20). El perfil de seguridad se confirmó posteriormente en un es-tudio a largo plazo que incluyó 239 pacientes con una media de 7.5 meses de tratamiento. Pueden aparecer efectos secundarios tal como sucede con otros opioies, tales como náuseas y vómi-tos, por lo que los primeros días de tratamiento con buprenorfina transdérmica se recomienda la profilaxis antiemética (con metoclopramida por ejemplo). Debido a la baja incidencia de es-treñimiento, no se requiere profilaxis general de este efecto al comenzar el tratamiento.

La mayoría de los efectos secundarios en la zona de aplicación del parche son leves o moderados y tran-sitorios. Los datos clínicos del estudio alemán de fármaco-vigilancia, demostraron que los aconteci-mientos adversos más frecuentes son la dermatitis de contacto y el prurito. Como sucede con otros sistemas transdérmicos, la mayoría de las reaccio-nes cutáneas se deben a la irritación mecánica de la piel por el retiro del parche en la misma zona.

Seguridad del Tratamientoa Largo Plazo•

EFECTOS DE LA BUPRENORFINAA NIVEL RESPIRATORIO

El tratamiento con buprenorfina es mejor que otros opioides, ya que el riesgo de inducir depre-sión respiratoria es menor y esta se encuentra limitada por el efecto techo. Con respecto al fe-nómeno de la depresión respiratoria, los datos ob-tenidos en un modelo humano (16) demostraron un efecto analgésico esperado con la dosis mayor de buprenorfina pero con una farmacodinámica respiratoria favorable en relación con otros opioi-des potentes. En el mismo modelo, el tratamien-to con fentanilo provocó depresión respiratoria dependiente de la dosis, incluso con apnea.

Otro aspecto sobre la seguridad del tratamiento con opioides es la posibilidad de antagonizar el

opioide en caso de sobredosis y la consecuen-te depresión respiratoria. Los datos preclínicos (39) y clínicos (16) demostraron que la depre-sión respiratoria inducida por buprenorfina puede revertirse completa y eficazmente con dosis repetidas de naloxona.

La dosis de naloxona (frente a placebo) necesa-ria para mantener la reversión completa de los efectos depresores respiratorios de buprenorfina, evaluada con voluntarios sanos fue de 2 mg/70 kg (bolo de 1 mg y 1 mg en infusión continua du-rante 30 minutos) manteniéndose mientras duró la infusión. Estos datos indican que es posible la reversión completa del efecto respiratorio de la buprenorfina y, de hecho, es bastante sencillo cuando se utiliza una infusión continua de naloxo-na para conseguir una concentración plasmática estable. Esto se debe a la elevada afinidad de la bu-prenorfina por el receptor µ y por la diferencia de vida media entre la buprenorfina y la naloxona.

Por tanto en caso de que aparezca depresión res-piratoria durante el uso del parche de buprenorfi-na, se sugiere tomar medidas tales como: retirar el parche de buprenorfina, comenzar la infusión de naloxona hasta alcanzar concentraciones plasmáti-cas de fármaco constantes y suficientes y cuando sea posible emplear soporte con oxígeno (Fig.9).

DEPENDENCIA Y ABSTINENCIA

El riesgo de dependencia con el uso de bupre-norfina transdérmica es bajo. Por un lado, se debe al perfil del principio activo buprenorfina y, por otro, a la forma de aplicación transdérmica.

El bajo riesgo de dependencia de buprenorfi-na se ha descrito extensamente en la literatura (22). Los síntomas de abstinencia pueden apare-cer después de terminado el tratamiento, pero parecen ser más leves que los observados con el uso de otros opioides (20).

La forma de aplicación transdérmica reduce aun más el riesgo de dependencia, debido al des-

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censo gradual de las concentraciones plasmá-ticas de buprenorfina (habitualmente hasta 30 horas después de retirar el último parche de buprenorfina), es improbable que se produz-can síntomas de abstinencia tras interrumpir el uso de 35 µg/h. Sin embargo, tras su uso en un largo plazo no se puede excluir totalmente la aparición de síntomas similares a los que se producen en el síndrome de abstinencia a opioi-

des. Los síntomas incluyen: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblor y transtornos gastrointestinales.

Uso de BuprenorfinaTransdérmica en PacientesOncológicos Especiales•

En pacientes con insuficiencia renal y hepática vale la pena destacar que la buprenorfina se excre-ta principalmente (aproximadamente el 80-90%) por la vía biliar con recirculación entero-hepática (21), por lo que la excreción no se ve afectada en pacientes con deterioro de la función renal. Hand y cols (1990) estudiaron la cinética de bu-prenorfina y de norbuprenorfina en 15 pacientes después de la administración de una sola dosis i.v. de 0.3 mg de buprenorfina, donde 9 de ellos presentaron una insuficiencia renal dependiente de diálisis. No se encontraron diferencias en la farmacocinética de la buprenorfina. Se adminis-tró una infusión continua a un segundo grupo de 20 pacientes (de los cuales 8 tenían insuficiencia renal). Tampoco se encontraron diferencias en la farmacocinética de buprenorfina entre los pacien-tes con y sin insuficiencia renal. Las concentracio-nes plasmáticas de norbuprenorfina aumentaron una mediana de 4 veces en los pacientes con in-suficiencia renal, pero no se consideró un efecto clínicamente relevante (40). Filitz y cols confir-maron estos resultados recientemente (2005) en 10 pacientes con insuficiencia renal terminal tra-tados con buprenorfina transdérmica al menos durante una semana; se demostró en los análisis de sangre que no se elevaban las concentraciones plasmáticas de buprenorfina o norbuprenorfina. Además, ni el compuesto original, ni los metabo-litos se eliminan en la hemodiálisis, por lo que se consigue una analgesia estable durante el trata-miento. Por tanto, es posible usar buprenorfina transdérmica en los pacientes con insuficiencia renal y no hay que ajustar la dosis en los pacien-tes con disminución de la función renal.

La vía metabólica principal y más importante de la buprenorfina es la glucurona-conjugación (41), que

Figura 9•Efectos respiratorios inducidos por Fentanilo y Buprenorf ina

269Buprenorf ina Transdérmica

también es una vía de excreción biliar. La intensidad y la duración de la acción de buprenorfina transdér-mica pueden verse afectadas en pacientes con la función hepática reducida. En consecuencia, es ne-cesario monitorear estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática durante el tratamiento. El uso de buprenorfina en pacientes oncológicos an-cianos se ha demostrado, de tal manera que la far-macocinética de la buprenorfina no se altera en di-cha población (42). Recientemente, esta afirmación se ha confirmado en nuevos estudios: 82 pacientes con dolor músculo-esquelético, dolor neuropático, otros dolores no oncológicos y dolor oncológico, incluidos en un estudio, se estratificaron en dos gru-pos de edad según fuera necesario. La incidencia global de acontecimientos adversos fue compara-ble en ambos grupos de edad. Se describieron prin-cipalmente mareos, náuseas y vómitos.

Es importante recordar que la insuficiencia renal es frecuente en la tercera edad, pero a menudo no se detecta. El perfil farmacocinético especial de la buprenorfina, con su excreción principal-mente por vía biliar, hace que sea el fármaco de elección en los ancianos con insuficiencia renal, ya que no hay riesgo de acumulación y no es necesario un ajuste de dosis.

Los estudios de fármaco-vigilancia llevados a cabo con buprenorfina transdérmica con un gran número de pacientes (36,35), brindaron nuevos datos que demuestran que el perfil de tolerabilidad en los ancianos es comparable al observado en los pacientes más jóvenes. Ade-más, la frecuencia de reacciones adversas es incluso menor en los pacientes mayores de 70 años que en los menores de 70 años. Trastornos gastrointestinales aparecieron en el 5.6% (ancia-nos) y en el 6.1% (más jóvenes); trastornos del SNC en el 2.3 y 3.1%, y trastornos psiquiátricos en el 2.3% 1.5%, respectivamente (35).

Los efectos de la buprenorfina transdérmica en pacientes menores de 18 años aún no han sido es-tudiados, por tanto, no se recomienda usar este medicamento en este grupo de pacientes.

La posología actual de la buprenorfina trans-dérmica permite una duración de aplicación de cada parche de hasta 96 horas (4 días). La aplicación repetida del parche garantiza con-centraciones eficaces de buprenorfina durante todo el período de aplicación.

La buprenorfina transdérmica deberá adaptarse a las necesidades iniciales del paciente en lo que se refiere a intensidad del dolor (utilizándose la dosis más baja posible que consiga el alivio del dolor), así como sucede con otros opioides.

Antes de elegir la concentración del parche de buprenorfina transdérmica en pacientes trata-dos previamente con opioides débiles (como tramadol) o potentes (como morfina), se deben tener en cuenta el tipo, la administración y la do-sis diaria media del tratamiento previo.

Para cambiar desde analgésicos del escalón II, se aplicará la misma norma que en los pacientes que no han recibido tratamientos previamente con opioides: comenzando con la dosis más baja de buprenorfina transdérmica y ajustándose has-ta lograr el efecto necesario.

Para cambiar el tratamiento desde opioides del escalón II, es necesario adaptar la dosis de bupre-norfina transdérmica para alcanzar o mejorar el nivel analgésico. Para tener en cuenta el posible desarrollo de tolerancia ante el opioide previo, y para evitar los efectos secundarios iniciales, la dosis inicial de buprenorfina transdérmica debe ser la más baja posible, para ir titulándola poste-riormente al alza hasta llegar a la dosis eficaz.

Recientemente se han realizado cálculos de equipotencia entre buprenorfina y morfina, ba-sados en un estudio retrospectivo de cohorte, indicando que parece más apropiada una re-lación de equipotencia de 1:110 a 1:115 (43), con lo que una dosis de 75 µg/h de fentanilo transdérmico es equipontente a 70 µg/h de bu-prenorfina transdérmica. Cada parche es eficaz hasta las 96 horas (4 días).

270 P lancar te y Gut iér rez , Cancerología 1 (2006): 253-271

Para mayor comodidad, se recomienda cambiar en días fijos cada semana; por ejemplo, lunes y jueves. El parche debe cambiarse siempre a la misma hora del día (para conseguir un intervalo de 3 días y otro de 4 días) o por la mañana de primer día y la noche del segundo (con lo que se consiguen dos interva-los de 3.5 días), dependiendo de lo que sea más cómodo para el paciente o el cuidador.

El ajuste de dosis y mantenimiento del tratamien-to después de aplicar el primer parche de bupre-norfina transdérmica, esperando que las concen-traciones plasmáticas de buprenorfina aumenten lentamente, por lo que el tratamiento analgésico previo debe mantenerse entre las primeras 12-24 horas dependiendo de la dosis administrada.

La primera evaluación del efecto analgésico sólo debe hacerse después de transcurridas las primeras 24 horas, ajustando la dosis individualmente hasta alcanzar la eficacia analgésica. Si la analgesia no es suficiente al terminar el período inicial de aplicación, se aumentará la dosis aplicada en un parche de la misma concentración o cambiando al de la concen-tración siguiente. Como el estado estacionario se al-

canza tras la aplicación del tercer parche, puede ser razonable no aumentar la dosis hasta entonces.

Conclusión•

La disponibilidad de la buprenorfina transdér-mica en el contexto del dolor oncológico mode-rado a severo, ha demostrado ser eficaz y segura sin presencia del efecto de dosis techo en el ran-go de dosis terapéutica. Asi mismo, ha demostrado una menor presencia de efectos colaterales con múltiples ventajas en comparación con otros opiodes de administra-ción oral.

Dada su gran facilidad de aplicación (dos cam-bios por semana) y adecuada adhesividad, de-mostrada en los estudios clínicos a lo largo de cinco años, le posicionan como una excelente alternativa con alta comodidad para el paciente, facilitando el cumplimiento de la terapéutica, tan-to en los pacientes oncológicos ancianos o con enfermedad avanzada, llevando a un incremento en confort – cumplimiento del paciente.

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