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Nº 91/2019- VOLUMEN X

Boletín de

Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana nº91

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

ANÁLISIS DEL PERFIL DE SEGURIDAD DE MEDIOS DE CONTRASTE A PARTIR DE CASOS DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS.

EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON LA INMUNOTERAPIA EN ONCOLOGÍA.

Boletín de Farmacovigilancia de la Comunitat Valenciana 2

Edita: Generalitat .Consellería de Sanitat Universal i Salut Pública

© de la presente edición: Generalitat, 2019 ISSN: 1989-581X Título abreviado: Bol. farmacovigilancia. Comunitat Valencia. Depósito legal: Imprime:

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ANÁLISIS DEL PERFIL DE SEGURIDAD DE MEDIOS DE CONTRASTE A PARTIR DE CASOS DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS


Bol.farmacovigil.Comunitat Valencia.2019; X (91): 3-15 3


Juan José Carreras Martínez1, Ismael Mollá Insa

1Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Consellerina de Sanitat Universal i Salut Pública. e-mail para correspondencia: [email protected] Los autores declaran la no existencia de conflictos de interés. Palabras clave: contrastes, gadolinio, yodados

RESUMEN El presente trabajo estudia el perfil de seguridad de los medios de contraste (MC) mediante la comparación del perfil presentado en las fichas técnicas frente a los casos de sospechas de reacciones adversas notificados al Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV-H) en los años 2013 – 2017. El estudio de tipo farmacoepidemiológico, observacional y descriptivo analiza las notificaciones de sospechas de reacciones adversas (NSRA) almacenadas en la base de datos FEDRA del SEFV-H. Se analizan los casos espontáneos y graves notificados directamente al SEFV-H por profesionales sanitarios y ciudadanos entre 2013 y 2017. Se examinan las variables: profesional sanitario y centros notificadores, sexo y grupo de edad del paciente, fármaco, reacciones adversas notificadas, y nivel de gravedad de estas. Se compara para Ultravist® y Dotarem® la evidencia obtenida a través de la Farmacovigilancia con el perfil de seguridad descrito en su ficha técnica (FT). En el periodo mencionado se notificaron un total de 682 NSRA, el 50% notificadas por enfermeros, 35% por médicos, y 16% por farmacéuticos. Procedieron en un 90% del ámbito intrahospitalario. La distribución por género de las notificaciones fue de 54% mujeres y 46% hombres, siendo los adultos y mayores de 65 años los implicados en el 63% y 35% de las NSRA, respectivamente. Se notificó un mayor número de casos de SRA con MC yodados que con los derivados de gadolinio, siendo Ultravist® y Dotarem® los que generaron mayor número de NSRA del primer y segundo grupo, respectivamente. Los órganos y sistemas más afectados en los casos

notificados para todo el grupo de MC fueron la piel, el sistema inmunitario y el respiratorio. El 2,8% de las RA graves resultaron mortales, siendo la mayoría shock anafiláctico y parada cardiorrespiratoria Las RA más frecuentes notificadas para Ultravist® fueron urticaria, prurito y eritema; y para Dotarem® shock anafiláctico, erupción y eritema. La mayoría de RA observadas en el programa de notificación espontánea se describe en el perfil de seguridad de estos medicamentos, evaluadas en el momento de la autorización y presente en la FT.

1. INTRODUCCIÓN

1.1. Medios de contraste

1.1.1. Definición

Un medio de contraste (MC)es aquella sustancia o combinación de sustancias que, introducidas en el organismo por cualquier vía, permiten resaltar y opacificar estructuras anatómicas, como vasos u órganos, y patológicas, como tumores, permitiendo diferenciar distintos órganos y tejidos. El mejor MC es el que de manera más clara logra resaltar el tejido u órgano, y además lo hace con la mínima incidencia de efectos adversos (1).

1.1.2. Origen e importancia

Los MC aparecieron junto a los comienzos de la especialidad médica de la radiología, tras el descubrimiento de los rayos X en el siglo pasado. Su importancia reside en que el uso de estos fármacos permite una mayor precisión en la detección, diagnóstico y tratamiento de distintas patologías. Debido al empleo de los MC como medicamentos de uso diagnóstico hospitalario, estos son administrados a miles de pacientes diariamente, y por ello es tan importante conocer las precauciones que hay que tener con ellos, los casos en los que están contraindicados, y sus RA.

1.1.3. Clasificación y mecanismo de acción

Podemos distinguir distintos tipos de MC en función de características como: mecanismo de acción, el tipo de imagen que generan, la vía de administración utilizada, y sus características químicas. Los contrastes positivos absorben los rayos X en mayor medida que los tejidos blandos, y se ven radiopacos (de color blanco) en la imagen. Por otra parte, los contrastes negativos absorben los rayos X menos que los tejidos blandos, y por tanto se ven negros en la imagen (aire, oxígeno, dióxido de carbono). En tercer lugar están los neutros (agua), que se usan para rellenar el tracto gastrointestinal. La mayoría de los agentes de contraste objeto de este estudio se enmarcan dentro de los positivos, como son los compuestos por bario o yodo. Los contrastes se pueden administrar por vía oral,




rectal, vaginal, endovenosa, intraarterial, intraarticular e intracanicular. Las distintas formas farmacéuticas en que se presentan los MC pretenden adaptarse mejor a la técnica de imagen que se usa. Así por ejemplo, las orales y las rectales se emplean en radiología, tomografía computada (TC), y enteroresonancia (ERM). Las vaginales para la histerosalpingografía, las formas endovenosas en la TAC, resonancia magnética (RM), y la tomografía de emisión de positrones (PET).Para la angiografía arterial se usa la vía intraarterial, y la intraarticular e intracanicular se emplean por ejemplo en la dacriocistografía o la sialografía. En cuanto a sus características químicas, la

osmolaridad en el caso de los medios de contraste yodados, los diferencia. Se diferencian los de alta osmolaridad de los de baja osmolaridad, siendo estos menos osmolares que los iónicos. Según su estructura molecular, pueden ser iónicos o no iónicos, siendo los no iónicos los utilizados generalmente. Los yodados, a su vez, pueden ser monoméricos, si en su estructura contienen un solo núcleo benzoico, o diméricos si contienen dos. Así pues, existen medios yodados: iónicos monoméricos, iónicos diméricos, no iónicos monoméricos y no iónicos diméricos. En la tabla 1 se refleja la clasificación de contrastes yodados:

Tabla 1. Clasificación de contrastes yodados:

Clasificación de MCs

yodados

Osmolaridad Principio Activo

(ejemplo)

Nombre comercial

Iónicos monoméricos Alta Ioxitalamato de

meglumina

Telebrix

Iónicos diméricos Baja Ioxaglato de meglumina Hexabrix

No iónicos monoméricos Baja Iobitridol

Ioversol

Iohexol

Iopamidol

Iopromida

Xenetix

Optiray

Omnipaque

Iopamiron

Ultravist

No iónicos diméricos Isoosmolar Iodixanol Visipaque

Determinadas técnicas de diagnóstico por imagen se asocian con mayor frecuencia a determinados MC. Así por ejemplo, en la radiografía se suele utilizar bario o yodo; en la TC, bario, yodo, metilcelulosa, manitol y polietilenglicol. Mientras que en la resonancia magnética se usa el gadolinio mayoritariamente (1).

1.1.4. Perfil de seguridad conocido

Como todos los medicamentos, los medios de contraste pueden dar lugar a RA, cuyo rango de gravedad va de leves a severas, y en algunos casos incluso pueden resultar mortales (2).Entre las RA leves encontramos frecuentemente vómitos, urticaria y náuseas. Las moderadas suelen presentarse en forma de vómitos severos, urticaria intensa, edema laríngeo o facial, reacciones vasovagales, y broncoespasmo. Las severas son el shock anafiláctico y el paro respiratorio, por ejemplo. Estas aparecen en un 0,1% de los casos (1). Según el mecanismo de la RA, estas pueden ser: anafilactoideas o ideosincráticas a causa de una hipersensibilidad, nefrotóxicas, mecánicas, o quimiotóxicas. Las reacciones ideosincráticas o

anafilactoideas son independientes de la dosis o concentración del agente administrado, y ocurren en pacientes asmáticos y alérgicos. Las quimiotóxicas están relacionadas con la osmolaridad del fármaco; a mayor osmolaridad mayor es la intensidad de la reacción; su mecanismo no está completamente esclarecido. Se dan más en pacientes deshidratados, con problemas cardiovasculares e insuficiencia renal. En nefrópatas, así como cardiópatas, hiperuricémicos, deshidratados y pacientes con mieloma múltiple se han descritos reacciones nefrotóxicas. Es de destacar la fibrosis sistémica nefrogénica al administrar gadolinio. Por último, las RA mecánicas se refieren a la extravasación del agente de contraste hacia otros tejidos.

1.1.5. Consentimiento informado

Antes de administrarse un MC, el médico tiene que informar al paciente sobre el procedimiento diagnóstico en cuestión, los riesgos y complicaciones que entraña, y los posibles efectos adversos que puede generar. La colaboración del paciente debe conseguirse sin coacción, y el consentimiento debe ser por escrito, tras aceptar el paciente o su representante legal el balance riesgo-beneficio del uso del fármaco diagnóstico (3).




2. OBJETIVOS El presente trabajo tiene por objeto analiza rel

perfil de seguridad de los MC, a través de los casos de notificación espontánea notificados al SEFV-H desde el primero de enero de 2013 al último de diciembre de 2017. Se pretende contrastar la experiencia obtenida en vigilancia post-autorización con la evidencia aportada durante los EECC de estos medicamentos diagnósticos. Para alcanzar esta meta se han definido los siguientes objetivos:

1. Estudiar las notificaciones de sospechas de reacciones adversas (NSRA) graves a edios de contraste, registradas en FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas) notificadas directamente al SEFV-H por profesionales sanitarios y ciudadanos.

2. Analizar la distribución de las NSRA según el profesional y ámbito sanitarios de donde se notifica, así como el sexo y grupo de edad del paciente.

3. Clasificar las NSRA según la RAM que se comunica, y el sistema u órgano que se ve afectado.

4. Identificar los principios activos -y sus especialidades farmacéuticas- que originan un mayor número de NSRA, y evaluar para cada uno de ellos qué RAM se han notificado.

5. Comparar el perfil de seguridad observado a partir de la notificación espontánea, con el declarado en la FT para dos fármacos representativos de los grupos mayoritarios.

3. MATERIAL Y MÉTODOS

3.1. Fuentes de información

3.1.1. MedDRA

Se trata del diccionario electrónico de términos médicos y regulatorios, con evaluación y actualización continua, empleado a nivel internacional para la codificación de las RA. En España, una vez codificadas las RAM se cargan en la base de datos FEDRA. MedDRA es una herramienta rica y altamente específica que sirve para compartir fácilmente información sobre productos farmacéuticos de uso humano a nivel internacional y de manera unificada. (4). La estructura de MedDRA consta de cinco niveles jerarquizados de muy general a muy específico (ver Figura 1). El más específico es el llamado “Término de Nivel Bajo”, del inglés “LowestLevelTerm” (LLT), que refleja el lenguaje utilizado en la práctica a la hora de codificar las RA notificadas. Le sigue el “Término Preferente”, o “PreferredTerm” (PT), que es un descriptor que se corresponde con un término médico único, sea este: un síntoma, signo, diagnóstico,

procedimiento médico o quirúrgico, investigativo, o característica de la historia familiar o social del paciente. Los PT a su vez se agrupan en “Términos de Nivel Alto”, o “High LevelTerms” (HLT), en referencia a su similitud anatómica, fisiológica, patológica, etiológica o funcional (5). Los dos niveles superiores a estos son los “Grupos de Términos de Nivel Alto”, o “High LevelGroupTerm” (HLGT), que engloban los HLT; y por último, la “Clasificación según Sistema y Órgano”, “SystemOrganClass” (SOC).

Figura 1. Jerarquía de niveles en MedDRA

3.1.2. FEDRA

FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas) es la base de datos del SEFV-H, donde se cargan los casos de sospechas de reacciones adversas notificados a nivel nacional. A cada notificación se le asocia un número que la identifica (ID), junto con una serie de descriptores como son los siguientes: sexo, peso, altura, edad y grupo de edad del paciente; la profesión y el ámbito sanitario del notificador; la reacción o reacciones adversas de las que se sospecha, el fármaco sospechoso de producirlas y los concomitantes, así como los nombres de sus especialidades farmacéuticas. Los grupos de edad se definen con los siguientes criterios: lactante, entre 28 días y 3 meses; niño, entre 2 y 11 años; adolescente, entre 12 y 17 años; adulto, entre 18 y 65 años; y por último, los mayores de 65 años. Como profesión del notificador, se especifica si es médico, farmacéutico, enfermero, odontólogo, u otro profesional sanitario. Como ámbito de notificación caben las opciones de intrahospitalario, extrahospitalario, o desconocido. En la historia clínica del paciente encontramos los episodios codificados según los PT de MedDRA, y en el historial farmacológico vienen el nombre del principio activo o especialidad del fármaco, junto con su código, ya que




FEDRA cuenta entre otros recursos con los diccionarios de principios activos y especialidades farmacéuticas codificados. Se incluyen la indicación y la duración del tratamiento, así como RA, si se han descrito. Para las RAM cuya sospecha se notifica, se describen con los nombres y códigos de sus PT, HLT, HLGT, SOC, si son o no graves, así como la gravedad que implican: importante, ponen en riesgo la vida del paciente, precisa ingreso hospitalario, prolonga la hospitalización, o es mortal. También se indican las fechas de inicio y fin de la RAM, y su desenlace: recuperado o resuelto, en recuperación o resolución, no recuperado o no resuelto, mortal, o desconocido. Los fármacos sospechosos y concomitantes se acompañan del nombre de su especialidad y principio/s activo/s, su indicación, su código ATC, así como su posología, duración del tratamiento, y la medida tomada: no modificación de la dosis, disminución de la dosis, retirada del fármaco, desconocida, o no aplicable. Los datos personales que puedan identificar a los pacientes o notificadores, se

eliminan en el procedimiento de precarga en FEDRA, para anonimizar la notificación, en cumplimiento de la legislación vigente(6, 7).

3.1.3. Fichas técnicas

Se realizó una descripción del perfil de seguridad de los MC a partir del punto 4.8. de las fichas técnicas consultadas a través del portal CIMA (El Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS) (8).

3.2. Métodos

El estudio llevado a cabo es de tipo farmacoepidemiológico, observacional y descriptivo, sobre las NSRA a medios de contraste durante el período 2013-2017, ambos inclusive. Los datos sobre las NSRA se obtuvieron a través del módulo de explotación de datos dela base de datos FEDRA del SEFV-H. Los criterios de búsqueda se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Criterios de búsqueda utilizados.

CAMPO SELECCIÓN

Fecha de entrada 01/01/2013 - 31/12/2017

Tipo de notificación Espontánea

Anuladas No Anulada

Gravedad del caso Grave

Origen de Comunicación SEFV-H

ATC V08 - MEDIOS DE CONTRASTE - sospechoso

Se estudió la distribución de NSRA en cuanto al tipo de profesional sanitario que notificó y el tipo de centro desde el que lo hizo, así como el sexo y el grupo de edad del paciente afectado, y el medio de contraste sospechoso de producir RAM. Además se analizó la distribución de RA, según su SOC y PT de MedDRA, así como su nivel de gravedad. Se utilizó la hoja de cálculo Excel® versión 2010 como base de datos, como herramienta para clasificar y recontar datos y como programa de representación

gráfica. Para finalizar, se escogieron dos fármacos, uno representante del grupo de los medios de contraste yodados, Ultravist®, y el otro representante de los derivados del gadolinio, Dotarem®. Para ellos se evaluó el número de NSRA, eventos de RA, y RA en términos PT de los que fueron responsables. También se contrastó el perfil de seguridad supuesto en sus respectivas FT, con los resultados que arrojó la experiencia de vigilancia.




4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

4.1. Descripción general de la distribución de NSRA

Como resultado general, se han notificado un total de 682 casos de sospechas de reacciones adversas a nivel nacional durante el periodo 2013-2017 en los que medios de contraste (ATC V08- Medios de contraste) han sido notificados como sospechosos de causar alguna reacción adversa.

4.1.1. Tipo de profesional sanitario

328 del total de 682 NSRA han sido notificadas por personal sanitario no especificado (48%). Esta categoría se refiere en general a enfermeras/os o auxiliares de enfermería. Junto con lo que se sabe ciertamente que notifica este grupo de profesionales, 7 (1%), se puede estimar que generan alrededor del 50% de todas las NSRA. Información coherente ya que son, en muchas ocasiones, los encargados de la administración de los MC. Les siguen los médicos, 236 (35%) y los farmacéuticos, 109 (16%). 2 NSRA han sido realizadas por pacientes.

Figura 2. Distribución de NSRA según el profesional sanitario

4.1.2. Ámbito de notificación

La mayoría de las NSRA, (615), se produjeron

en el ámbito intrahospitalario, representando el 90%

del total. El 2% provienen del medio extrahospitalario,

como centros de salud ambulatorios. Esto se debe a

que la tecnología diagnóstica por imagen está

mayoritariamente en complejos hospitalarios.

Figura 3. Distribución de NSRA según el ámbito hospitalario

1%

16%

35%

48%

0% 0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Enfermero Farmacéutico

Médico Profesional sanitario no especificado

Usuario

8% 2%

90%

NSRA

Desconocido

Extrahospitalario

Intrahospitalario




Se conoce el ámbito de procedencia del 93% de las NSRA, es decir, en 51 de las NSRA no consta este dato.

4.1.3. Sexo y grupo de edad del paciente

El grupo de pacientes que más NSRA acumula es el de mujeres adultas, con 236 (35%), seguido del de hombres adultos, con 183 (27%). Los lactantes, tanto masculinos como femeninos, son los grupos que menor número de NSRA han originado, 0 y 1, respectivamente.

Tabla 3. Distribución de las NSRA según sexo y grupo de edad

Femenino Masculino

Lactante 1 0 1

Niño 1 2 3

Adolescente 6 3 9

Adulto 236 183 419

Mayor de 65 años 119 117 236

363 305 668

En cuanto al sexo, el 46% de los casos corresponden a pacientes varones y a mujeres el 54% restante. Existen estudios que otorgan un mayor riesgo de aparición de RA de tipo anafilactoide asociado al género femenino en la aplicación de MC, aunque sus mecanismos se desconocen (9). Atendiendo al grupo de edad de los pacientes, la distribución de las NSRA es muy dispar. Los adultos y los mayores de 65 años, 63% y 35%, respectivamente, casi totalizan los casos de notificación. Ambos componen el 98% del total de estas. El 2% residual se atribuye a adolescentes, 1% niños, y <1% lactantes.

Se muestra gráficamente en la figura 5. Estos resultados son acordes con el hecho de que las poblaciones que se exponen con mayor frecuencia a estudios diagnósticos mediante técnicas de imagen corresponden a pacientes de edad media o avanzada, ya que se someten con mayor frecuencia a intervenciones quirúrgicas y otros procedimientos médicos que requieren previamente de estas pruebas. Además, diversos estudios avalan que las RA graves, en especial las severas o mortales, son predominantes en grupos de edad mayores (10, 11).

Figura 4. Distribución de NSRA según el grupo de edad

0%

0%

1%

35%

63%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Adulto Mayor de 65 años Adolescente Niño Lactante




4.1.4. Medicamento sospechoso de producir la RA

De las 682 NSRA graves que incluyen como medicamento un MC, son 549 de ellas las que únicamente señalan al MC como principal medicamento sospechoso de producir las RA. Esto se debe a que, en ocasiones, el MC puede aparecer en la notificación junto a otros medicamentos sospechosos o interacción entre varios.

En la figura 6 se presentan los MC involucrados en la notificaciones y el porcentaje de reacciones en que se les señala como medicamento sospechoso. Destaca el hecho de que un 75% de las NSRA están producidas por tres principios activos (iopramida, iomeprol, iobitridol), todos pertenecientes a la familia de los contrastes yodados. El contraste derivado del gadolinio que aparece más frecuentemente como desencadenante de RAM es el ácido gadotérico, con un 3%.

Figura 5. Medio de contraste y grado de involucración en las RA

Para la comparación del perfil de seguridad pre-comercialización con la experiencia de vigilancia, a la luz de los resultados se seleccionó la iopramida (Ultravist®) y el ácido gadotérico (Dotarem®) ya que son, dentro de cada grupo, los medicamentos con mayor número de NSRA.

4.2. Descripción general de la distribución de RA

4.2.1. Según el SOC y el PT Una consideración importante para interpretar los datos disponibles es que cada caso de sospecha de

RA notificado puede contener más de una RA. Así, el número de RA que se ha encontrado durante el período estudiado, 3060, supera con creces al de NSRA, de tan solo 682.Siendo, de media, 4.5 RA por cada NSRA. Las 3060 RA notificadas son agrupadas por términos del nivel SOC permitiendo realizar una distribución entre órganos y sistemas. Estas RA notificadas se distribuyen en 23 conjuntos de sistemas y órganos afectados, sin embargo, doce de ellos suponen el 98% del total. Las RA en términos SOC que más frecuentemente se notifican en relación a MC se presentan en la figura 6.

48%

18%

10%

3%

3%

3% 3%

2% 2% 2% 2% 1% 1% 1% 1% 0% 0%

IOPROMIDA

IOMEPROL

IOBITRIDOL

IOHEXOL

GADOTERICO ACIDO

IOPAMIDOL

IOVERSOL

IODIXANOL

GADOBUTROL

HEXAFLUORURO AZUFRE

GADOTERIDOL




Figura 6. RA notificadas según el SOC afectado

Si se refieren las RA en términos preferentes (PT), que es el segundo nivel más específico de clasificación de RA, se encuentran un total de 277 PT, que agrupan las 3060 sospechas de RA.En la figura 7 se grafican los principales PT descritos en función de su frecuencia. Destacan especialmente los PT que se refieren al sistema inmunológico, entre los que se encuentra la urticaria, notificada 408 veces, el edema palpebral

105, el edema laríngeo 102, y el edema de cara 75. También es importante recalcar que el mareo es un trastorno notificado en 166 ocasiones. El trastorno respiratorio, torácico y mediastínico disnea, se notificó en 128 ocasiones. Entre los trastornos vasculares, cabe destacar el shock anafiláctico (116 RA) generalmente muy grave, resultando a menudo fatal(12).

Figura 7. PT más frecuentemente notificados

1,24%

1,27%

2,01%

2,28%

6,36%

7,06%

7,80%

8,40%

9,34%

12,62%

16,93%

24,70%

0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00%

Trastornos renales y urinarios

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y…

Trastornos psiquiátricos

Trastornos oculares

Trastornos generales y alteraciones en el…

Trastornos gastrointestinales

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos cardiacos

Trastornos vasculares

Trastornos respiratorios, torácicos y…

Trastornos del sistema inmunológico

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

RA, % del total

Urticaria 30%

Mareo 12%

Disnea 9% Shock

anafiláctico 9%

Edema palpebral 8%

Edema laringeo 7%

Prurito 7%

Eritema 6%

Rubefacción 6%

Edema de cara 6%




4.2.2. Según el nivel de gravedad

Todas las NSRA que se tratan en este estudio corresponden a RA graves, que de acuerdo al RD 577/2013, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano en España, se define como “cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente, o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento, además de los casos médicamente significativos”. Esto condiciona, a efectos de codificación, la carga en FEDRA.

Una misma RA puede pertenecer a más de una de estas categorías si por ejemplo, precisa de ingreso hospitalario y además resulta mortal. Con objeto de simplificar la valoración del nivel de gravedad, en este trabajo se han evaluado en términos dicotómicos, según si resultaron o no mortales. Del total de 682 casos notificados, 18 han tenido un desenlace mortal, ocurriendo 12 de ellos en pacientes mayores de 65 años. Analizando las RA notificadas, 85 (2,78%) resultaron mortales, mientras que las restantes, 2.975 (97,22%), no lo fueron. Las RA en PT que mayor número de muertes han causado son la parada cardiorrespiratoria (16) y el shock anafiláctico(8).

4.3. Farmacovigilancia de la Iopramida y el Ácido Gadotérico

Para comparar la experiencia de vigilancia de

iopramida y ácido gadotérico con el perfil de seguridad que actualmente se asume para los mismos en sus fichas técnicas, se han elegido las fichas técnicas de los medicamentos Ultravist® y Dotarem®, respectivamente. En la comparación, para las RA descritas en las fichas técnicas, se indica la frecuencia conforme aparece en las mismas, según los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/1.000) a <1/100), raras (>1/10.000) a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y frecuencia no conocida.

4.3.1. Ultravist®

Ultravist® es una solución de iopramida inyectable y para perfusión en vial. Como todos los MC, es un medicamento diagnóstico hospitalario, indicado para:

1. Urografía intravenosa. 2. Flebografía de extremidades. 3. Realce de contraste en tomografía

computarizada (TC). 4. Angiografía por sustracción digital (ASD). 5. Artrografía e histerosalpingografía. 6. Mielografía lumbar, torácica y cervical.

Según los datos obtenidos de FEDRA, durante el período 2013-2017, se han recibido 265 NSRA en las que Ultravist® fue el medicamento sospechoso. Corresponden a un total de 811 eventos de RA, en los que se identificaron 145 RA distintas. Las que con mayor frecuencia se notificaron figuran en el gráfico de la figura 8.

Figura 8. PT más frecuentemente notificadas con Ultravist®

0

20

40

60

80

100

120




De ellas, se encuentran descritas en la FT: urticaria (poco frecuente); prurito (poco frecuente); eritema (frecuencia no conocida); mareo (frecuente); disnea (poco frecuente), considerada de las más graves; náuseas (frecuente), se encuentra entre las tres RA más frecuentes; hipotensión (poco frecuente), de las más graves; vómitos (frecuente); tos (poco frecuente); shock anafiláctico (poco frecuente), muy grave ya que puede provocar la muerte; estornudos (poco frecuente); e irritación de garganta (poco frecuente) (13). Sin embargo, no se encuentra descrito en la FT el edema palpebral, aunque sí encontramos el edema en el lugar de la administración, como frecuente; y como poco frecuentes el edema pulmonar, cerebral, de mucosas, laríngeo, faríngeo, y el angioedema. Algunos edemas pueden, en ocasiones, resultar graves. La dificultad respiratoria como tal no la encontramos en la FT, pero sí la insuficiencia respiratoria, cuya frecuencia se desconoce. La erupción no figura, pero es un término que resulta muy ambiguo, razón por la cual en la versión 19.0 de

MedDRAfue eliminado(14). El perfil de seguridad global actual de Ultravist®, está basado tanto en los estudios pre-comercialización, que contaron con 3.900 pacientes, como en los postautorización, con más de 74.000 pacientes. Estos observaron la cefalea, náuseas y vasodilatación como RA más frecuentes (>4%). En el presente estudio se han descrito 21 casos de náuseas, pero sólo 1 caso de cefalea y ninguno de vasodilatación. De entre las RA consideradas más graves para Ultravist en la FT, en el presente estudio se identifican: 28 casos de disnea,18 de hipotensión, 17 de shock anafiláctico, 14 de edema laríngeo, 12 de parada cardiorrespiratoria, 8 de broncoespasmo, 4 de cianosis, 2 de edema faríngeo, 2 de arritmia, 1 de parada respiratoria, 1 de bradicardia, 1 de edema pulmonar agudo, y 1 de insuficiencia respiratoria. Como resultado observamos una serie de RA que han sido notificadas y que no constan en la FT de Ultravist®. Las que se notificaron con mayor frecuencia se muestran en la tabla4.

Tabla 4. RAM notificadas que no constan en la FT de Ultravist®

RA N de casos RA N de casos

Rubefacción 12 Saturación de oxígeno disminuido 3

Síncope 8 Congestión nasal 3

Afonía 4 Glosodinia 2

Disfonía 4 Estado de consciencia alterado 2

Presíncope 3 Afasia 2

Disartria 3 Lengua hinchada 2

El número de casos notificados no representa una desproporción de notificación suficiente como para plantear una señal de posible asociación fármaco-RA. No obstante es conveniente monitorizar la información emergente. Por último, aunque solo implicadas en una NSRA cada una, algunas RAMque tampoco vienen definidas en la FT fueron: hemorragia ocular, dermatitis de contacto, quelitis, fatiga, astenia, sensación de frío, bradifrenia, epilepsia, monoplejía, monoparesia, pirexia, acúfenos, y encefalopatía hipoxiisquémica.

4.3.2. Dotarem® Dotarem® es una solución inyectable del principio activo ácido gadotérico en forma de gadoteratodimeglumina. Está indicado para el realce del contraste en la imagen obtenida por resonancia magnética (RM) para el diagnóstico de:

1. Tumores cerebrales. 2. Prolapso del disco intervertebral. 3. Tumores de la médula y el tejido adyacente.

También se administra en la angiografía y para explorar los siguientes espacios:

1. Cavidad torácica: corazón y mamas. 2. Abdómen: páncreas e hígado. 3. Espacio retroperitoneal: riñón. 4. Pelvis: ovarios y útero. 5. Sistema musculoesquelético.

El perfil de seguridad que en la actualidad presenta Dotarem® proviene, por una parte, de EECC llevados a cabo con 2.822 pacientes, y por otra parte, de estudios observacionales realizados en 185.000 pacientes (15). Los efectos adversos relacionados con el uso de este fármaco son normalmente transitorios y resultan ser de intensidad leve o moderada. Las RA más frecuentemente descritas son aquellas que suceden en el lugar de la administración, la cefalea y las náuseas. Como resultado de la notificación espontánea al SEFV-H durante el periodo 2013-2017, se presentan 17 NSRA en los que Dotarem® fue el medicamento sospechoso. Estas informaron de que el fármaco produjo un total de 48 eventos de RA, distinguiéndose 30 RA diferentes, según su PT, las más relevantes de las cuales se muestran en el gráfico de la figura 9.




Figura 9. PT más frecuentemente desencadenados por Dotarem®

Las RA notificadas a los sistemas de farmacovigilancia que ya aparecen descritas en la FT del medicamento son las siguientes: shock anafiláctico (muy rara), eritema (muy rara), hipotensión (poco frecuente), tos (muy rara), prurito (rara), náuseas (poco frecuentes), disnea (muy rara), edema palpebral (rara), urticaria (rara), malestar general (muy rara), prurito (rara), dolor abdominal (poco frecuente), diarrea (rara), somnolencia (poco frecuente), broncoespasmo (muy rara), y vómitos (rara). No aparecen en la FT los términos erupción y erupción generalizada, aunque al igual que para Ultravist®, erupción es muy ambiguo y se ha retirado del diccionario MedDRA. Puede que esté incluida en el término rash cutáneo, que se asemeja mucho. El prurito labial notificado no aparece en la FT, pero sí prurito. La dificultad respiratoria en sí tampoco está descrita, pero si se han dado casos muy raros de parada respiratoria. No se describe la irritación de garganta, pero sí la sequedad de la misma. Por consiguiente, cabe afirmar que la mayoría de la RA notificadas de Dotarem® están reflejadas en su perfil de seguridad actual, es decir, contempladas en la FT. Por el contrario, las RA que se detallan a continuación no están descritas en la FT: disfonía, mialgia, cianosis, linfadenitis, disminución de peso, lengua hinchada, vértigo, hipoventilación, y alteración de la atención. Es de destacar que tan sólo se ha notificado un caso para

cada una de ellas. A la vista de los resultados obtenidos para Dotarem®, podemos afirmar que la información sobre su perfil de seguridad obtenida a partir de los datos de notificación espontánea coincide con la información científica del medicamento ya evaluada y descrita en la FT, por lo que su balance riesgo-beneficio se continúa presentando favorable.

5. CONCLUSIONES

Tras la evaluación de los resultados obtenidos en este estudio sobre medios de contraste se pueden presentar las siguientes conclusiones:

1. Se realizaron 682 NSRA a MCal SEFV-Hdesde2013 a 2017. Fueron notificadas mayoritariamente por enfermeros, médicos y farmacéuticos, desde ámbito intrahospitalario. Casi todas ellas se refirieron a pacientes adultos y mayores de 65 años, estando las mujeres ligeramente más implicadas que los hombres.

2. Los MC yodados fueron los más implicados en los casos notificados. Destacan, sobre todo, la Iopramida

Shock anafiláctico; 6

Erupción; 4

Eritema; 3

Hipotensión; 3

Edema palpebral; 2

Urticaria; 2

Tos; 2

Náuseas; 2

Disnea; 2

Prurito generalizado; 2




(Ultravist®), el Iomeprol (Iomeron®), el Iobitridol (Xenetix®), y el Iohexol

3. (Omnipaque®). Entre los derivados de gadolinio destaca el Ácido Gadotérico (Dotarem®).

4. Se notificaron 3060 RA agrupadas en 23 SOC diferentes, en los que se agrupan277 PT. Los sistemas y órganos más implicados fueron la piel, el inmunológico, el respiratorio, el vascular, el cardíaco, el nervioso, y el gastrointestinal. Mientras que las RA más notificadas fueron urticaria, mareo, disnea, shock anafiláctico, edema, prurito, eritema y rubefacción. Destacaron por su gravedad el shock anafiláctico y la parada cardiorespiratoria. Se asociaron 85 muertes a la administración de contrastes.

5. Ultravist® fue el medio de contraste con más NSRA en el periodo estudiado.

Acumuló 265 NSRA con 811 RA. Se observaron las RA notificadas descritas en la FT como más frecuentes, también las más graves. Se identificaron RA no contempladas en la FT, como rubefacción, síncope, afonía, disfonía, y disartria.

6. Dotarem® registró 17 NSRA con 48 eventos de RA. La mayoría de RA notificadas están descritas en la FT. Las no contempladas en la FT fueron un caso aislado para cada uno, siendo estas de poca gravedad.

7. Tanto Ultravist® como Dotarem® conservan un balance riesgo-beneficio favorable, aunque el perfil de seguridad de Dotarem®, percibido desde la notificación espontanea, es más coherente con lo reflejado en la FT.




6. BIBLIOGRAFÍA 1. P. Sartori, F. Rizzo, N. Taborda, V. Anaya, A.

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EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON LA INMUNOTERAPIA EN ONCOLOGÍA



EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON LA INMUNOTERAPIA EN ONCOLOGÍA Ana Cristina Cercós LLeti Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Doctor Peset Email: [email protected]

La inmunoterapia antitumoral ha pasado a formar parte de la estrategia terapéutica en el tratamiento oncológico en los últimos años, permitiendo mejorar los resultados clínicos en pacientes con tumores en estadios avanzados y con un pronóstico tradicionalmente pobre; como melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, vejiga, leucemia linfoblástica aguda de células B, principalmente. Esta estrategia terapéutica ha supuesto un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer al pasar a considerar como diana al linfocito T en lugar de la célula tumoral. Estas nuevas terapias intentan modular y superar la evasión inmune específica de las células cancerígenas, potenciando la respuesta inmunitaria débil del paciente frente a los tumores (inmunoterapia activa) o administrando anticuerpos o linfocitos específicos frente al tumor (inmunoterapia pasiva). Entre las estrategias de inmunidad activa se encuentran la vacunación con antígenos tumorales y el bloqueo de las vías inhibidoras del linfocito T. En la inmunoterapia pasiva para tratar el cáncer, cabe,destacar la transferencia celular adoptiva con linfocitos T que expresan receptores quiméricos para el antígeno (CAR, del inglés chimeric antigen receptor) y el tratamiento con anticuerpos antitumorales (1,2). La modulación farmacológica del sistema inmune nos ha proporcionado experiencia sobre nuevos perfiles de toxicidad y de patrones de respuesta, y también, una relación dosis-respuesta y los modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos no claramente establecidos, asi como la necesidad de identificar y validar biomarcadores predictivos.

PERFIL DE TOXICIDAD DE LA INMUNOTERAPIA ASOCIADO A SU MECANISMO DE ACCIÓN El perfil de toxicidad de los agentes inmunoterápicos es distinto al de las terapias antineoplásicas convencionales y, a pesar de que la mayoría de efectos adversos son leves, en algunos casos, pueden llegar a ser graves e incluso fatales. Se asocia con efectos adversos inmunorrelacionados (EAir) o mediados por el sistema inmunitario, relacionados con su mecanismo de acción, que pueden comprometer la

supervivencia global y la calidad de vida, especialmente en subgrupos de pacientes susceptibles, por la posible existencia de alteraciones subclínicas pre-tratamiento que se exacerban con la inmunoterapia. De hecho, los pacientes con diagnóstico establecido de enfermedad autoinmune, VIH y trasplantados de órganos sólidos no han sido incluidos en los ensayos clínicos, por lo que la relación beneficio/riesgo de la inmunoterapia en estos pacientes es muy limitada. En esta monografía nos vamos a centrar en la toxicidad asociada a los inhibidores del punto de control inmunológico (ICIs) puesto que estos anticuerpos monoclonales han sido ampliamente incorporados en la práctica clínica; concretamente, los inhibidores del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (anti-CTLA-4), los inhibidores del receptor de muerte celular programada 1 (anti-PD-1) y los inhibidores del ligando L-1 del PD-1 (anti-PD-L1). La toxicidad asociada al tratamiento con ICIs está relacionada con el sistema inmune y con procesos de pérdida de tolerancia. Para entender la toxicidad asociada a los ICI es necesario entender la importancia de los puntos de control inmune que estos anticuerpos bloquean (2). Tanto a nivel central como periférico, la tolerancia mediada por células T a través de la vía PD-1 y sus ligados PD-L1/2 reduce la respuesta inmune de subpoblaciones de células T efectoras (5,6). A nivel central, la vía del PD-1 actúa como una vía coestimuladora que inhibe la diferenciación de los linfocitos T y produce muerte celular en aquellos que no reconocen a los autoantígenos que son expuestos por los timocitos; como consecuencia, la mayor parte de los linfocitos T autorreactivos son eliminados en el timo a través del proceso denominado tolerancia inmune central (5). Pero algunos linfocitos T específicos de antígenos pueden escapar de esta selección negativa y llegar a la periferia, pudiendo causar una patología autoinmune. Entre los mecanismos de tolerancia inmune periférica, CTLA-4 y PD-1 juegan un papel importante y son cruciales para prevenir la enfermedad autoinmune (2-4). CTLA-4 parece más importante para controlar la activación inicial de los linfocitos T CD4+ en los órganos linfáticos y es un mediador de la función supresora de los linfocitos T reguladores. PD-1 es importante en la amortiguación de la autoinmunidad en la fase efectora periférica de la activación del linfocito T, lo que conduce a una tolerancia inmune de las células que expresan PD-L1 y PD-L2 (2-4). Tras la terapia con anti-CTLA-4 se diversifica el repertorio de células T efectoras autorreactivas. Por el contrario, los anti-PD-1/PD-L1 hacen que las células T efectoras reactivas ya existentes a nivel periférico sean más activas, sin afectar a la diversidad de las mismas, por ello, parece que la toxicidad asociada a los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 es más leve que la asociada con anti-CTLA-4 (3). En ambos casos, una vez iniciada la inflamación y el daño del tejido, la liberación de autoantígenos en un entorno proinflamatorio conduce a la sensibilización de




más células T reactivas. Un mecanismo adicional propuesto para la toxicidad autoinmune asociada al tratamiento con ICIs es la expansión de células T dirigidas contra antígenos compartidos, tanto por el tumor como por el tejido normal (4). En términos generales, los efectos adversos de la inmunoterapia relacionados con su mecanismo de acción pueden clasificarse en: inflamatorios (síndromes de hiperinflamación sistémica) y autoinmunes (efectos adversos inmunitarios específicos de órgano) (7). Los síndromes de hiperinflamación sistémica se deben a la producción en exceso de mediadores de la inflamación, principalmente citoquinas circulantes. Son propios de tratamientos con citoquinas o inmuno-citoquinas por vía sistémica, anticuerpos agonistas de receptores del sistema inmunitario, inmunoterapia con CAR-T, entre otros (4,6). Las reacciones autoinmunes órgano-específicas, producidas con frecuencia por los ICIs, se caracterizan por cuadros inflamatorios locales con infiltración tisular de linfoblastos activados CD4+ y CD8+ que producen lesión y/o disfunción del tejido afectado (5). En general, estos EAir son autolimitados tras la retirada del fármaco y responden bien a la corticoterapia. El órgano diana afectado más frecuentemente es la piel, seguida, de la mucosa intestinal. Otras reacciones autoinmunes órgano-específicas como artritis, adrenalitis, hepatitis, hipofisitis, miocarditis, neumonitis o tiroiditis, con gravedad variable, son menos frecuentes (4).

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS INMUNORRELACIONADOS ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON INHIIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNOLÓGICO

Gravedad de la toxicidad inmunorrelacionada La mayor parte de los datos referidos a la seguridad provienen de ensayos clínicos aleatorizados. De ellos se desprende una clara diferencia en los perfiles de toxicidad de los ICIs frente a la quimioterapia. Los estudios muestran un riesgo aumentado para desarrollar EAir siendo los más habituales los mucocutáneos, gastrointestinales y endocrinos (4). La mayoría son EAir leves (grados 1-2), pero el desarrollo de EAir graves (grados 3-4), incluso casos de muerte en un porcentaje considerable de pacientes, hace necesario el rápido reconocimiento y manejo (8-11). Recientemente, una revisión sistemática y metaanálisis (12) con objeto de determinar el espectro, el momento de aparición y las características clínicas de estos EAir fatales, compila la información obtenida

de la base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Vigilyze) con más de 16000000 reacciones adversas a medicamentos, registros de 7 grandes centros académicos y los datos de todos los ensayos clínicos publicados en pacientes con cáncer tratados con los ICI (anti-CTLA-4: ipilimumab o tremelimumab, anti- PD-1: nivolumab, pembrolizumab y anti-PD-L1: atezolizumab, avelumab, durvalumab) a nivel internacional. Se registraron 613 EAir graves en pacientes tratados con ICI desde 2009 hasta enero de 2018 en Vigilyze, con un total de 193 muertes; en relación con anti-CTLA-4 la mayoría por colitis (135 [70%]), mientras que las muertes relacionadas con anti-PD-1 / PD-L1 fueron por neumonitis ( 333 [35%], hepatitis (115 [22%]) y por efectos neurotóxicos (50 [15%]). Las muertes por combinación de PD-1 / CTLA-4 fueron sobre todo por colitis (32 [37%]) y miocarditis (22 [25%]). Los EAir graves tienden a ocurrir pronto desde el inicio del tratamiento (mediana de 40 y 14.5 días para monoterapia e inmunoterapia de combinación, respectivamente). La revisión retrospectiva de 3545 pacientes tratados con ICI de 7 centros académicos reveló tasas de mortalidad del 0,6%; los eventos cardíacos y neurológicos fueron especialmente graves (43%). El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la muerte fue de 32 días. El metaanálisis de 112 ensayos con 19217 pacientes mostró tasas de mortalidad relacionadas con la toxicidad de 0,36% (anti-PD-1), 0,38% (anti-PD-L1), 1,08% (anti-CTLA-4) y 1,23. % (PD-1 / PD-L1 más CTLA-4). Una mortalidad por EAir entre 0,3% y 1,3% de los pacientes tratados con ICIs hace necesaria el conocimiento de este tipo de efectos adversos, con objeto de llevar a cabo un diagnóstico precoz para un rápido y adecuado manejo evitando las complicaciones, para lo que es imprescindible un abordaje interdisciplinar del problema.

Recomendaciones generales de tratamiento según gravedad. Existen tres guías de práctica clínica específicas para el manejo de los EAir publicadas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (8), la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer (9) y la Sociedad Americana de Oncología (10). Recientemente, también se ha publicado una guía en nuestro país, realizada por autores de la Clínica Universitaria de Navarra (11). En términos generales, el manejo de la toxicidad inmunorelacionada asociada a ICI se resume en la tabla 1; este esquema general variará en función del tipo de toxicidad.




GRADO DE TOXICIDAD Según CTCAE v5.0

RECOMENDACIÓN GENERAL

Grado-1 Asintomático o síntomas leves Sin interferir en las AVD

Continuar con el ICI (excepciones: toxicidad renal, pulmonar y cardiaca). Mantener monitorización estrecha Tratamiento sintomático

Grado-2 Síntomas moderados Sin interferir en las AVD

Considerar interrumpir ICI hasta resolución (sólo en ocasiones). Inicio de corticoides orales a dosis bajas (prednisona 0,5-1 mg/Kg/día, o equivalente) Reinicio del ICI si resolución o mejoría a grado 1.

Grado 3 Síntomas graves Interfiere en las AVD

Interrumpir el tratamiento con ICI Inicio de corticoides a dosis altas (prednisona 1 mg/Kg/día, o equivalente):

- Si mejoría en 2-3 días: disminución progresiva de corticoides. - Si no mejoría en 2-3 días: iniciar terapia inmunosupresora adicional.

Reinicio tras resolución según el caso. Excepción en hepatitis (suspender definitivamente).

Grado 4 Síntomas graves Interfiere en las AVD

Interrumpir el tratamiento con ICI Tratamiento similar a grado 3 Suspensión definitiva del ICI. Excepción: rash y endocrinopatías

Tabla 1: esquema general de tratamiento de los EAir asociados a inmunoterapia con ICI CTCAE (Common Terminlogy Criteria for Adverse Events)

La cronopatología de los EAir es variable, aunque la mayoría suceden durante las primeras 12-14 semanas de tratamiento. Con un patrón de aparición de los distintos tipos de toxicidades más específico, es posible desarrollar EAir tardíos, que pueden aparecer meses después del inicio del tratamiento o incluso después de que el tratamiento haya sido completado (8-11). Los signos de sospecha de dichos EAir, en ocasiones son muy generales, y se confunden con la sintomatología del propio proceso oncológico. En cuanto a la cinética de aparición los dermatológicos (rash, prurito) son los que antes aparecen (3-4 semanas) y suelen durar hasta la décima semana, seguidos de los digestivos (diarrea, colitis) que suelen aparecer a las 5 semanas, excepto la toxicidad hepática que suele manifestarse más tarde (6-7 semanas) y normalmente desaparece a las 14-16 semanas. Algo más tarde (7-13 semanas) puede aparecer la hipofisitis, pudiendo mantenerse indefinidamente (15).

Efectos adversos inmunorrelacionados más relevantes. A continuación se describen las toxicidades descritas más importantes relacionadas con la inmunoterapia con IICIs por frecuencia y/o gravedad, a tener en cuenta en el diagnóstico y tratamiento en la práctica clínica, a partir de las guías mencionadas (8-11), con apoyo bibliográfico específico para cada tipo de

toxicidad. Se considera clave un abordaje interdisciplinar, para poder llevar a cabo un manejo integral e integrado de este nuevo tipo de efectos adversos y desarrollar la mejor calidad y seguridad en el diagnóstico, evaluación y tratamiento en nuestros pacientes.

TOXICIDAD CUTÁNEA (8-11, 16) Es la toxicidad más frecuente (30-50%), mayor con anti-CTL-4 (37%-70%) que con anti-PD-1/PD-L1 (17-37%), aunque la frecuencia de los EAir graves es la misma (1-3% grados ≥3). Los EAir cutáneos más frecuentes son: rash, prurito, y vitíligo, menos frecuentes el exantema maculopapuloso y eczema, y raros el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los inhibidores de CTLA-4 se asocian con mayor frecuencia a erupción morbiliforme en tronco y extremidades, a menudo con prurito generalizado. Los EAir cutáneos más comunes con anti-PD-1/PD-L1 incluyen: eczema, vitíligo, prurito y reacciones liquenoides, estas últimas aparecen en tórax y espalda y a veces en mucosa oral; la frecuencia parece aumentar con la exposición creciente al tratamiento. Con la combinación de ipilimumab y nivolumab aumenta la incidencia siendo los más habituales el rash y el prurito. La sintomatología de estos EAir es la más rápida en aparecer y la más persistente. El momento de aparición varía entre las 3-6 semanas desde el inicio del tratamiento, con posible duración hasta las 10




semanas. Con anti-PD-1/PD-L1 los EAir cutáneos aparecen más tarde, entre los 4-10 meses. La gravedad suele ser de grado 1-2, no suelen requerir interrupción del tratamiento; en el caso de rash, incluso de grado 4, se puede intentar reiniciar tratamiento. En la mayor parte de los casos en todos los tipos de ICIs la sintomatología es autolimitada y fácilmente manejable con esteroides tópicos de alta potencia en cuerpo y de baja potencia en la cara, en cualquier grado. Tan sólo cuando son de grado ≥3 es necesario asociar prednisona (0,5-1 mg/Kg/día) u otros inmunosupresores ante una mala evolución. En general, a los corticoides suelen asociarse emolientes y antihistamínicos orales, según gravedad y sobreinfección antibióticos, y en el caso de presentar prurito intenso, diseminado y constante (grado 3-4) antidepresivos tricíclicos o agonistas GABA.

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL (8-11,17,18) Los EA gastrointestinales son algunos de los de mayor incidencia con el uso de ICIs. Lo más común es la diarrea seguida de colitis, siendo la hepatitis y la pancreatitis menos frecuentes. La diarrea suele ser leve y autolimitada, puede ocurrir desde la primera administración y es más frecuente con los tratamientos en combinación (44%) que en monoterapia (23-33%).Con anti–CTLA-4 la incidencia de diarrea funcional o asociada a colitis es del 54%% y con anti-PD1/PD-L1 menor (≤19%), con una incidencia general notificada de perforación intestinal del 1%. El uso de AINEs se ha asociado a un incremento de enterocolitis. Los síntomas suelen instaurarse en las 5-12 semanas tras el inicio del tratamiento, pero la diarrea y la colitis puede incluso reaparecer meses después de haber finalizado la inmunoterapia, simulando una enfermedad inflamatoria intestinal. En el cuadro agudo la colitis se asemeja a la enfermedad inflamatoria intestinal, que afecta fundamentalmente al colon descendente, mostrando un infiltrado inflamatorio mixto en lámina propia con linfocitos, neutrófilos, células plasmáticas y eosinófilos. La presencia de diarrea asociada a dolor abdominal, sangre y/o moco en las heces o fiebre debe alertar sobre un compromiso vital para el paciente. Siempre hay que descartar otras causas como infecciones víricas subyacentes antes de proseguir con el tratamiento inmunosupresor. La colonoscopia es la forma más correcta de evaluar la extensión y gravedad de la colitis. Cuando la diarrea es leve debe iniciarse un tratamiento sintomático vigilando evolución; si es de grado 2, con o sin productos patológicos pero perdura más de 3 días, se recomienda iniciar corticoterapia sistémica. En caso de que la diarrea curse con colitis debe iniciarse prednisona (1 mg/Kg/día IV) o equivalente, y si no hay mejoría en 48 h, aumentar la dosis a prednisona 2 mg/Kg/día IV o equivalente y valorar infliximab 5 mg/Kg IV; al igual que requiere el tratamiento de la colitis grados ≥3. En el caso de contraindicación de infliximab, se puede valorar el uso de vedolizumab 300 mg IV. En caso de diarrea y colitis

grados 2-3 tras la resolución de síntomas podría reiniciarse el tratamiento, pero si es producida por un anti-CTLA-4 se recomienda considerar suspensión definitiva. La toxicidad gastrointestinal de tipo visceral más frecuente con ICIs es la hepatitis (2-10%) y con la combinación aumenta al 25-30% (15% grado 3). Se recomienda determinar perfil hepático antes de cada administración de tratamiento, y siempre descartar otras causas de daño hepático. Los hallazgos radiológicos en TAC y RM suelen ser hepatomegalia, edema, adenopatías periportales y parénquima atenuado. La biopsia hepática solo debe hacerse si son casos de complicado diagnóstico. Como el riesgo de recurrencia es alto para un grado 3 de hepatitis es recomendable la suspensión permanente del tratamiento. En pacientes corticorrefractarios puede estar indicado iniciar inmunosupresión con micofenolato mofetilo o azatioprina, pero no infliximab. La pancreatitis aguda es rara. La monitorización rutinaria de amilasa/lipasa no se recomienda, salvo en casos de sospecha de pancreatitis aguda. Si sólo se observa elevación de las enzimas pancreáticas y el paciente está asintomático no se recomienda el tratamiento con corticoides y hay que valorar continuar con inmunoterapia, pero si las imágenes son compatibles debe valorarse suspender la inmunoterapia y comenzar con metilprednisolona 1-2 mg/Kg/día oral o IV, y si refractariedad valorar otros inmnosupresores, aunque la evidencia de esta recomendación es muy baja.

TOXICIDAD ENDOCRINOLÓGICA (8-11, 19-23) La razón por la que la autoinmunidad inducida por ICIs se dirige contra las glándulas pituitaria, tiroidea y suprarrenal sigue sin estar clara. La naturaleza altamente vascular de esas glándulas podría aumentar su susceptibilidad a estos mecanismos, además, la propia hipófisis puede expresar CTLA-4 hecho que no se ha demostrado con el receptor PD-1. Este tipo de inmunoterapia puede provocar una disfunción significativa del sistema endocrino, incluyendo hipofisitis (9%) y disfunción tiroidea (15%), y más raramente casos de adrenalitis (1%). La incidencia de disfunción tiroidea es mayor con anti- PD-1/PD-L1 y la de hipofisitis es mayor con anti-CTLA-4 en monoterapia y con combinaciones de ipilimumab con nivolumab. También se han notificado casos de diabetes tipo 1 y/o cetoacidosis diabética secundarias al tratamiento con anti-PD-1/PD-L1 en ancianos o casos de aumento del requerimiento de insulina en pacientes con diabetes tipo II. Estos EAir no se han asociado con anti-CTLA-4, aunque parece que con la combinación de ipilimumab con nivolumab, esta incidencia de diabetes aumenta al doble (1,5%). La mediana de tiempo de aparición de estos efectos es de 9 semanas (5-36 semanas), no parecen ser dosis dependientes a diferencia de otros EAir y no han sido definidos los factores de riesgo para su




aparición. De los EAir endocrinos la hipofisitis es el más grave, con una incidencia del 9%. La incidencia parece ser mayor en pacientes con edad avanzada y en varones. En el caso de ipilimumab parece que con dosis <3mg/kg la incidencia es menor que con dosis ≥3 mg/kg (1,8-3,3% y 4,9-17%, respectivamente). Su sintomatología incluye dolor de cabeza, fatiga, cambios visuales, endocrinopatía y/o hiponatremia. La sospecha clínica debe confirmarse mediante análisis de laboratorio, los cuales muestran niveles bajos de TSH, así como de T4 libre. Los estudios a realizar son: TSH, T4 libre, ACTH, cortisol, testosterona, estradiol, FSH y LH. En la RM cerebral se puede objetivar agrandamiento de la pituitaria, así como engrosamiento del tallo, convexidad supraselar, aumento de la captación de contraste heterogéneo y aumento de la altura de la glándula. Ante hipofisitis de grado ≥ 2 debe plantearse suspender la inmunoterapia. El manejo de la hipofisitis incluye la reposición endocrina según el déficit, antes de iniciar terapia hormonal tiroidea administrar corticoides si insuficiencia adrenal, pero siempre ante grado ≥3 debe iniciarse metilprednisolona 1-2 mg/Kg/día IV o equivalente y mantener 1-2 semanas.

La disfunción tiroidea primaria con los ICIs se presenta en el 6-20% de los pacientes tratados. Las formas clínicas habituales son tiroiditis con presencia o no de anticuerpos antitiroideos, hipotiroidismo (más frecuente: 1,6%-8,9%) e hipertiroidismo (0,4%-3,5%). Sospecharemos que existe hipotiroidismo cuando aparece fatiga, ganancia de peso, pérdida de pelo, intolerancia al frío, estreñimiento y/o depresión. Las pruebas de laboratorio muestran TSH alta y T4 libre baja, en cuyo caso hay de solicitar anticuerpos antiperoxidasa. En los cuadros de tirotoxicosis se suelen presentar pérdida de peso, palpitaciones, intolerancia al calor, temblores, ansiedad y diarrea, aunque la mayoría de los pacientes no muestran síntomas con niveles altos de T4 libre o T3 con TSH normal o baja. La tiroiditis es un proceso autolimitado y puede dejar un hipotiroidismo permanente. La incidencia de alteraciones tiroideas es mayor para los anti PD-1/PD-L1 (1,8-9%)que para los anti-CTLA-4 (0-4%), con la combinación ipilimumab-nivolumab aumenta la incidencia llegando hasta el 9-15%. La toxicidad tiroidea suele aparecer entre los 2-4 ciclos de tratamiento de forma similar a la enfermedad pituitaria, aunque también pueden aparecer más tardíamente. No existe consenso en las guías acerca de mantener la inmunoterapia ante estos EAir en cualquier grado o suspender ante grado ≥ 3. La incidencia de deficiencia adrenal primaria es mucho más rara y se sitúa entre el 0,3-1,5%. Si se produce una crisis adrenal estamos ante una situación de emergencia con deshidratación, hipotensión y desequilibrio electrolítico. Cuando se sospecha la existencia de este cuadro es necesaria una rápida intervención con hospitalización, reposición de fluidos intravenosos y corticoides.

TOXICIDAD PULMONAR (8-11, 25-27) La toxicidad pulmonar más frecuente secundaria al tratamiento con los ICIs es la neumonitis. Se define como la inflamación focal o difusa del parénquima pulmonar. Es una toxicidad poco común pero potencialmente grave. La presencia de nuevos o progresivos infiltrados pulmonares en vidrio deslustrado debe hacernos pensar en la posibilidad de neumonitis secundaria a tratamiento inmunológico. Los infiltrados son típicamente bilaterales y pueden ser asimétricos. La TC es la prueba de diagnóstico. Debe monitorizarse la saturación de oxígeno, así como TC y pruebas de función respiratoria. Los síntomas suelen ser disnea (53%), tos (35%), fiebre (12%) y dolor torácico (7%). Si la imagen radiológica es compatible con neumonitis puede evitarse la biopsia, aunque esta a veces puede ser necesaria para descartar otras causas como una progresión del tumor o una infección. De todas formas, antes de realizar la biopsia es necesario un balance beneficio-riesgo.

Su incidencia es de un 2,7% con el tratamiento con anti-PD1/PD-L1 y menor del 1% con los anti-CTLA-4. La combinación de ICIs aumenta la incidencia al 10%, siendo además más complicada la recuperación. El momento de aparición de la neumonitis varía desde 2 a 24 meses pero la mediana de tiempo está en las 12 semanas aproximadamente, ocurre antes en el caso de la combinación. En el metaanálisis realizado por Khunger y colaboradores, llevado a cabo específicamente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, para valorar los datos reportados de pneumonitis, se constató que la incidencia de cualquier grado fué de 3,6% en los pacientes tratados con anti-PD-1 y del 1,3% con anti-PD-L1.También se observó una mayor incidencia de pneumonitis en el tratamiento con inhibidores PD-1/PD-L1 entre los pacientes naives respecto a los tratados en segunda línea o posteriores. Ante la aparición de neumonitis grado ≥2 debe interrumpirse la inmunoterapia, suspendiéndola de manera permanente ante grados 3-4. En neumonitis grado ≥2 debe iniciarse tratamiento con corticoides y en grados 3-4 escalar las dosis (metilprednisolona 2-4 mg/Kg/día IV o equivalente) y valorar asociar antibioticoterapia. En estos casos, si no hay mejoría sintomática en 48h o empeoramiento clínico, puede considerarse tratamiento adicional con otros inmunosupresores como infliximab, micofenolato mofetilo o ciclofosfamida.

TOXICIDAD MUSCULOESQUELÉTICA (8-11, 28,29) Los EAir musculoesqueléticos son frecuentes durante el tratamiento con ICIs (40% de los pacientes), los más comunes son la artritis y los síndromes similares a la polimialgia (mialgia severa en extremidades superiores e inferiores proximales, con fatiga intensa). La miositis y el síndrome seco son raros (incidencia <




1%). También hay comunicados casos de vasculitis o síndromes tipo lupus. La afectación más común es la oligo/poliartritis, que puede producir un daño rápido en las articulaciones y persistir tras el fi n del tratamiento con la inmunoterapia. Se han reportado artralgias hasta en un 15% de los pacientes y suelen ser de grado 2 o menor. Parecen ser más frecuentes con los anti-PD-1/PD-L1 que con los anti-CTLA-4 y también con la combinación de ambos. Clínicamente se han identificado 3 fenotipos: (1) con afectación predominante de grandes articulaciones asociada, en ocasiones, a conjuntivitis y uveítis, (2) poliartritis similar a artritis reumatoide, afectando pequeñas articulaciones de las manos y muñecas y raramente asociada a factor reumatoide o anticuerpos, pero potencialmente erosiva, y (3) oligo y poliartritis seronegativa empezando en articulaciones medias/grandes caracterizada por sinovitis y afectación de tendones con o sin erosión. La artritis puede aparecer en cualquier momento, incluso muchos meses después del inicio de la inmunoterapia. Algunos pacientes pueden desarrollar mialgia severa en sus extremidades superiores e inferiores proximales, con una fatiga severa que se asemeja a la polimialgia reumática. Estos pacientes también pueden padecer artralgia, pero sin sinovitis por lo general, aunque la ECG o la RMN pueden mostrar un derrame leve en las articulaciones. Los pacientes que experimentan un síndrome similar a la polimialgia tienen dolor, pero no una verdadera debilidad. Los diagnósticos diferenciales incluyen miositis inflamatoria, fibromialgia, miopatía inducida por estatinas y otros tipos de artritis o síndromes reumáticos de tejidos blandos. FR y Los anti-CCP son negativos, y los marcadores inflamatorios están muy elevados. Los niveles de CK deben estar generalmente dentro de los límites normales, diferenciando esta condición de la miositis. Las imágenes con RM y EMG (electromiograma) no deben mostrar evidencia de miopatía o inflamación múscular. La miositis es una complicación rara pero puede ser grave y fatal. Es más común con los inhibidores de PD-1/PD-L1 que con ipilimumab. Puede presentarse como reactivación de preexistentes, polimiositis paraneoplásica o dermatomiositis o como miositis de novo. El síntoma principal de la miositis inflamatoria es la debilidad, principalmente en las extremidades proximales, con dificultad para ponerse de pie, levantar los brazos y moverse. En casos severos, los pacientes también pueden quejarse de mialgia. En aquellos pacientes con miositis de novo no se desarrolla la erupción típica que se observa con la dermatomiositis paraneoplásica. La miositis puede tener un curso necrotizante fulminante, con rabdomiolisis, y puede afectar a un músculo esquelético vital, como el miocardio, en cuyo caso se requiere tratamiento urgente para evitar complicaciones fatales. Las pruebas de laboratorio

incluyen la medición de enzimas musculares, especialmente CK, que a menudo está muy elevada, y marcadores inflamatorios. Otras pruebas de diagnóstico que pueden ser útiles incluyen la EMG y/o RMN, también se puede realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico. Los diagnósticos diferenciales incluyen fatiga generalizada y/o polimialgia. En el diagnóstico diferencial se incluye el desarrollo de eventos adversos musculoesqueléticos por terapias concomitantes (por ejemplo, estatinas o corticosteroides) y distrofias musculares. Estos otros trastornos (aparte de algunas distrofias musculares o las miopatías inducidas por medicamentos) tienen CK normal. La piedra angular del tratamiento inicial es la administración de corticoterapia, ya que los AINE solos por lo general no bastan para controlar los síntomas. En los grados ≥3 para el control de síntomas a veces es necesario iniciar fármacos modificadores de la enfermedad (hidroxicloroquina, metotrexato, salazopirina, leflunomida), y ante la persistencia de síntomas: fármacos biológicos (infliximab, tocilizumab, abatacept), siempre valorando el beneficio/riesgo porque pueden interferir con la respuesta tumoral a la inmunoterapia. La plasmaféresis debe considerarse en caso de una respuesta deficiente a los corticosteroides o en situaciones que ponen en peligro la vida del paciente. También puede estar indicado el uso de inmunoglobulinas IV., que se utilizan para el tratamiento de la polimiositis o dermatomiositis, aunque su eficacia no está claramente documentada.

TOXICIDAD NEUROLÓGICA (8-11, 30-32) Las toxicidades neurológicas relacionadas con ICIs se informaron en los ensayos clínicos con una incidencia del 1%, sin embargo, análisis más recientes calculan una incidencia de EAir neurológicos del 3,8% con anti-CTLA-4, 6,1% con anti-PD1 y 12% para la combinación. La mayoría de los efectos adversos son leves y las formas de manifestación más frecuentes son la cefalea (55%), disgeusia (13%), neuropatía sensorial (12%) y mareo (10%). En el 1% de los pacientes se presentan casos de toxicidad neurológica grave (grado ≥ 3), que pueden afectar al sistema nervioso periférico o central, e incluyen un amplio espectro de síndromes neurológicos de probable patogenia inmuno-inflamatoria como miastenia grave/síndrome miasténico, meningitis aséptica, encefalitis, neuropatía motora o síndromes de Guillain-Barré, neuropatía sensorial dolorosa, neuropatía entérica, mielitis transversa y síndrome de encefalopatía reversible posterior. La mediana de tiempo de aparición es de aproximadamente 6-8 semanas. Ante cualquier síntoma neurológico en pacientes en tratamiento con inmunoterapia, en primer lugar se debería descartar progresión del cáncer, crisis convulsiva, infección o trastorno metabólico. La cefalea, que de forma aislada podría sugerir




meningitis aséptica, si va acompañada de confusión, alteración de comportamiento, afasia, crisis convulsiva o pérdida de memoria a corto plazo, podría sugerir encefalitis. La distinción es importante porque la sospecha de encefalitis desencadena un tratamiento y manejo distintos de la meningitis aséptica, incluida la encefalitis autoinmune y la evaluación de anticuerpos paraneoplásicos y la consideración del inicio del tratamiento con corticoides. Para la mayoría de los EAir neurológicos, en el diagnóstico se debe incluir una RMN craneal y / o columna vertebral con y sin contraste y análisis de LCR, incluida la citología, para descartar metástasis leptomeníngeas. El análisis del LCR es útil en casos de sospecha clínica de encefalitis, meningitis aséptica y neuropatía motora sensorial o Síndrome de Guille-Barré, que revelan pleocitosis linfocítica y proteínas elevadas en muchos casos. En la meningitis aséptica, la encefalitis y la neuropatía motora sensorial puede aparecer un refuerzo leptomeníngeo anormal en la neuroimagen, lo que subraya la importancia de controlar la citología del LCR, que debería ser negativa. El electromiograma puede ayudar en el diagnóstico de síntomas o debilidad neurosensoriales. La neuropatía autonómica puede darse junto con otros síntomas de neuropatía y debe ser examinada para detectar lo antes posible. La EEG (electroencefalograma) puede ser útil para descartar actividad en casos de encefalopatía. También se deben considerar los síndromes neurológicos paraneoplásicos y las encefalopatías autoinmunes. En los síntomas neurológicos leves (grado 1), se puede continuar con el tratamiento con ICIs bajo estrecha observación. En caso de toxicidad neurológica significativa de grado 2 o superior, se debe suspender la inmunoterapia e iniciar corticosteroides (metilprednisolona de 1-4 mg/kg/día o equivalente) según los síntomas.. La reintroducción del ICI no está clara, depende del grado y del tipo de toxicidad y debe hacerse siempre una evaluación beneficio-riesgo. En casos de toxicidad más grave (grado ≥ 3) se debe suspender la inmunoterapia. El control de los síntomas puede requerir una escalada del tratamiento con corticosteroides como metilprednisolona en dosis de 1 g al día durante 5 días, inmunoglobulinas IV o plasmaféresis. La piridostigmina, además de los corticosteroides, puede ser útil en casos de miastenia gravis.

TOXICIDAD CARDIACA (8-11, 33-36) Se han descrito complicaciones cardiovasculares con todos los ICIs aprobados actualmente como: miocarditis, fibrosis miocárdica, miocardiopatía, insuficiencia cardiaca, hipertensión, anomalías de conducción, incluyendo bloqueo del corazón, y paro cardiaco. También se han descrito pericarditis y derrames pericárdicos, así como un caso de síndrome coronario agudo asociado a EAir. Según los resultados de las biopsias de miocardio, se piensa que estas complicaciones son causadas por la infiltración linfocítica del miocardio y del sistema de

conducción miocárdica. Aunque la incidencia de los acontecimientos adversos cardiacos es baja (<0,1%) puede ser muy grave, especialmente cuando se manifiesta como miocarditis aguda inmune. La frecuencia de aparición de miocarditis es mayor con la combinación de ipilimumab y nivolumab (0,27%) comparado con nivolumab en monoterapia (0,06%). Los signos y síntomas cardiacos comunicados son heterogéneos e inespecíficos y algunos pacientes afectados eran incluso asintomáticos. Varían desde dolor torácico hasta shock cardiogénico, dependiendo del grado de inflamación del miocardio y de la disfunción ventricular. La presentación de las complicaciones cardiovasculares puede incluir arritmia, palpitaciones, dolor de pecho o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes también pueden referir astenia, malestar general, mialgia y/o debilidad solos o en combinación con síntomas cardiovasculares más específicos. Los síntomas a menudo pueden estar enmascarados por otros EAir (como neumonitis o hipotiroidismo) o síntomas relacionados con la enfermedad ( como síntomas pulmonares). El tiempo para la aparición es variable, desde las 2 semanas hasta 32 semanas después del inicio del tratamiento, con un promedio de 10 semanas, pero se han comunicado casos de miocarditis fatales tras solo una administración de nivolumab o con la combinación de nivolumab más ipilimumab. La valoración inicial de pacientes con toxicidad cardiovascular potencial debe incluir ECG, troponina, BNP (brain natriuretic peptide) y radiografía de tórax. En la evaluación diagnóstica se debe descartar la posibilidad de otras etiologías de los síntomas del paciente y, para ello, puede ser necesaria la realización de una prueba de esfuerzo cardíaco, cateterismo cardíaco o RMN cardíaca. En todos los casos los marcadores cardiacos séricos (CK, troponina I/T) están elevados, probablemente debido al daño en el tejido miocárdico. En pacientes con dificultad respiratoria leve, de etiología poco clara, deben realizarse pruebas ambulatorias como ECG, BNP o troponina. El ecocardiograma debe hacerse a todos los pacientes sintomáticos. La resonancia magnética cardíaca puede poner en evidencia miocarditis, pero es menos sensible que la biopsia endomiocárdica; esta última se debe considerar en pacientes inestables o que no responden a la terapia inicial, o en quienes el diagnóstico es dudoso. Los pacientes con miocarditis por ICIs muestran un infiltrado de linfocitos T (con predominio de CD8+) y de macrófagos. Actualmente no existen protocolos estandarizados de monitorización del desarrollo de la miocarditis relacionada con la inmunoterapia. Se recomienda suspender la inmunoterapia para todos los grados de complicaciones, incluido el grado 1 (elevaciones asintomáticas de biomarcadores), y el reinicio del tratamiento casi nunca se da. Para pacientes con síntomas de leves a moderados (grados 2 a 3) está




indicada metilprednisolona en dosis de 1000 mg IV durante 3 días, seguido de prednisona 1-3 mg/kg /día oral o equivalente durante un mínimo de 2 meses. En aquellos pacientes con enfermedad más grave (grados 3 a 4), incluyendo los que presentan pruebas anormales, la enfermedad fulminante, el shock cardiogénico y la insuficiencia cardiaca aguda, o con arritmia potencialmente mortal, debe considerarse un tratamiento más agresivo, al igual que en aquellos que no responden a la administración de la pauta de corticoides (descrita para grados inferiores) en el plazo de 3 a 5 días. Asimismo, se recomienda la posible adición de infliximab, tacrólimus, tocilizumab, además del tratamiento específico de disfunción ventricular y de las arritmias.

TOXICIDAD RENAL (8-11, 37-39) El daño renal agudo es una complicación poco frecuente asociada al tratamiento con ICIs. La incidencia estimada de cualquier grado va del 1% al 2% en pacientes tratados con un solo agente (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab), y del 4,5% en los tratados con la combinación de nivolumab más ipilimumab. La incidencia de EAir de grado 3 o 4 en los estudios es <1% con agentes únicos y del 1,6% con la combinación y de hasta el 5,1%, con el tratamiento secuencial (ipilimumab seguido de nivolumab). Si bien en los ensayos clínicos la incidencia de insuficiencia renal aguda era muy baja, actualmente algunos estudios sugieren una mayor tasa de incidencia (rango, 9,9 - 29%) con ICIs, aunque la gran mayoría de grado 1 y típicamente asociada a alteraciones electrolíticas más que a un deterioro de la función renal. La mediana del tiempo de aparición es de unos 90 días (2 semanas-8 meses). En algunos casos incluso hasta dos meses después de suspender el tratamiento.

La etiología de la toxicidad renal todavía no está clara y varía enormemente. El daño renal producido por los ICIs cursa con elevación del nivel de creatinina (0-4% de los pacientes) y dos formas diferentes de daño del parénquima renal, que incluyen: nefritis tubulointersticial granulomatosa aguda y glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos. Las patologías renales relacionadas con el ICPis son variadas. Además de la nefritis tubulointersticial aguda, se han publicado otras siete manifestaciones renales confirmadas por biopsia, que incluyen: nefropatía lupus, microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico (glomerulosclerosis focal segmentaria, nefropatía membranosa), glomerulonefritis pauciinmune y nefropatía por IgA. Si un paciente tratado con ICIs muestra fallo renal y/o proteinuria en rango nefrótico, debe hacerse una biopsia renal para un diagnóstico precoz y un rápido inicio de esteroides. El daño renal agudo puede ser reversible tras la suspensión del ICI, recuperándose la función renal después del inicio de tratamiento esteroideo. Por ello es necesario un rápido diagnóstico y manejo que evite la irreversibilidad del cuadro. Los pacientes en tratamiento con ICIs deben seguir un

control de su función renal (creatinina sérica) antes de cada infusión de inmunoterapia. Para aquellos que presenten nuevos aumentos en la creatinina, se debe considerar mantener el tratamiento mientras se descartan otras causas potenciales, como la administración reciente de contraste radiográfico por vía intravenosa, deshidratación, otros medicamentos o infección del tracto urinario. En pacientes sin otras causas obvias o que no responden a medidas de tratamiento alternativas, se debe considerar que presentan toxicidad renal relacionada con el sistema inmunitario y se tratan de forma empírica. En caso de deterioro significativo de la función renal se debe interrumpir la terapia con ICIs y considerar la administración de corticosteroides (0,5-2 mg metilprednisolona o equivalente). El tratamiento con ICIs parece ser seguro en pacientes con insuficiencia renal basal sin una causa inmune (ejemplo: nefrectomía previa, ancianos, hipertensión); sin embargo, los pacientes con trasplante renal tienen un alto riesgo de rechazo del riñón trasplantado y de precisar diálisis.

TOXICIDAD OCULAR (8-11,40)

La toxicidad ocular secundaria a la terapia con ICIs es poco frecuente y menos compleja en su tratamiento en comparación con otros EAir; en general, con una incidencia <1%, los más frecuentemente descritos son: uveítis, iritis, episcleritis y blefaritis. La incidencia global de uveítis con ICIs, incluyendo ipilimumab, anticuerpos anti-PD-1, y agentes anti-PD-L1, es de hasta el 1%, aunque la incidencia puede ser mayor en pacientes que reciben una combinación. Los EAir se pueden dividir en inflamación ocular como queratitis ulcerosa periférica, uveítis y Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, inflamación orbitaria como orbitopatía asociada a tiroides e inflamación orbitaria idiopática (escleritis, miositis, neuritis, dacrioadenitis); e inflamación retiniana y enfermedad coroidea (neovascularización coroidea y melanoma asociado a la retinopatía). Al igual que en otros EAir el mecanismo principal de la toxicidad es inflamatorio y el tratamiento principal es la inmunosupresión con corticosteroides, bien tópicos (episcleritis y uveítis anterior), o sistémicos (inflamación ocular severa y la inflamación orbitaria) dependiendo de la gravedad. El factor de crecimiento endotelial vascular intravítreo (VEGF) está indicado para la neovascularización coroidea. Los síntomas de presentación de la uveítis incluyen visión borrosa y fotofobia, cambio en la visión del color y distorsión, así como signos físicos como sensibilidad, hinchazón y dolor con el movimiento de los ojos, entre otros. En raras ocasiones, se produce una panuveítis que provoque un desprendimiento de retina exudativo y ponga en peligro la visión del paciente. Las formas más leves de uveítis responden a la interrupción temporal del ICIs y al tratamiento con corticoesteroides tópicos. La episcleritis es un evento




raro, pero clínicamente importante, que se presenta en el 1% de los pacientes tratados. El tratamiento es similar al recomendado para la uveítis. Las lágrimas artificiales, los corticosteroides tópicos y los agentes ciclopléjicos se usan típicamente y son muy efectivos en el manejo de esta toxicidad, pero en casos raros, pueden ser necesarios los corticosteroides sistémicos. En caso de toxicidad recurrente, o una presentación de grado 4, se recomienda la suspensión permanente de la inmunoterapia. El infliximab puede considerarse para casos graves y refractarios al tratamiento, aunque los datos sobre este tratamiento se basan en un nivel de evidencia bajo (serie de casos). La blefaritis es igualmente rara, se encuentra en el 1% de los pacientes tratados con ICIs, y se maneja con compresas calientes y lágrimas artificiales para lubricación. En la mayor parte de los casos de toxicidad ocular, el ICI puede continuarse de manera segura, ya que, la mayoría de los grados de presentación son leves y responden a los corticosteroides tópicos. La modificación y posible interrupción del ICI debe considerarse en los casos de toxicidad ocular de alto grado, refractaria al tratamiento o recurrente.

TOXCIDAD HEMATOLÓGICA (8-11, 41-43) Aunque los EAir hematológicos son raros en pacientes tratados con ICIs, es necesario realizar un seguimiento exhaustivo para iniciar el tratamiento precoz. La anemia de cualquier grado sucede en aproximadamente el 11% de los pacientes, con los grados 3-4 entre el 1,1% y 17%. Si la anemia progresa hacia pancitopenia, o se afectan múltiples líneas celulares, debe descartarse, aplasia pura de células rojas, anemia aplásica, mielodisplasias y evaluar la presencia de autoanticuerpos. La incidencia parece similar entre los distintos ICIs. En la mayoría de los casos la toxicidad hematológica es leve, puede continuarse el tratamiento con ICI de forma segura y casi todos los pacientes responden tras suspender la inmunoterapia; pero en las formas severas, además de suspender, se debe iniciar tratamiento con corticosterioides y otras medidas de soporte. En la anemia aplásica se recomienda suspender la inmunoterapia en cualquier grado y administrar

corticosteroides (metilprednisolona 0,5-1 mg/kg/día IV o equivalente), profilaxis antiinfecciosa y soporte con factores estimulantes de colonias (G-CSF) según los protocolos locales, e incluso timoglobulina (3,75 mg/Kg/día durante 5 días) en caso de gravedad ≥ 2. La anemia hemolítica se ha descrito como un desarrollo de autoanticuerpos y, por lo general, puede tratarse de la misma forma, con interrupción siempre del ICI y tratamiento parecido. La trombocitopenia de cualquier grado ocurre en aproximadamente un 8% de los pacientes (1-28%) y en un 4,3% (3-6%) para grados 3-4. Deben descartarse siempre otras causas como la púrpura trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada y síndrome mielodisplásico. El tratamiento más eficaz son los corticoides, asociados a transfusión según se requiera. Se han descrito trastornos hemorrágicos relacionados con deficiencias del factor de coagulación (factor VIII, VII). En casos de púrpura trombocitopénica inmune, si el grado es ≥ 2, además de suspender la inmunoterapia deben iniciarse altas dosis de corticosteroides (metilprednisolona 1 mg/Kg/día IV o equivalente, durante al menos dos semanas) y valorar el uso de timoglobulina (1 mg/Kg/día, durante dos días) junto con los corticosteroides y, si refractariedad, incluso rituximab o trombopoyetina. Si bien puede ser imposible determinar la etiología de la enfermedad tromboembólica en pacientes con cáncer avanzado y el papel que pueden desempeñar el tratamiento con ICIs, parece razonable valorar el beneficio/riesgo al decidir si se debe interrumpir el tratamiento con ICIs, dada la gravedad y el efecto potencialmente mortal de las complicaciones en el caso de toxicidad de grado alto. La duración de la terapia con anticoagulantes debe mantenerse un tiempo mínimo de 9 a 12 meses o de forma indefinida, a menos que el paciente esté asintomático, o en remisión. Cabe destacar que la linfopenia no es un efecto infrecuente, y que el grado de linfopenia debe evaluarse mediante el recuento de CD4 e iniciarse la profilaxis adecuada para pneumocystis y citomegalovirus.




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Se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmaco-

vigilancia correspondiente, a través de: http://www.san.gva.es/web/dgfps/farmacovigilancia, pudiéndose notificar

también a través de la Web https://www.notificaram.es.

Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana.

Servicio de Ordenación, Control y Vigilancia de Productos Farmacéuticos.

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

C/ Micer Mascó 31-33, 46010 Valencia

Teléfonos: 96.192.87.88 / 96.192.85.33 / 96.192.83.33

FAX: 961928811

Correo electrónico: [email protected]

Notificación electrónica: http://www.san.gva.es/web/dgfps/programa-de-targeta-amarilla

El texto íntegro de las alertas de seguridad de medicamentos emitidas por la AEMPS está disponible en la

página Web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/home.htm

Reacciones adversas que deben ser notificadas:

Todas las reacciones a medicamentos sujetos a seguimiento adicional, identificados por el triángulo

negro (▼).

Para el resto de medicamentos: Reacciones graves, (que ocasionen la muerte o pongan en peligro la vida,

exijan hospitalización o prolongación, ocasionen discapacidad o invalidez significativa, constituyan una ano-

malía congénita o defecto de nacimiento y las que se consideren importantes desde el punto de vista

médico) y Reacciones no descritas en la ficha técnica del medicamento.

http://www.san.gva.es/web/dgfps/farmacovigilancia

http://www.notificaram.es/

mailto:[email protected]

http://www.san.gva.es/web/dgfps/programa-de-targeta-amarilla

http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/home.htm

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