BNCT Y EL CAMINO DE LA DOSIS AL EFECTO

Gustavo A. Santa CruzDepartamento Coordinación BNCTGerencia Química Nuclear y Ciencias de la SaludGAATEN - CNEA

BNCTBORON NEUTRON CAPTURE THERAPY

TERAPIA POR CAPTURA NEUTRÓNICA EN BORO

BNCT10B + nth ⇒

4He + 7Li + Q (2.79 MeV)

Compuestos más “populares”

• Borocaptato de sodio (10BSH)

• Lp Borofenilalanina (10BPA)

Ensayos Clínicos de BNCT en el mundo

GBM: Glioblastoma multiforme, MM: Melanoma metastásico, MCH: metástasis de colon en hígado

USA, MIT,BNL1959/2004GBM, MM

BPA

JAPON1968/

GBM, MM,Cabeza y cuello,

pulmón, tiroides

BPA, BSH

EORTC (Holanda) 1997/2004FINLANDIA, 1999/

SUECIA 2000/04REP. CHECA 2000/

GBMBPA, BSH

ITALIA 2001/MCHBPA

ARGENTINA 2003/MMBPA

TAIWAN2010/GBM,

Cabeza y cuello, BPA

Haces de neutrones para BNCT

Neutrones

• Térmicos: Distribución Maxwelliana con T=Tambiente => E(más probable) = 0.0253 eV.

• Epitérmicos: Energías entre 0.5 eV y 10 keV.

• Mezcla: (llamados hipertérmicos). Reactor RA-6 CAB

MELANOMA

CLASIFICACIÓN (patrón de crecimiento)

• Superficial (SSM) 65%

• Lentigo maligna (LMM) 5%

• Acral lentiginous (ALM) 5%

• Nodular (NM) 25%

Radial

Vertical

SSM LMM ALM NM

BNCT: un problema en varias escalas espaciales para la dosimetría…

10-2 10-3 10-4 10-5 m10-61 10-1 10-7

… y también para la comprensión del efecto.

Investigación y Desarrollo Argentino en BNCT

…¿y qué hay de la dosimetría macroscópica en BNCT?

Componentes de la dosis en BNCT

• Dosis Boro- productos de la reacción 10B(n,α)7Li

Neutrones térmicos - productos de la reacción 14N(n,p)14C (Ep

= 580 keV)

Dosis de neutrones rápidos – núcleos de recoil, mayormentecolisiones elásticas con el H: 1H(n,n)1H (Ep ≈ del mismo orden)

Dosis de fotones - contaminación del haz y de la reacción de captura en H: 1H(n,γ)2H (Eγ = 2.2 MeV)

Inevitable, no específica, mezcla de componentes de bajo y alto LET….

…sinergismo?

Dosimetría Computacional

Cuatro componentes de dosis con diferentes características parael transporte que conforman un campo complejo de radiación

Métodos determinísticos para el transporte

Métodos basados en simulaciones estocásticas

Monte Carlo

Transcripción directa en términos computacionales de un proceso inherentementeprobabilístico

MCNPLos Alamos National Laboratory (1977)

Modelo voxelizado para el MCNP

Materiales: la proporción de cadamaterial primario es redondeada alincremento del 20% más próximo

Modelo material voxelizado21x21x25 celdas de 1 cm3

Parte inferior de pierna y pie.

Segmentación de imágenes: AIRE, TEJIDOS BLANDOS Y HUESO

Cálculo de Dosis

Tallies en MCNP:

Estimadores de la fluencia neutrón/fotón por celda (F4), asignando el valor promedio al centro de cada vóxel de 1 cm3

Integración con factores de conversión para el cálculo de una aproximación a la dosis:

K = ∫ Φ(E) k(E) dE

Φ(E): Valor medio de la fluencia escalar en energía,k(E): coeficientes de conversión fluencia-a-kerma; consideran laenergía cinética inicial de todas las partículas primarias cargadaspuestas en movimiento por las no cargadas (ICRU 1999).

Se asume: condiciones CPE (Charged Particle Equilibrium)satisfechas en todas partes de la geometría.Bajo esta hipótesis, la dosis es aproximada por el KERMA.

Asignación de factores kerma para la dosimetría

“Boron neutron capture therapy of skin melanomas at the RA-6 reactor: a procedural approach to beam set up and performance evaluation for upcoming clinical trials”, H. R.Blaumann, S. J. González, J. Longhino, G. A. Santa Cruz, O. A. Calzetta Larrieu, M. R Bonomi, B. M. C. Roth, Medical Physics 31 (1), pp. 70-80, (2004).

Conc(14N) piel > C(14N) músculoConc(14N) piel > C(14N) huesoConc(14N) melanoma> C(14N) piel

Factor kermade piel

•Se sobreestima la dosis no boro en músculo•Se subestima la dosis no boro en melanoma

(µen/ρ| Efot<0.1 MeV)hueso >> (µen/ρ| Efot<0.1 MeV)músculo

(µen/ρ| Efot>0.1 MeV)hueso ∼ (µen/ρ| Efot>0.1 MeV)músculo

(µen/ρ)músculo Diferencias ~ 1%

Conservativo desde el punto de vista terapéutico

Planificación de Tratamientos: Planificación de Tratamientos: Planificación de Tratamientos: Planificación de Tratamientos: NCTPlan (CNEANCTPlan (CNEANCTPlan (CNEANCTPlan (CNEA----Harvard)Harvard)Harvard)Harvard)

SegmentaciónSegmentaciónSegmentaciónSegmentación• aireaireaireaire• tejido blandotejido blandotejido blandotejido blando• huesohuesohuesohueso

Orientación Orientación Orientación Orientación del haz de del haz de del haz de del haz de neutronesneutronesneutronesneutrones

Transporte por Transporte por Transporte por Transporte por Monte CarloMonte CarloMonte CarloMonte Carlo

• Interacción de neutrones y fotones (secciones eficaces de interacción)• Conversión flujo – tasa de KERMA• Descripción de la fuente de n y γ del RA6• Aplicación de factores

• concentraciones de boro en piel y tumor (valores típicos)• factores de calibración del haz

Modelo Modelo Modelo Modelo voxelizadovoxelizadovoxelizadovoxelizado11025 celdas de 11025 celdas de 11025 celdas de 11025 celdas de 1 cm1 cm1 cm1 cm3333

21x21x25 cm21x21x25 cm21x21x25 cm21x21x25 cm3333S. J. González Tesis doctoral UBA (2005)

Herramientas para la evaluación de Histogramas Dosis-Volumen: DVHTool (CNEA)

Gossio, S., Carando, D.G., González S.J., A Computational Dosimetry Tool for the Study of Tumor Doses and Skin Toxicities, Appl. Radiat. Isot. 67 (7-8), 145-148 (2009).

Dosimetría Dosimetría Dosimetría Dosimetría computacional 3D: Sphere (CNEA)computacional 3D: Sphere (CNEA)computacional 3D: Sphere (CNEA)computacional 3D: Sphere (CNEA)

BNCT en el RA-6 Centro Atómico Bariloche

Antigua columna térmica Facilidad de BNCT

Haz Clínico B1 de BNCT RA-6(2001 – 2007)

Sala de Tratamiento Haz B1(2003-2007)

S. González et al., Phys. Med. Biol. 50, (2005).

Fantoma cilíndrico

Dosimetría en fantomas

Protección radiológica del paciente (2003-2007)

INFORME TECNICO CNEA-CAB 47/014/02Título: Evaluación de la distribución de dosis gamma en un fantoma de

cuerpo entero en la facilidad de BNCT del reactor RA-6.Autores: H. Blaumann

Puntos de medición

1: cabeza, centro2: cuello, centro3: torso superior, centro4: torso inferior, centro5: cadera, centro6: cabeza, superficie7: cuello, superficie8: torso superior, superficie9: torso inferior, superficie10: cadera, superficie11: brazo izquierdo, posterior12: brazo derecho, anterior13: muslo derecho, anterior14: muslo derecho, posterior15: muslo izquierdo, anterior16: muslo izquierdo, posterior

Tasa de dosis [cGy/min]

La incerteza en los valores medidos de la dosis gamma se estima en ~15%.

Etapas de la planificación y del tratamiento

� Posicionamiento, inmovilización y marcación en Sala de Simulación (SS)

� Estudio tomográfico

� Dosimetría computacional

� Evaluación de la distribución de dosis

•Pre-posicionamiento en Sala de Irradiación (SI)

•Administración parenteral del compuesto

•Posicionamiento, inmovilización e irradiación

Bue

no

s A

ires

Bar

iloch

e

Marcaciones

• para el reposicionamiento en SI

• para la dosimetría computacional

Estudio: 125 imágenes 16 bits (2 mm cada 2 mm)Se debe tratar de reproducir la posición de la irradiación en el tomógrafo

Marcadores radioopacos

TomografíaTomografíaTomografíaTomografía

Monitoreo y PR del paciente

Referencia para el monitoreo del posicionamiento

Monitoreo del flujo por SPND

Matatagui E., et al. Special Instrumentation for NCT. Proceedings of the 10th ICNCT, Essen, Germany, 2010.

Análisis Retrospectivo de la Dosis administradaPosiciones retrospectivas inicial y final

P0 retrospectivo

Hora

(registro

fotográfico)

Tiempo

(min)

Señal SPND

(pA)

Tasa de

MU media

Desplazamiento

estimado

(mm)

Observaciones

12:51 0 0.011 0 0 Comienzo

irradiación a baja

potencia

13:08 17 0.7455 302 0 Llegada a máxima

potencia

13:39 48 0.7615 313 1 + 1

Aumento de

potencia y primer desplazamiento

observado

13:56 65 0.7214 - 4 + 1 Desplazamiento

observado

14:18 87 0.6969 305.5 6 + 1 Subida de potencia

y desplazamiento

del pie

IMAGENOLOGÍA INFRARROJATermografía IR¿Qué es?

TIR es la adquisición de imágenes (termogramas) de la radiancia IR de

la escena observada.

Algunas aplicaciones:

• Mantenimiento predictivo.• Ensayos no destructivos.• Observaciones satelitales.• Investigación.• Medicina y veterinaria.

TIR EN MEDICINA

ESTÁTICA DINÁMICA

Medición de la distribución de T encondiciones BASALES.

Medición de la distribución de T enfunción del tiempo, usualmente luegode la aplicación de un stress térmico.

Termogramas normal (izquierda) y patólógico (derecha).Retorno del calor a un flap de piel luego de la

reconección con la arteria mamaria, previo a la finalización de la cirugía reconstrucitva.

Recuperación de T luego de stress frío: FOM para el seguimiento de la reacción aguda post-irradiación

FOM en el seguimiento de la evolución de la reacción aguda

Reacción aguda post-irradiaciónTesis de los Ings. en Física Médica J. Bertotti y J. Marín– U. Favaloro

VisibleVisibleVisibleVisible

RepresentacRepresentacRepresentacRepresentación de color ión de color ión de color ión de color loglogloglog----opponentopponentopponentopponent, , , , canal de canal de canal de canal de matizmatizmatizmatiz

Anatomía, Anatomía, Anatomía, Anatomía, dosis y dosis y dosis y dosis y temperatura temperatura temperatura temperatura (sin (sin (sin (sin calibración)calibración)calibración)calibración)

Dosis pielDosis pielDosis pielDosis pielDDDDAAAA=17.6 =17.6 =17.6 =17.6 GyGyGyGy----EqEqEqEq

“First Application of Dynamic Infrared Imaging in Boron Neutron Capture Therapy for Cutaneous Malignant Melanoma”, G. A. Santa Cruz, S. J. González, J. Bertotti and J. Marín, Medical Physics, 36 (10), pp.4519-4529 (2009). PORTADA DE LA REVISTA MEDICAL PHYSICS.

Basal y post-stress fríoTesis de los Ings. en Física Médica J. Bertotti y J. Marín– U. Favaloro

Basal IR15ºC

40ºC

10 minutos más tarde

15ºC

40ºC

Inmediatamente después de la inmersión

15ºC/2min (inmersión en agua)

15ºC

40ºC

Protocolos de Investigación con animales

Modelo de cáncer oral en la bolsa de la mejilla del Hamster (Schwint y col.): evaluación por TIRDde la toxicidad a la irradiación

17 ºC 33ºC

Evolución en el tiempo del grado de heterogeneidad de latemperatura (medido por la desviación estándar relativade la distribución de T en un área) para diferentes gruposde animales durante la exposición a un stress térmicomoderado (corrientes de aire a T ambiente).

88 nódulos totales (in field)63% Respuesta Completa (CR)72% Respuesta Objetiva (OR)

9 áreas de piel6/9 epitelitis G13/9 epitelitis G3

PROYECTO UBERA-6:Cambio de núcleo y aumento de potencia

Potencia planeada original: 3MW (6x)Potencia al día de la fecha: 1MW (2x)

Gentileza Ing. Juan Longhino – RA-6 - CAB

Protocolo de Garantía de Calidad

� Espectro del haz ( activación hojuelas)� Flujo neutrones térmicos (hojuelas)� Dosis Gamma (cámaras apareadas)� Dosis Rápida (cámaras apareadas)

� Calibración monitor de área� Calibración sistema monitoreo haz� Alineación sistema de lásers

posicionamiento� Sistemas de intercomunicación

(audio-video) y de monitoreo del paciente

Perfiles de dosis perpendiculares a la dirección del haz (film, hojuelas) ydistribución de dosis en un plano perpendicular al haz (film, hojuelas)

Fantoma BOMAB (BOttle MAnnikin Absorber)

Plan de mediciones de RP en fantoma BOMAB

� Se considera una posición de irradiación tal que las dosis evaluadas sean cotas superiores (extremidad cercana al tronco).

� Se colocan hojuelas y TLD-700 en posiciones representativas de los siguientes órganos o regiones anatómicas:

� Cristalino proximal (al haz)

� Tiroides Línea media a 1.5 cm de profundidad

� Médula Espinal (a nivel del cuello)

� Pulmones: 15 cm desde parte superior del tórax (desde los "hombros"), a 7.5 cm del borde lateral y profundidad plano medio (10 cm desde cara anterior o posterior)

� Mediastino línea media del fantoma, profundidad 10 cm

� Mama proximal: centro y cara externa, superficie.

� Riñones de línea media del fantoma.

� Vejiga, 4 cm de profundidad

� Ovarios, profundidad 10 cm.

� Testículos: sobre cara interna de las “piernas”, pegados al tronco

DOSIS y LET:

dos magnitudes NO ESTOCASTICAS

de aplicabilidad limitada a

escala microscópica

Energía impartida a la materia en un volumen (energy imparted to the matter in a volume)

iδεin out n

n

T T Qε = − +∑ ∑ ∑ Son variables aleatorias

Aspectos estocásticosen sitios microscópicos

Valores mediosDOSIMETRÍA MACROSCÓPICA

MICRODOSIMETRÍA

ε

Dosis

Fotones 10B(n,α)7Li

0.001 Gy

10

1 100%

F

F

n

z

Dn

z

F e−

=

= =

= − ≅

0.26 Gy

0.038

1 3.7%

F

F

n

z

Dn

z

F e−

=

= =

= − ≅

•Sitios esféricos de 10 micrones de diámetro (ej. unapoblación de células).

•D = 1 cGy

Energía específicamedia por evento

Nº medio deeventos por sitio

Fracción desitios irradiados

A. M.. Kellerer and D. Chmelevsky, Criteria for the applicability of LET, Radiat. Res., 63, pp. 226–234 (1975).

LET (Linear Energy Transfer)

LET

cuerda.depE LET l≅< >

•R: rango•s: straggling•s + δ: straggling y rayos delta

d

s + δ

R

s

R + s

1 Gy

1 Gy

Gamma

10B

Irradiación

¿Cómo correlacionar la dosimetría en BNCT con radioterapia estándar?� Paradigma actual

� La dosis “equivalente” a fotones es obtenida multiplicando a cada componente por un factor “RBE”...constante, independiente de la dosis y de la tasa de dosis....

González, S. J. and Santa Cruz, G. A.

The Photon-Isoeffective Dose in Boron Neutron Capture Therapy, Radiation Research (en prensa)

MARCO TEÓRICO

•Teoría de la Acción Dual de la Radiación (TDRA), A. M. Kellerer, H. H. Rossi & M. Zaider

•Dependencia Lineal-Cuadrática + Sinergismo

•Reparación de daño subletal, descripto por la expresión generalizada del factor de Lea- Catcheside.

•Dependencias de la reparación con la calidad de la radiación

OBJETIVO

ECUACIONES DEL MODELO

BNCT

REFERENCIA

CASOS ESPECIALES

Factor de reparación

Acción Independiente (se excluye el sinergismo)

PARÁMETROS DEL MODELO

Resultados para GS9L (línea celular de Gliosarcoma en ratas)

Cálculo de dosis isoeffectiva para los 104 tumores evaluados en nuestros ensayos clínicos y su correlación con la TCP

GRACIAS