BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES EN CIRUGÍABLOQUEADORES NEUROMUSCULARES EN CIRUGÍA AMBULATORIA.AMBULATORIA.

Dr. SERGIO OCTAVIO GRANADOS TINAJERO.Clínica LEDA de Cirugía Plástica y Medicina Hiperbárica

Tijuana, Baja Califronia México.granadosts@prodigy.net.mx

La cirugía ambulatoria engloba una serie de procedimientos quirúrgicos realizados con diversas técnicas anestésicas que cuando menos de inicio se considera requerirán solamente de cuidados postoperatorios poco intensos y de corta duración, por lo que no se necesitara de la hospitalización del paciente, ya que este podrá ser dado de alta pocas horas después del procedimiento. Por lo que la recuperación anestésica juega un importante papel desde el punto de vista clínico y legal, en este contexto y dentro de las acciones de un gran número de fármacos, los efectos residuales de los bloqueadores neuromusculares (BNM), sí que tienen un papel determinante en la decisión del alta del paciente aunque habitualmente no se califican de manera específica en las diferentes escalas de evaluación para decidir el alta del paciente de la unidad de cirugía ambulatoria (1).

Aunque la mayoría de los textos y revisiones sobre anestesia en cirugía ambulatoria o no tocan el tema del empleo de los bloqueadores neuromusculares en este ambiente, o lo hacen muy someramente, es muy importante revisar el tema, ya que el tipo y cantidad de procedimientos que se están realizando en forma ambulatoria, además del tipo de pacientes susceptibles de atención en este régimen esta en continua expansión (2).

Es importante recordar que los criterios de inclusión y exclusión de pacientes en este régimen de cirugía ambulatoria están evolucionando constantemente, de manera que algunos grupos de pacientes que por su pertenencia a determinado grupo de edad, o por la patología que los afecta, antes no eran considerados como candidatos a ser tratados en este esquema de atención, en la actualidad se les empieza a considerar como adecuados dependiendo de ciertas condiciones, como el tipo de intervención del que serán objeto, y el posible grado de compensación de sus patologías medicas y quirúrgicas, lo cual conlleva a tener que tener en mente ciertas consideraciones que pudieran interferir negativamente con el uso de determinado relajante muscular como parte de la técnica anestésica que así lo requiera.

Podría pensarse que el desarrollo de este capítulo se podía resumir a encontrar la respuesta adecuada a la siguiente pregunta: ¿Qué relajante muscular es el de elección para ser usado en anestesia para cirugía ambulatoria?

La respuesta no es fácil de establecer, ya que en los últimos 50 años se han desarrollado, a partir de productos naturales o totalmente sintéticos, alrededor de 45 fármacos bloqueadores neuromusculares (BNM). En la actualidad, según el país, está disponible la succinilcolina y entre 5 a 8 BNM, todos ellos derivados de dos grupos químicos: aminoesteroides y bencilisoquinoleínas. En México, contamos con Succinilcolina (Anectine), y dentro del grupo de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (BNMND) con Atracurio (Tracium), Cisatracurio (Nimbex), Vecuronio (Norcuron), Esmeron (Rocuronio), y Pancuronio (3).

Aunque los BNM derivan de grupos químicos distintos, tienen en común la presencia de por lo menos un nitrógeno cuaternario, lo que entre otras características hacen que sean potentes alérgenos. Es así como los BNM, en diferentes proporciones según el país en que se haga el estudio, son responsables de alrededor del 60 % de las reacciones anafilácticas y anafilactoides que ocurren en las salas de quirófano. Aunque las reacciones cruzadas son habituales, no todos los pacientes que hacen choque anafiláctico a un BNM determinado son alérgicos a los demás, ni siquiera a los del mismo grupo. Por otra parte, las diferencias en cuanto a potencia, duración, efectos indeseables, metabolismo, eliminación y diferencias de comportamiento ante algunas patologías, nos indica que aunque se llegara a disponer de un BNM ideal, siempre deberemos disponer de alternativas.

Aunque una gran cantidad de procedimientos anestésicos para cirugía ambulatoria se realizan sin el uso de BNM, hay que señalar que las principales indicaciones para su empleo, son facilitar la intubación endotraqueal o la colocación de algún dispositivo supraglótico, facilitar ciertas cirugías y la adaptación a la ventilación mecánica, teniendo en mente siempre que en el ámbito de la cirugía ambulatoria casi siempre será posible utilizar dosis menores de las habituales de los BNM, considerando el empleo concomitante de narcóticos, inductores y anestésicos inhalados.

Al analizar los perfiles farmacológicos de los BNM disponibles pensando en su posible aplicación en anestesia para cirugía ambulatoria, con facilidad se puede concluir que son de elección los de acción ultracorta (succinilcolina), los de acción corta (mivacurio), o dependiendo del procedimiento y su duración, en algunos casos los de duración intermedia (vecuronio, atracurio, cisatracurio y rocuronio), no siendo aconsejable el empleo de los considerados de duración prolongada como el pancuronio.

Los bloqueadores neuromusculares actúan por diversos mecanismos:Bloqueo Depolarizante: Los fármacos que lo producen actúan como la acetilcolina (AC), es decir, se unen a los ligandos del receptor abriendo su canal y provocando la despolarización de la membrana muscular. Sin embargo, su metabolismo no es tan rápido como el de la AC, lo que hace que persista la apertura del receptor. Los canales de sodio musculares adyacentes se

inactivan en un muy corto periodo de tiempo, y al continuar los canales del receptor abiertos impiden su reactivación. Esto provoca la relajación muscular tras la contracción inicial.

Bloqueo No Despolarizante (BND) competitivo: Los fármacos que lo producen se unen a los ligandos del receptor pero no son capaces de abrir el canal. Compiten impidiendo la acción de la AC, bastando para ello que se unan a una de las subunidades alfa (4, 5).

SUCCINILCOLINA.El único fármaco despolarizante de uso clínico es la succinilcolina, suxametonio o succinildicolina (Sx o Sc)), fue descrita inicialmente en 1906 por Hunt y Taveau en una serie de análogos de colina que fueron probados en gatos curarizados. La Sc es succinildicolina, dos moléculas de acetil-colina unidas por una función éster (6).

El empleo de la succinilcolina en el ámbito de la cirugía ambulatoria se justifica por una parte por su bajo costo, por su rapidez en el inicio de acción y por la duración ultracorta de sus efectos.

La Sc posee actividad intrínseca (agonista) sobre receptores nicotínicos pre y postsinápticos y alta persistencia de la unión fármaco-receptor, produciendo por acción colinérgica directa despolarización de la placa terminal. Es suficiente la activación del 10% de los receptores postsinápticos para desensibilizar y despolarizar la sinapsis originando el bloqueo de la transmisión, ello explica en parte la rapidez de su acción.

La despolarización persistente, parcial y asíncrona de la placa terminal, origina una contracción inicial general y desorganizada de las unidades motoras. Las membranas despolarizadas permanecen en esta situación y son insensibles a los estímulos siguientes. Se produce un tipo de acomodación que constituye una zona de inexcitabilidad de forma que los potenciales de acción producidos por impulsos nerviosos superpuestos a la despolarización fundamental no pueden dar origen a un potencial de acción, ni propagarse a las zonas de membranas vecinas. Puesto que el acoplamiento excitación-contracción requiere de una repolarización y despolarización repetida para mantener la tensión muscular, al no existir tal repolarización se produce una parálisis flácida.

La Sc también activa receptores presinápticos, produciendo impulsos ortodrómicos que facilitan la liberación de AC e impulsos antidrómicos que se propagan por toda la unidad motora produciendo inicialmente contracciones desordenadas de las fibras musculares inervadas, lo que da origen a las fasciculaciones.

Las moléculas de Sc permanecen en la hendidura sináptica más tiempo de lo que lo hace la AC, su difusión al exterior está en función del descenso de su nivel plasmático. Su lenta desaparición de la hendidura permite la unión

repetida de la succinilcolina a los receptores, prolongándose el tiempo que la membrana postsináptica permanece despolarizada.

Las características del bloqueo neuromuscular despolarizante de la succinilcolina son: producir un bloqueo despolarizante en el que no existe debilitamiento (fade) de las cuatro respuestas del tren de cuatro ni fenómeno de facilitación post-tetánica y la respuesta contráctil a un estímulo tetánico está mantenido (característica del bloqueo fase I).

FARMACOCINÉTICA: Su metabolismo se realiza en el plasma por la colinesterasa. La hidrólisis enzimática es un proceso exponencial de primer orden, dependiendo de la concentración del sustrato. Después de un minuto solamente el 30% del producto está todavía bajo la forma de succinilcolina, después de 3 minutos el 20%, y después de 5 minutos el 12%. La t1/2 es de 3.5 minutos. La monocolina se transforma lentamente en colina. Tres minutos después de la inyección, persiste Sc activa circulante.

METABOLISMO: La succinilcolina se metaboliza a succinilmonocolina más colina por la colinestrasa, la succinilmonocolina tiene aproximadamente una décima parte de la potencia bloqueadora de la Sc. La colina tiene sólo una centésima parte de la acción bloqueante. No hay metabolitos potencialmente tóxicos, más del 90% de la Sc administrada intravenosamente se metaboliza en el camino antes de lograr llegar a la placa motora. La duración de la acción de la Sc está determinada por la reducción de su concentración en la biofase o hendidura presináptica debido al rápido aclaramiento plasmático como consecuencia de la hidrólisis por la colinesterasa. La Sc tiene una excreción exclusivamente renal y no biliar, es un proceso lento, la excreción no juega un papel determinante en la farmacocinética de la Sc durante los primeros minutos (ante el empleo de dosis única para intubación).

FARMACODINAMIA: El tiempo de comienzo de acción es muy rápido, pudiendo realizarse la intubación en 40-50 segundos, posiblemente porque habitualmente se utiliza de 3 a 5 veces la DE95 (0.26 mg/Kg) debido a que gran parte se metaboliza en su tránsito hacia la biofase. La duración clínica del bloqueo es muy corta (6-8 minutos), por su relativamente rápido metabolismo por la colinesterasa, pero en caso de déficit o anomalías genéticas de la enzima, el bloqueo puede prolongarse sustancialmente. Otros pacientes en los que habrá que tener consideraciones especiales al evaluar su empleo, son aquellos que estén usando anticolinesterásicos para el tratamiento del glaucoma por ejemplo, padecimiento relativamente frecuente en el grupo de pacientes que pudieran ser tributarios de anestesia para cirugía ambulatoria, o de miastenia gravis; así como pacientes que estén utilizando quimioterápicos, como las mostazas nitrogenadas o la ciclofosfamida.

Efectos Colaterales de la Succinilcolina. A un bloqueador neuromuscular se le requiere que idealmente sólo impida la transmisión neuromuscular, sin efecto en otros receptores colinérgicos. La Sc tiene un gran número de acciones colaterales, y muchas de ellas son indeseables:

1. Fasciculaciones, mialgias, mioglobinemia, y reacciones miotónicas: Las fasciculaciones son consustanciales al bloqueo despolarizante, y las

fasciculaciones de los músculos abdominales aumentan la presión intraabdominal facilitando la regurgitación. Pueden evitarse con administraciones suficientemente lentas. Con las fasciculaciones se han asociado las mialgias, que ocurren entre un 20 y un 89% de los pacientes. Se producen con mayor frecuencia en las mujeres, en los hombres jóvenes y musculosos y en los pacientes ambulatorios, siendo menos frecuentes en los niños y en los encamados. Su intensidad puede ir desde el dolorimiento al dolor severo. Aparecen generalmente a las 12-24 horas del postoperatorio y duran de 24 a 48 horas, aunque pueden persistir por varios días. Las mialgias se han achacado al daño muscular ocasionado por la despoloarización y contracción asíncrona de distintas fibras musculares con cizallamiento de las fibras vecinas. Otras causas serían la formación de ácido láctico y trastornos electrolíticos musculares. El incremento de la mioglobina y de la creatin-fosfoquinasa en plasma, se presenta fundamentalmente en niños de más de 1 año de edad, siendo poco frecuente por debajo de esta edad, y en adultos. En algunos pacientes, del grupo pediátrico, se pueden presentar reacciones miotónicas, que están relacionadas generalmente con distrófias musculares (enfermedad de Duchenne) no diagnosticadas, pudiéndose acompañar de hiperpotasemia y paro cardiaco de difícil reanimación.

2. Hiperpotasemia: En individuos normales con la administración de Sc, se produce un aumento de 0.5 mEq/L de la cifra de potasio. Se debe a la prolongación del tiempo de la despolarización en el cual se mantienen abiertos los canales de potasio. En aquellos casos en que hay un aumento de receptores extrasinápticos (lesión medular o del sistema nervioso central, quemados, traumatismos y/o inmovilidad prolongada) puede provocarse una elevación importante de potasio (3 a 5 mEq/L sobre los valores basales) capaz de ocasionar trastornos del ritmo cardiaco. La respuesta hiperkaliémica aparece a los 3-5 días de la lesión y se hace peligrosa a partir de la semana. Se mantiene mientras haya degeneración muscular.

3. Hipertermia maligna: La Sc es un conocido desencadenante de este cuadro, especialmente en presencia de agentes inhalatorios halogenados en individuos susceptibles.

4. Aumento de la presión intracraneana (PIC): La Sc produce un claro aumento de la PIC, lo cual se atribuye a un incremento del flujo sanguíneo cerebral, por lo que su empleo no está indicado en pacientes en quienes un aumento en la PIC puede producir graves daños.

5. Aumento de la presión intraocular (PIO): Se ha postulado que el aumento de la PIO ocasionado por la Sc se produce por aumentos de la presión arterial y contracción de los músculos extraoculares. Sin embargo, se ha documentado aumento en la PIO con Sc en modelos de experimentación en que se han seccionado los músculos extraoculares y sin cambios en la presión arterial. Esto señala más bien a un obstáculo en el drenaje de la cámara anterior por un efecto ciclopléjico de la Sc sobre el músculo ciliar.

6. Aumento de la presión Intragástrica: El aumento de la presión intragástrica con la Sc si parece estar directamente relacionada con las fasciculaciones de los músculos de la pared abdominal, habiéndose

registrado presiones superiores a los 40 cm de agua (28 cm de agua sobrepasan la capacidad de la unión gastroesofágica).

7. Efectos cardíacos: Por su similitud con la acetilcolina, la Sc exhibe un buen número de efectos colinérgicos. El más prominente de ellos es la bradicardia sinusal debida a la activación de los receptores muscarínicos cardíacos. Presenta una mayor incidencia en niños. En ocasiones, la bradicardia puede ser severa con escapes nodales o ventriculares, e incluso asistolia.

8. Reacciones anafilácticas: La Sc es la causa más frecuente de reacciones anafilácticas a los bloqueadores neuromusculares. La Sc puede ocasionar liberación de histamina, siendo su efecto más importante la aparición o exacerbación de un broncoespasmo.

Indicaciones: Todos los casos en que la rapidez en el comienzo y desaparición de la relajación muscular sean de crucial importancia, y los beneficios sean de más peso que la presentación de posibles complicaciones, efectos adversos y reacciones secundarias indeseables.

BLOQUEADORES MUSCULARES NO DESPOLARIZANTES (BMND).Generalidades Farmacocinéticas: Los BMND no se absorben por vía oral y han de administrarse por vía parenteral. Son fármacos altamente ionizados, muy solubles en agua y poco liposolubles, y son incapaces de pasar las membranas celulares, distribuyéndose casi exclusivamente en el agua extracelular. No pasan pues las barreras hematoencefálica, ni placentaria. Los volúmenes de distribución son bajos (0.2-0.5 L/Kg), indicando una distribución tisular muy limitada. Los aclaramientos, a excepción del atracurio y el mivacurio, dan cifras bajas, en torno a 2.5 ml/Kg/minuto. El metabolismo de los BMND esteroideos depende fundamentalmente del hígado. Los BMND isoquinoleinicos tiene mecanismos más complejos, el atracurio, por ejemplo, es capaz de degradarse espontáneamente a través de la reacción de Hofmann.

MIVACURIO.El mivacurio es un bis-diéster del grupo bencilisoquinolinio. Es uno de los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes de acción breve disponible clínicamente en la actualidad. La duración de su efecto es aplicable a muchos procedimientos realizables de manera ambulatoria, por lo que con la adecuada monitorización de la relajación muscular, su empleo es seguro, y se disminuye considerablemente la posibilidad del uso de anticolinesterásicos y los efectos asociados a su uso (2, 7).

Su DE95 es de 0.08 mg/Kg lo que lo coloca en una potencia intermedia entre el atracurio y el doxacurio. Con dosis de intubación típicas de 2x y 2.5x DE95, con 0.15 mg/Kg se obtiene condiciones apropiadas para la intubación, sin embargo, a esta dosis aproximadamente el 10% de los pacientes presentan un bloqueo incompleto posiblemente debido a una alta tasa de actividad de sus colinesterasas plasmáticas, por lo que las condiciones de intubación pueden no ser óptimas. Dosis de 0.2- 0.25 mg/Kg permiten mejores condiciones de intubación en 90 a 120 segundos, sin embargo, el empleo de estas dosis se

asocia a liberación de histamina que puede producir disminución transitoria de la tensión arterial y rash cutáneo. El bloqueo máximo se inicia en 2.5 a 3 minutos, el tiempo de intubación es de 2.0 a 2.5 minutos, y la duración total desde el momento en que se inyecta el fármaco a una recuperación de la fasciculación de 95% es de 25 a 30 minutos. La duración clínica (tiempo hasta una recuperación de la fasciculación de 25%) es de 15 a 20 minutos. El tiempo de inicio es más corto sí se administran dosis más grandes y sí se efectúa cebamiento. La dosis de cebamiento se encuentra entre los 20 a 25 mcg/Kg. La recuperación espontánea tras la administración sostenida de mivacurio se produce a ritmos semejantes a los observados después de dosis únicas. Cuando se utiliza en infusión I.V. continua, las dosis recomendadas son de 5 a 10 mcg/Kg/minuto, para conservar la inhibición de las fasciculaciones a un nivel de 90 a 95% bajo anestesia. La recuperación espontánea a partir de esas profundidades del bloqueo, requiere de 15 minutos después de interrumpir su administración intravenosa. Los grados moderados de bloqueo inducido por el mivacurio se antagonizan con facilidad mediante anticolinesterasas como la neostigmina. La neostigmina tiene un mayor efecto inhibidor sobre la colinesterasa verdadera que sobre la colinesterasa plasmática, por lo que su empleo permite una mayor biodisponibilidad de la acetilcolina, aunque también afecte en algo al metabolismo del mivacurio. El uso de la reversión se recomienda en casos de baja actividad de las colinesterasas plasmáticas o en pacientes homo o heterocigóticos para colinesterasa plasmática atípica. Estos pacientes pueden detectarse al presentar un intervalo entre la aparición del primer al tercer impulso del TOF>5 minutos, lo que ocurre aproximadamente entre el 5 y 10% de la población general.

Como con el resto de los BNM el 2º impulso del TOF debe estar presente antes de la administración del anticolinesterásico. La aceleración en la recuperación se logra después de administrar la neostigmina (50 a 60 mcg/Kg). Cuando se administran estas dosis de neostigmina a un nivel de bloqueo de 95%, el antagonismo hasta una recuperación de las fasciculaciones de 95% y a una tasa de TOF de cerca de 70% requiere de 7 a 8 minutos. Como la recuperación espontánea a un nivel de 5 a 95% de la altura de las fasciculaciones requiere normalmente de 13 a 15 minutos, solo se consigue un ahorro de tiempo de recuperación de sólo 5 a 7 minutos cuando se utilizan estas dosis de neostigmina, por lo que bien entendido rara vez se requerirá el antagonismo del bloqueo residual, si se han tomado en cuenta los tiempos de administración y duración del efecto.

El mivacurio es metabolizado por la colinesterasa plasmática (butirilcolinesterasa), produciendo metabolitos inactivos. Todos los factores que provoquen una disminución de la butirilcolinesterasa, así como las formas genéticas anormales provocan un enlentecimiento de su metabolismo (tiempos de recuperación hasta de 4 horas en pacientes homocigóticos para colinesterasa plasmática atípica. Debido al no despreciable porcentaje de pacientes con colinesterasa plasmática atípica y debido a la gran cantidad de pacientes que se intervienen en el esquema ambulatorio, la probabilidad de

encontrar a este tipo de pacientes no es despreciable, por lo que será una de las consideraciones a tener en mente siempre que se evalué su posible uso.

Igualmente la insuficiencia hepática disminuye su aclaramiento de forma significativa, y en menor grado la insuficiencia renal.

ATRACURIO.El dibesilato de atracurio (Tracrium) es un bloqueador neuromuscular no despolarizante de síntesis, del grupo de las bencilisoquinolinas desarrollado por Stelanke, en forma casi paralela con el bromuro de vecuronio. Se trata de un relajante muscular de duración intermedia, cuyo principal atractivo ha sido su original vía de eliminación (eliminación de Hofmann). En 1851 A. W. Hofmann descubrió que a 100 ºC, las sales de amonio cuaternario pueden descomponerse en un medio fuertemente alcalino para formar una base terciaria. La carga positiva del nitrógeno cuaternario, produce la pérdida de un protón y el rompimiento del enlace entre el carbono y el nitrógeno. Se vislumbró así la posibilidad de sintetizar un relajante muscular que pudiera ser autodestruido en el organismo, activado por el medio levemente alcalino del pH fisiológico y la temperatura corporal, sin la intervención de mecanismos hepáticos o renales (8).

A dosis de intubación de 0.4-0.5 mg/Kg (DE95) el inicio de acción se presenta entre los 2 y 3 minutos, la recuperación del 25% en la altura del primer impulso del TOF es de 35-45 minutos y del 95% entre los 50 y 70 minutos. Estas dosis pueden provocar hasta en el 30% de los pacientes síntomas secundarios a la liberación de histamina (hipotensión, taquicardia y rash cutáneo transitorio).

VECURONIO.El bromuro de vecuronio (Norcuron) es un bloqueador neuromuscular no despolarizante de síntesis, del grupo de los aminoesteroides desarrollado por Savage, a partir de sus estudios para la síntesis del pancuronio. Se trata de un relajante muscular de duración intermedia, cuyo principal atractivo ha sido su absoluta estabilidad hemodinámica. Por lo que su uso se recomienda en pacientes particularmente sensibles a cambios en la tensión arterial o en su frecuencia cardiaca. Sin embargo, asociado a vagotónicos (β-bloqueadores, antagonistas del calcio, y narcóticos), pueden llegar a producirse bradicardias extremas. Algunas modificaciones de la molécula del pancuronio, lograron que perdiera totalmente su efecto vagolítico. Se expende en forma de polvo liofilizado en ámpulas de 4 mg y frasco de 10 mg. Al ser disuelto en el solvente suministrado, se obtiene una solución isotónica a pH de 4, estable a 25 ºC que puede ser usado hasta por 24 horas después de su preparación, sólo o asociado a soluciones salinas, glucosadas o de Ringer lactato. La dilución en solución salina, en vez del solvente suministrado puede producir dolor en el sitio de inyección por aumento de la osmolaridad (9).

Aunque el vecuronio es hidrofílico, es relativamente más lipofílico que el pancuronio debido a que se trata de un compuesto monocuaternario y no bicuaternario. Esta pequeña diferencia hace que el vecuronio tenga un perfil

farmacocinético y farmacodinámico muy distinto, debido a una mayor penetración a las estructuras lipídicas, lo que altera su vía de eliminación. Estas características contribuyen a aumentar la selectividad del relajante sobre la placa motora, a acortar su tiempo de acción, a no tener absolutamente ningún efecto vagolítico y a tener solo un pequeño efecto acumulativo.

Farmacocinética: La captación hepática del vecuronio es rápida. Después de su administración endovenosa, la curva de concentración plasmática versus tiempo es mejor descrita por un modelo bicompartamental. Contrariamente a su predecesor, el pancuronio, el riñón no es la vía principal de eliminación del vecuronio y sus metabolitos. Después de la administración de 0.15 mg/Kg solo el 30% es recuperado en la orina en las primeras 24 horas, y un tercio bajo la forma de metabolitos. Después de la administración de 0.15 mg/Kg alrededor de un 40% es eliminado por la bilis sin cambio alguno. La gran captación hepática produce un rápido descenso de las concentraciones plasmáticas en la fase de distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del orden del 30%.

Después de llegar a los niveles máximos, en los minutos siguientes a la administración del vecuronio, las concentraciones plasmáticas comienzan a bajar mucho más rápidamente que con los relajantes de más larga duración. Este descenso está relacionado con una distribución inicial más rápida, y con un aclaramiento mayor.

En las distintas publicaciones, la vida media de distribución varía entre 3 y 5 minutos y la vida media de eliminación fluctúa entre 50 y 116 minutos. El aclaramiento es de alrededor de 5 ml/Kg/minuto y el volumen de distribución en equilibrio de alrededor de 200 ml/Kg. Un modelo similar al de los relajantes de duración intermedia, pero de farmacocinética más rápida que los de larga duración.

La duración clínica sin embargo, es comparable e incluso un poco más corta que la del atracurio, que tiene una vida media de eliminación de solo 20 minutos. La causa de esta incongruencia puede explicarse porque la duración de acción de un fármaco no depende necesariamente solo de la vida media; la redistribución es un proceso muy importante para la mayoría de los agentes usados por vía endovenosa. Así, en el caso del atracurio, el término de su acción depende fundamentalmente de la degradación de su molécula, en tanto que el vecuronio de su rápida redistribución, con un descenso rápido de los niveles plasmáticos, permitiendo llegar rápidamente a las concentraciones a partir de las cuales comienza la reversión espontánea.

Aunque el vecuronio y el pancuronio tienen similar potencia y tiempo de inicio de acción, el aclaramiento más rápido y la vida media de eliminación más corta del vecuronio, son la base cinética de la más corta duración de su bloqueo neuromuscular. Los diferentes agentes anestésicos, la edad, el uso concomitante de otros relajantes y el estado ácido básico, son algunas de las situaciones que modifican la farmacocinética del vecuronio.

El vecuronio es metabolizado principalmente en el hígado; sufre una hidrólisis por desacetilación y origina tres diferentes desacetil metabolitos, de los tres, el

principal es el 3-desacetil metabolito, un potente bloqueador neuromuscular que tiene el 80% de la potencia del compuesto original, mientras que los otros dos metabolitos tienen una potencia 60 veces menor a la del vecuronio y no participan en el bloqueo. El 3-desacetil metabolito puede acumularse con administraciones muy prolongadas, o en pacientes con insuficiencia hepática, lo que puede producir parálisis prolongada, este efecto puede ser más importante en pacientes con uso prolongado, en quienes se asocie la presencia de acidosis metabólica, hipermagnesemia y ser del sexo femenino.

Las dosis de intubación son de 0.1 mg/Kg, con lo que se obtiene un tiempo de inicio de acción de aproximadamente 2.5 minutos, después de esta dosis y con una técnica de óxido nitroso y narcóticos, se recupera la primera respuesta del tren de cuatro estímulos en forma bastante predecible después de 25 minutos, siendo la duración clínica de 35 a 45 minutos y la duración total de 60 a 75 minutos. El tiempo de duración depende de una serie de variables: la edad, estados patológicos que interfieren con el metabolismo o eliminación del relajante, los agentes anestésicos inhalatorios, el uso concomitante de succinilcolina o de otros relajantes, la temperatura corporal, el embarazo, el estado ácido básico, la obesidad, el uso concomitante de fármacos que pudieran interactuar con los bloqueadores musculares, etc.

La forma clínica habitual de administración del vecuronio es en forma de bolo, con una dosis inicial de intubación de 0.1 mg/Kg, y según necesidad clínica, o más racionalmente, según la evaluación de la monitorización, dosis de repetición de 0.025 mg/Kg. Con esta técnica se ha logrado mantener la relajación hasta con 15 dosis de mantenimiento, obteniéndose cierto grado de acumulación sólo a partir de la novena dosis, en que el tiempo de duración aumenta en forma significativa.

La administración continua para obtener un nivel constante de bloqueo, requiere una dosis de carga de 0.075 mg/Kg, seguida de una infusión de la misma dosis por cada hora de relajación. Se recomienda siempre que se utilicen infusiones de BNM, y en espacial de vecuronio monitorizar la relajación muscular (manteniendo respuesta al primer estímulo del TOF), ya que pueden presentarse efectos acumulativos.

La recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular producido por el vecuronio es relativamente rápida y predecible. El grado de recuperación de un relajante muscular se mide especialmente a través del índice de recuperación 25-75%, que se define como el tiempo transcurrido entre la recuperación de la respuesta al estímulo único al 25 y al 75% del control. Con dosis de intubación de 0.1 mg/Kg el índice de recuperación del vecuronio es de 11 a 12 minutos.

El vecuronio administrado en forma de dosis única, dosis de repetición o en forma de infusión, tiene índices de recuperación relativamente constantes, variando solo entre 9 y 17 minutos.

En cuanto a la reversión farmacológica, el bloqueo residual por vecuronio es fácilmente antagonizado con neostigmina, en la medida en que la reversión se haga cuando ya ha comenzado la recuperación espontánea.

ROCURONIO.El rocuronio es un bloqueador neuromuscular no despolaizante aminoesteroideo introducido en clínica en 1993, con un perfil relajante similar al del vecuronio, pero con un tiempo de latencia y un desarrollo del bloqueo más rápido, lo cual incide en un comienzo de acción más corto. El rocuronio difiere del vecuronio en tres posiciones del núcleo esteroideo. El reemplazo del grupo metilo unido al nitrógeno cuaternario del vecuronio por un grupo alilo, y la ausencia de fragmentos similares a la acetilcolina en el anillo A, pueden ser parcialmente responsables de la disminución de la potencia del rocuronio (de 5 a 8 veces menos potente que el vecuronio). El reemplazo del grupo acetato (en la molécula del vecuronio) por un grupo hidroxilo le da estabilidad a la solución y hace posible el rocuronio como solución acuosa estable. La isotonicidad de la solución se obtiene con NaCl y a un pH de 4, añadiendo ácido acético o hidroxido de sodio. Este pH bajo parece ser responsable de la aparición de dolor al administrar rocuronio en pacientes no anestesiados (cuando se utiliza la técnica de temporización o de cebamiento) (10, 11).

Produce a concentraciones clínicas adecuadas, parálisis muscular por antagonismo competitivo con la acetilcolina en los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Esta parálisis ocurre primero en los grupos musculares bien prefundidos y por último en el diafragma. La musculatura abductora de la laringe se afecta antes que la musculatura de las extremidades. Su actividad relajante finaliza por disociación gradual del receptor, desplazando el equilibrio agonista/antagonista a favor de la acetilcolina, según gradiente de concentraciones. Su acción es fácilmente revertida por los anticolinesterásicos.

Farmacodinamia: A dosis de 0.6 mg/Kg (2xDE95) las condiciones de intubación son excelentes a los 60 segundos en la mayoría de los pacientes, por lo que es el fármaco de elección para secuencia rápida de intubación cuando esté contraindicado el uso de succinilcolina. La duración de acción con esta dosis es de 30 minutos, utilizando dosis más bajas (0.3-0.45 mg/Kg) se acorta la duración del efecto relajante hasta 22 minutos. En procedimientos prolongados se pueden utilizar dosis mínimas de mantenimiento en bolos (0.15 mg/Kg) con una duración entre dosis de 13 a 20 minutos. Las dosis repetidas en bolos no producen acumulación ni prolongación de su efecto. Utilizado en infusión continua durante el tiempo requerido, incluso horas, a la dosis de 0.3-0.6 mg/Kg/hora y con las debidas condiciones de monitorización, se necesitan pocos ajustes en el ritmo de infusión para mantener un bloqueo estable. En el caso de utilizar la infusión continúa, debe iniciarse de 8 a 10 minutos después de haber administrado la dosis de bolo sin esperar a que aparezcan respuestas al primer estímulo del TOF. Carece de propiedades liberadoras de histamina.

El índice de recuperación espontánea del 25 al 75%, es de 12-20 minutos. La neostigmina antagoniza el bloqueo, con dosis entre 0.04-0.08 mg/Kg, en un tiempo de 5 a 10 minutos, previa administración de 0.01 mg/kg de atropina.

La farmacocinética y farmacodinamia del rocuronio se han comparado en pacientes sanos y en los que cursan con insuficiencia renal; no existe alteración en la concentración del fármaco en plasma, pero aumenta el

volumen de distribución en estado estable, aumentando la vida media de eliminación de 70 a más de 95 minutos.

El rocuronio, al tener un núcleo esteroideo no se metaboliza fácilmente, su degradación hepática es mínima, se excreta por bilis (75%) y orina (10%) en términos de 360 minutos. Al comparar su uso en pacientes sanos y con enfermedad hepática se ha encontrado que el tiempo de latencia no presenta diferencias, pero la duración de acción se prolonga (114 vs 47 minutos).

CISATRACURIO.El atracurio tiene cuatro centros quirales, dos en cada grupo isoquinolínico, la conexión de cada uno de estos grupos quirales va en la misma dirección (cis) o en la dirección contraria (trans). Si combinamos estas conexiones nos dan un total de 16 posibilidades, pero como la molécula de atracurio es simétrica el número total de isómeros es de 10. De la mezcla de los 10 esteroisómeros que componen la preparación comercial del atracurio, en forma de besilatos, se prepararon 6 para su posterior evaluación. Se observó que los isómeros R eran más potentes que los S. También se observo, en estudios con animales de experimentación que uno de los isómeros R no producía manifestaciones cardiovasculares relevantes, ni liberación de histamina. A este isómero, el 1R-cis 1’-cis, dada su configuración se le denominó cisatracurio. El cisatracurio representa el 15% de la mezcla racémica que compone al atracurio, pero en términos de potencia es el 50 % de la misma. Al igual que el atracurio, el preparado comercial (Nimbex) es en forma de una sal, el besilato de cisatracurio (12).

Farmacocinética: La vida media de eliminación en sujetos sanos varía entre 22-30 minutos. El volumen de distribución se encuentra entre 142-190 ml/Kg, siendo su aclaramiento de 5.2 0.81 ml/Kg/minuto. Debido a su eliminación órgano independiente, la vida media de eliminación no va a depender del volumen de distribución ni del aclaramiento. El volumen de distribución, del cisatracurio está limitado por su alto peso molecular y alta polaridad.

Lo mismo que el atracurio, el metabolismo se realiza principalmente por la vía de Hofmann y no tiene prácticamente metabolismo por esterasas plasmáticas.

La DE95 para la sal comercial de besilato de cisatracurio es de 0.05 mg/Kg. La dosis de carga en el adulto es de 0.1 mg/Kg (2x DE95), con esta dosis se produce un bloqueo máximo en 5 minutos. Los tiempos de duración efectiva con distintas dosis son las siguientes 45 minutos (2x DE95), 68 minutos (4x DE95) y 91 minutos (8x DE95). El tiempo de recuperación 25-75% es de 14 minutos, tiempo que no varía significativamente con diferentes dosis. El mantenimiento del nivel de relajación puede ser obtenido mediante la administración de bolos repetidos o bien mediante infusión continua. Se puede administrar un bolo de 1/3 de la dosis inicial cada 19 minutos para mantener un 95-100% de bloqueo, sin presentar acumulación del fármaco. Mediante infusión continua, se requieren dosis de 1.4 mcg/kg/minuto para mantener un bloqueo del 95%. Los índices de recuperación no tienen diferencias con los obtenidos tras la administración de un solo bolo. En pacientes pediátricos se recomienda una dosis inicial de 0.08 mg/Kg y bolos de mantenimiento sí se

requieren de 0.02 mg/Kg. Con estas dosis y utilizando anestésico inhalado, los parámetros medidos fueron los siguientes: el tiempo de inicio 2.5-4 minutos, duración efectiva clínica de aproximadamente 30 minutos, tiempo de recuperación 25-75% de 9-14 minutos, sí se facilita el tiempo de recuperación con neostigmina (0.045 mg/Kg) este era de 2 minutos. En pacientes geriátricos no hay variaciones significativas desde el punto de vista farmacocinético entre el adulto joven y el anciano. El acalaramiento no se ve afectado por la edad, y el volumen de distribución en equilibrio es mayor en el anciano. Esto se traduce en un tiempo de comienzo ligeramente alargado en los ancianos.

La recuperación espontánea del cisatracurio es independiente de la duración de la infusión o de la dosis inicial, al no tener acumulación. Se puede acelerar el tiempo de recuperación del bloqueo utilizando neostigmina a dosis de 0.06 mg/Kg, con lo que el tiempo de recuperación 25-75% se acorta a 2.8 minutos desde los 14 minutos de la recuperación espontánea.

Efectos Colaterales: El cisatracurio produce mínima liberación de histamina, produciéndose niveles mucho menores que en el caso del atracurio, e incluso situándose a niveles parecidos a los del vecuronio. Al igual que otros relajantes musculares, el cisatracurio también puede producir reacciones anafilácticas. Una de las principales ventajas del cisatracurio es la falta de efectos secundarios cardiovasculares. No se han observado cambios en la frecuencia cardiaca y presiones arteriales en pacientes sanos.

En conclusión, aunque se disponen de varios BNM, aun no existe el ideal, por lo que solo el conocimiento detallado de sus características individuales nos pueden apoyar en la elección del mejor BNM, así como la adecuada monitorización de la relajación muscular, para evitar la relajación residual en el área e recuperación postanestésica sobre todo en el ámbito de la cirugía ambulatoria, para tratar de evitar en lo posible la reversión ya sea con anticolinesterásicos o más recientemente con ciclodextrina, y toda posible complicación derivada del uso de los BNM.

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cirugía ambulatoria, Clínicas Mexicanas de Anestesiología Vol. 2 Septiembre-noviembre 2006, pag. 113-125, Editorial Alfil.

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12. Aguirre J, Intxaurraga K, Aguilera L. Cisatracurio. En Relajantes Musculares en Anestesia y Terapia Intensiva. 2ª Edición 2000, Editorial ARÁN, pag. 343-348.