Biotransformacin y Excrecin de FrmacosCuando un paciente recibe un medicamento sea por la va oral o parenteral, este frmaco un pasa proceso de absorcin, seguido de un proceso de distribucin, y finalmente llega un momento en que el organismo debe ponerle fin al efecto de este frmaco, para eso el organismo regula un mecanismo de BIOTRANSFORMACION, tambin llamado METABOLISMO DE LOS FRMACOS. Tambin el organismo puede recurrir a procesos de excrecin, pues hay medicamentos que no necesitan biotransformarse, los llamados frmacos hidrosolubles, los cuales el rin puede excretar sin someterlos a procesos de Biotransformacin. Entonces cuando un frmaco es hidrosuble o cuando es muy polar simplemente el rion lo elimina sin ninguna dificultad. En cambio los frmacos que son liposolubles no pueden ser eliminados del organismo con facilidad, por algo muy simple, porque en el rin existe la reabsorcin tubular, la que es muy marcada para los frmacos liposolubles. Entonces, Qu hace nuestro organismo cuando se ve expuesta a estos frmacos? Pues estos cuando llegan al rion se absorben y siguen circulando. Qu hace el organismo para eliminarlos? Muy simple los somete a una SERIE DE REACCIONES QUMICAS que en conjunto constituyen la BIOTRANSFORMACIN o metabolismo de los frmacos, luego estos metabolitos (producto de la Biotransformacin), o la gran mayora de estos pueden ser eliminados sin dificultad por el rin.

La Biotransformacin de los frmacos se desarrolla principalmente en el HIGADO, porque el hgado posee los sistemas enzimticos necesarios para poder transformar qumicamente estos compuestos. Pero en menor medida tambin existe Biotransformacin en otros sitios, como por ejemplo el tracto gastrointestinal, en el plasma, en el pulmn, cerebro, corazn, en la PLACENTA (importante para la profesin, porque representa la posibilidad de que un frmaco pase de la madre al hijo)

1. Hemos escuchado hablar de la barrera placentaria, que no es una barrera 100%, porque aun as pasan muchos frmacos, pero en algo ayuda a frenar el paso de los mismos hacia el feto.

La Biotransformacin de frmacos liposolubles consiste 2 TIPOS DE REACCIONES:

FASE 1 O REACCIONES NO SINTTICAS, porque no implican la sntesis de compuesto y son la reacciones de oxidacin, hidrolisis y reduccin. De estos 3 tipos de reacciones la ms importante son las de oxidacin. FASE 2 O REACCIONES SINTTICAS O DE CONJUGACIN: porque proceso de sntesis entre el frmaco y un sustrato endgeno (una sustancia que est en nuestro organismo). El ejemplo ms importante de sustrato endgeno ocurre en el hgado con el CIDO GLUCURONICO, ya que, muchos frmacos se conjugan con este cido constituyendo el PRINCIPAL mecanismo de BIOTRANSFORMACIN. Cul es el resultado final? Pues, partimos con un frmaco liposoluble y terminamos con uno o ms metabolitos hidrosolubles, los cuales pueden ser eliminado por el Rin.

Fase 1: REACCIONES NO SINTTICASOXIDACION: Se realizan en un sistema llamado sistema microsomal oxidante de frmacos, que dispone de las enzimas necesarias para realizar la oxidaciones. Dnde se realiza? En el hgado, ms especficamente en el retculo endoplasmico liso de las clulas, que comprende un sistema de oxidazas mixtas y que participa el citocromodo p450, y una reductasa del citocromo p450, y requiere la presencia de NADPH y O2.

Cmo acta? A partir de un frmaco x, llamado FH en presencia del citocromo p450 y nadph este frmaco que era FH ahora se transforma en FOH que es la representacin de un frmaco oxidado y libera NADP.

Lo importante es que este sistema microsomal es un sistema inespecfico, porque puede oxidar una gran cantidad de frmacos de distinta naturaleza, lo que es bastante importante del punto de vista clnica,adems, este sistema puede ser inhibido por frmacos que inhiban las enzimas del citromo p450 o inducido por frmacos inductores enzimticos. CARACTERISTICAS IMPORTANTES: Sistema inespecfico que puede ser inhibido e inducido que est en el hgado en el retculo endoplasmico liso. Hay distintas familias (grafico) de citocromo p450 metabolizan distintos tipos de frmacos, la ms importante es la CYP3A

CUL ES LA IMPORTANCIA DE LOS FRMACOS QUE SE COMPORTAN COMO INDUCTORES O INHIBIDORES ENZIMTICOS? Los inductores enzimticos son aquellos que aumentan la actividad y el nmero de las enzimas CP450. Como aumentan el nmero de estas enzimas reducen el efecto del frmaco que ve su metabolismo base acelerado, en definitiva, que ve su metabolismo se hace ms activa, quiere decir que hay un efecto antagnico, el frmaco se metaboliza ms rpido, es decir la duracin de su efecto se hace ms corta

Como es un sistema inespecfico, si el usuario est ingiriendo de forma concomitante un frmaco inductor y otro frmaco que utiliza estas enzimas para biotransformarse, quiere decir que este ltimo frmaco tendr efectos ms cortos, por ende se tendrn que aumentar las dosis del frmaco que se vea afectado. IMPORTANTE: Usted tendr que recordar los frmacos inductores, por su importancia mdica, como por ejemplo en el tratamiento de la epilepsia hay por lo menos 3 frmacos inductores enzimticos, el fenobarbital, la carbamazeina la finitima. En la clase de tbc conocern la rifampisina (antibitico). La nicotina crnica tambin acta como inductor enzimtico, en pacientes fumadores crnicos aceleran el metabolismo, al igual que el alcohol en forma crnica Pero existe el polo opuesto, los frmacos inhibidores enzimticos aumentan el efecto de otros frmacos que est recibiendo el paciente, en consecuencia el efecto es sinrgico, entre ellos hay frmacos de gran importancia medica como ejemplo eritromicina (antibitico) El Ketoconazol (antifungico) o la Fluoxetina (antidepresivo que se emplea en depresiones endgenas).

HIDROLISIS: Hay esterasas, que pueden degradar enlaces esteres, presentes en algunas molculas como la acetil-colina, o presente en algunos anestsicos locales. Amilasas que degradan enlaces amida, como la lidocana (anestesio local). Peptidadasas, que degradan pptidos, como la insulina que es un pptido (por eso no se puede dar por la va oral, porque en el estomago hay peptidasas que degradan la insulina), Glucosilasas, que degradan enlases glucosilicos.

REDUCCIN: Significala transformacin del grupo NO2 que esta presenta en algunas molculas en el grupo NH2.

OXIDACIONES NO MICROSOMALES: Las oxidaciones dependientes del CP450 son oxidacin microsomales, pero tambin existen las no microsomales, algunas de ellas con importancia mdica, se efecta de preferencia en el rin, tubo digestivo y plasma, a diferencia de la microsomales no son inducibles, lo ms importante es la oxidacin de los alcoholes, que sufren oxidacin no microsomal, por la enzima ADH desidrogenasa alcohlica, que es la primera que actua en la degradacin de alcohol.

Fase 2 REACCIONES SINTTICAS O DE CONJUGACINLas conjugaciones son con sustratos endgenos donde el ms importante es el cido glucuronico, hay una conjugacin con AG en la presencia de enzimas que se llaman transferazas y en menor medida hay conjugacin con otros sustratos endgenos, existen frmacos que utilizan estos otros sustratos, conjugacin con grupos sulfatos, grupos metilos con el glutatin, el paracetamol (analgsico) se conjuga con el glutatin

Este concepto de FRMACOS DE ALTA TASA de extraccin heptica se refiere a lo siguiente: Si tenemos un rgano como es el hgado encargado de biotransformar la mayora de los frmacos la concentracin del frmaco antes de entrar al hgado es mucho mayor que al salir del hgado, porque ese frmaco ha sido biotransformado, esto es medible, Al contrario la baja tasa, es cuando un frmaco ingresa al hgado y al salir de este la concentracin del mismo es casi la misma pues poco de este frmaco ha sido biotransformado.

QUE FACTORES PUEDEN ALTERAR LA TRANSFORMACIN DE LOS FRMACOS? LA EDAD, los nios recin nacidos*, y ms an prematuros, no estn desarrollados los sistemas enzimticos encargados de biotransformar frmacos. Los ancianos con el paso delos aos, deterioran sus funciones organicas. Un seor de 75 aos biotransforma los frmacos menos eficientemente que un joven. *En neonatos, no se debe usar el cloranfenicol, a causa de una inmadurez de sistemas enzimticos (glucuronil transferasa) ocurre una escasa conjugacin con el cido glicurnico y causa el sndrome gris del recin nacido. Alteracin en la glucometilacion de la bilirrubina puede causar invilirubinemia del neonato, este proceso se aprecia en la que cuando aumenta en la sangre se aprecia hiperbilirubinemia. FACTORES GENTICOS, genticamente algunas personas carecen o tienen menos enzimas para la metabolizar algunos frmacos, ejemplo, la isoniazida (lucha contra la tbc) que sufre procesos de acetiolzacion y genticamente las enzimas para llevar a cabo este proceso en algunas personas se encuentran reducidas. EL EMBARAZO, puede alterar la Biotransformacin de los frmacos, los altos niveles de hormonas causan una mayor actividad de los sistemas enzimticos. Existe una induccin enzimtica, esto determina que algunos frmacos ven acelerados su metabolismo. Adems durante el embarazo aumente el clearence heptico, por ende algunos frmacos necesitaran mayores dosis.

ELIMINACION DE FRMACOS:Corresponde a la salida de los frmacos y sus metabolitos hacia el exterior. Entre los rganos que excretan frmacos el ms importante es el rin, pero tambin en menor medida se eliminan por el sudor, por la va pulmonar (sitio de reabsorcin de frmacos, tambin excreta frmacos gaseosos,) la saliva, leche materna, cabello (muestra de cabello) El rin elimina con mayor eficiencia los frmacos hidrosolubles (ejemplo: penicilina,) que no necesitan biotransformarse, solo llegan al rin y son extremados. En cambio los frmacos liposolubles necesitan biotransformarse para que sus metabolitos sean extrados. Esto ocurre por la reabsorcin tubular que es algo fisiolgico de la eliminacin de frmacos. *En farmacologa el termino eliminacin no es lo es el conjunto de proceso que ponen fin al efecto de un frmaco. El diazepan es biotransformado por el hgado, por ende sus metabolitos ya no estn actuando, que el diazepan pierda su efecto no significa que el rin lo elimino. Un frmaco puede ser biotransformado, puede solo ser excretado renalmente o puede ser la suma de ambas.

FUNCIN DEL NEFRON: La filtracin glomerular, es un proceso pasivo que depende del gradiente de concentracin, del flujo capilar y de la unin de las protenas plasmticas. Solamente filtra la fracciones libres, por razones anatmicas y depende del nmero de nefrones (una persona con insuficiencia renal no tendr la misma filtracin que uno sano). La filtracin en una persona normal es de 125ml/min, afecta a la fracciones no unidas al protenas plasmticas, pero es dinmico, a medidas que las fracciones libres se van eliminando, las fracciones unidas se van desprendiendo. Los capilares glomerulares permiten sustancia de hasta 20000 dalton, con excepciones, la heparina, el dextrano aun as atraviesan el epitelio. Luego viene el proceso de secrecin tubular, un proceso activo, implica el uso de transportadores, carrier, sistemas enzimticos capaces de transportar frmacos en contra del gradiente de concentracin. Algunos ejemplos son la penicilina y cefalosporinas se elimina principalmente por secrecin. Los frmacos a nivel del glomrulo, en cambio aqu se secretan las fracciones libre y las no libres, depende de la especificad por sustrato, sin mayor importancia bilgica pero con importancia histrica: La penicilina, se elimina con rapidez, porque se elimina por secrecin tubular, hay un frmaco, el probenecid, que utilizan los mismos transportadores, por ende compite con la penicilina por los transportadores, entonces durante un tiempo se administraban de modo concomitante para que la penicilina durara ms en el cuerpo.

LA REABSORCIN TUBULAR: Los frmacos filtrados por el glomrulo pueden ser reabsorbidos, es un proceso pasivo que depende del gradiente de concentracin, un factor importante es la influencia del PH, que influencia el paso de frmacos. Cuando un frmaco acido dbil en presencia de un medio alcalino aumenta la ionizacin, lo que produce un aumento de las fracciones no liposolubles, al contrario, en una base dbil en presencia de un PH acido. Esto tiene una gran importancia a nivel toxicolgico, como podemos acelerar la excrecin de un frmaco, cuando un nio se intoxica con cido acetilsaliclico, que es un cido dbil, para acelerar la excrecin del medicamento se puede administrar bicarbonato, porque alcaliniza el PH de la orina, con esto aumenta las fracciones ionizadas de la aspirina, por ende se acelera su eliminacin. Y se puede acelerar la excrecin de una base dbil como las anfetaminas, se puede acidificando la orina.

Otras vas de excrecin son la va pulmonar para gases (especialmente anestsicos) y compuestos voltiles como el alcohol, que es la base del test de la polica.

LA EXCRECIN BILIAR: Los hepatocitos puede excretar frmacos con sus metabolitos que al ser eliminados llegan a la bilis y luego al intestino, pero aqu puede ocurrir el ciclo entero heptico, entre hgado e intestino. Algunos frmacos que llegan al intestino a travs de la bilis pueden ser reabsorbidos y esto es importante para para el nivel sanguneo de los frmacos.

En el Hgado, el frmaco se conjuga, como por ejemplo los anovulatorios, (estrgenos y progestrina), llega al intestino conjugado, pero resulta que fisiolgicamente en el intestino puede desconjugarse por la accin de las enzimas aportadas por la flora bacteriana normal del intestino. Este estrgeno vuelve a ser activo, as que es reabsorbido a la sangre, entonces contribuye al nivel sanguneo del estrgeno y es necesario para este haga efecto, de manera de que el ciclo entero heptico es necesario para que los anovulatorios ejerzan su funcin. El uso concomitante de un frmaco que tome esta mujer como la amoxicilina (antibitico de alto expectro) que suprima la flora intestinal, que terminarn eliminando la glucolonidazas, por lo que se suprime el ciclo enterohepatico, disminuyendo el nivel sanguneo, perdiendo el efecto farmacolgico, pudiendo ser responsable de un embarazo inesperado.

EXCRECIN DE LOS FRMACOS EN EL EMBARAZO: La filtracin glomerular aumenta 50% al final del 1 trimestre y sigue aumentando en menor medida en el 2do y en 3ro. Con lo que hay mayor aclaramiento de los frmacos que se excretan por esta va (los hidrosolubles) Los prematuros de menos de 26 sem gestacin y los neonatos hasta el 1er mes de vida, la funcin glomerular esta reducida, recin a los 12 meses la funcin glomerular es igual a la del adulto.