Metabolismo de colesterol.

Síntesis de colesterol

1. Fuente de C: acetil-CoA2. Poder reductor: NADPH3. Energía: ATP

2-metil-1,3-butadieno

Derivado del Isopreno

Todos los tejidosLocalización: Citosol y Reticulo Endoplásmico

Colesterol

Ester de colesterol

Acil graso-CoA

Formación de ésteres de colesterol

Acil-CoA-colesterol acil transferasa

(ACAT)

Destinos del colesterol

1-Forma parte de las membranas celulares

2-Almacenamiento en la célula en forma de ésteres de colesterol

3-el colesterol es precursor de los ácidos biliares (hígado)

4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol

Pregnenolona: intermediario en la ruta de síntesis de hormonas esteroideas

4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol

Colesterol

Progesterona

Estradiol

Corticosterona(mineralocorticoide)

TestosteronaCortisol(glucocorticoide)

Aldosterona(mineralocorticoide)

Regula la reabsorción de Na+, Cl-, HCO3

- en el riñón.

Afecta el metabolismo de carbohidratos y proteínas; suprime la respuesta inmune, inflamación y repuestas alérgicas.

Pregnenolona

Hormonas sexuales. Influye en las características sexuales secundarias; regula el ciclo reproductor de las hembras.

Conceptos Importantes

Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmático varía poco con el colesterol de la dieta)

Síntesis EndógenaTodas las células sintetizan colesterol

Degradación: En los mamíferos, no existe maquinaria de degradación

Eliminación: En forma de Sales Biliares o Colesterol libreEliminado de forma fecal

Síntesis de colesterol1. Conversión de fragmentos C2 (Acetil-CoA) en un precursor isoprenoide C6

(Mevalonato)2. Conversión de mevalonato en unidades de isoprenos activados (5C)3. Síntesis de escualeno (30C) Condensación de 6 isopreno activo4. Ciclación del escualeno y modificaciones posteriores a colesterol (27C)

Mevalonato

Acetato

Escualeno

Escualeno

Colesterol

Isopreno activado

Acetil-CoA

β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA(HMG-CoA)

Mevalonato

HMG-CoA reductasa

HMG-CoAsintasa

Tiolasa

Acetoacetil-CoA

Citosol: síntesis de colesterol.Isoenzimas

Mitocondrias: síntesis cuerpos cetónicos.

Intrínseca de membrana de ret endoplásmico.

Es el paso limitante de la ruta.

Al fosforilarse disminuye la actividad.

El aumento de la [colesterol] aumenta la fosforilación

Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)

Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)

HMG-CoAsintasa

Citosólica

Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)

Isoenzimas:

-Citosólica- Síntesis Colesterol

-Mitocondrial- Cuerpos Cetónicos

HMG-CoAReductasa

HMG-CoA reductasa1. Proteína integral de la membrana ER

2. Cataliza una reacción irreversible

3. Principal punto de regulación de la síntesis: Control Alostérico; Fosforilación; Transcripcional y Vélocidad de Degradación

4. Diana Estatinas

Síntesis de colesterol 1. Síntesis de mevalonato (6C)

Síntesis de colesterol. 2. Conversión de mevalonato en unidades de isoprenos activados (5C)

2-metil-1,3-butadieno

Síntesis de colesterol. 3. Síntesis de escualeno (30C).

Δ3-isopentil pirofosfatodimetilalil pirofosfato

Geranil pirofosfato (10C)

Prenil transferasa

Prenil transferasa Δ3-isopentil pirofosfato

Farnesil pirofosfato (15C)

Farnesil pirofosfato

Escualeno sintasa

Escualeno (30C)

CondensaciónCabeza-cola

CondensaciónCabeza-cabeza

Escualeno

Escualeno 2,3-epóxido

Ergosterol

Lanosterol

Estigmasterol

Muchas reacciones

Muchas reacciones(hongos)

Muchas reacciones

(plantas) ciclasa(animales)

ciclasa

Escualenomonooxigenasa

Síntesis de colesterol. 4. Ciclación del escualeno

Colesterol

Resumen del metabolismo del colesterol

Regulación de la HMG-CoA reductasa

Regulación del Metabolismo del Colesterol

Colesterol: Inhibión alostéricaControl Síntesis (también LDL-R)

Regulación de la trascripción:

• Una familia de factores trascripcionales, llamados SREBP(Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la síntesis de colesterol. SREBP-2 principalmente regula la sintesis de colesterol. (SREBP-1c mainly regulates fatty acid synthesis)

• SREBP-2 responde a los niveles celulares de esteroles. SREBP-2 activa la trascripción de los genes de la HMG-CoAReductasa y del Receptor de LDL.

El dominio N-terminal SREBP, citosólico, constituye un factor trascripcional . El dominio C-terminal, también citosolico, interacciona con el dominio citosolico de otra proteína de membrana del ER, SCAP (SREBP Cleavage-Activating Protein).SCAP 8 dominios transmembranales

SREBP esta embebida en la membrana del retículo endoplasmico (ER) via dos α-hélices.

N C

membrane

cytosol

ER lumen

SREBP domain

SCAP binding domain

-Concentraciones altas de esteroles, el Dominio Sensible a Esteroles permanece en el ER (unido a otra proteína residente del ER, Insig). -Niveles bajos de esteroles, SCAP e Insig no interaccionan. -SCAP-SREBP se transloca desde el ER al Golgi .

SCAP posee un dominio transmembrana sensible a los esteroles.

PreSREBP-SCAP/sterol-Insig

sterol PreSREBP-SCAP-Insig

Insig PreSREBP-SCAP

(translocates to golgi)

(in ER)

Sterol Regulatory Element Binding Protein

SREBP Cleavage-Activating Protein

Sterol sensor

ColesterolAlto----ER

Colesterol bajoGolgi

En Golgi. 1-Proteasa S1P (site one protease), proteína integral de la membrana, corta SREBP en el dominio lumenal.

N C

membrane

cytosol

golgilumen

S2P cleavagereleasing SREBP

SCAP-activated S1P cleavage

Sólo el producto del corte de S1P es sustrato para S2P. La liberación del N-terminal de SREBP entra en el núcleo, actuando de factor trascripcional.

2- S2P cataliza el corte en el primer segmento transmembrana. Liberando al N-terminal de SREBP al citosol.

N C

membrane

cytosol

golgi lumen

S2P cleavage releasing SREBP

SCAP-activated S1P cleavage

Sterol Regulatory Element Binding Protein

SREBP Cleavage-Activating Protein

Sterol sensor

ColesterolAlto----ER

Colesterol bajoGolgi

LA regulación de la Síntesis de Colesterol afecta a otros procesos