BioquímicaTutorías

Este folleto fue hecho por los estudiantes y para los mismos con el fin de sintetizarlos temas tratados por un medio didáctico.

2010

CICLO DE LAS PENTOSAS Y HEXOSAS

La vía de las pentosas fosfato son aquellas que no generan ATP y poseen dos funciones

importantes:

- La formación de NADPH para la síntesis de ácidos grasos y esteroides.

- La síntesis de ribosa para la formación de nucleótidos y ácidos nucleídos.

Por otro lado, la glucosa, fructosa y galactosa son las hexosas principales absorbidas en el tubo

digestivo que se derivan sobre todo del almidón de la dieta, la sacarosa y la lactosa,

respectivamente.

Todas estas reacciones de esta vía ocurren en el citosol y poseen dos fases:

• Una oxidativa, no reversible.

• Una no oxidativa, reversible.

Ciclo de las Hexosas y las PentosasDesde el punto de vista energético, no se produce ni consume ATP en el ciclo. El carbono 1 de la

glucosa-6-fosfato es liberado como CO2 y dos moléculas de NADPH son producidas por cada

fructosa-6-fosfato que entra al ciclo. A diferencia de la glucólisis o de la cadena de transporte de

electrones en los cuales la secuencia de reacciones está bien definida, las reacciones de

interconversión en la vía de las hexosas monofosfato pueden funcionar en diferentes direcciones.

La velocidad y dirección de las reacciones en cualquier momento, están determinadas por el

abastecimiento y la demanda de los intermediarios del ciclo. La vía de las pentosas fosfato es un

proceso citoplásmico y provee la mayor parte del NADPH celular que funciona como reductor en

las reacciones de óxido reducción.

En la biosíntesis de ácidos grasos, colesterol y en la fotosíntesis se necesita de NADPH además de

ATP para realizar los procesos metabólicos. Además de que el NADH y el NADPH solo difieren en

la presencia (NADPH) o no (NADH) de un grupo fosfato en la posición 2´ de la adenosina, no son

metabólicamente interconvertibles, de hecho no participan en las mismas vías metabólicas. En el

proceso también está involucrada la especificidad de las deshidrogenasas por sus coenzimas.

- El NADH participa en la utilización de la energía libre a partir de la oxidación de metabolitos

(cadena de transporte de electrones), para sintetizar ATP en la fosforilación oxidativa.

- El NADPH participa en la utilización de la energía libre a partir de la oxidación de metabolitos

para la biosíntesis de otros procesos endergónicos. Es generado a partir de la oxidación de

glucosa-6-fosfato a través de una vía alternativa a la glucólisis conocida como vía de las

pentosas fosfato, derivación de las hexosas monofosfato (HMP) o vía del fosfogluconato.

El hígado, las glándulas mamarias y el tejido adiposo tienen una síntesis de ácidos grasos y

colesterol muy elevada, por el contrario, en la corteza adrenal se lleva a cabo activamente la síntesis

de esteroides dependiente de NADPH. En por ejemplo, en el hígado, aproximadamente el 30% de la

oxidación de la glucosa se lleva a cabo por esta vía. Esta vía produce también ribosa-fosfato

necesaria para la biosíntesis de nucleótidos y provee un mecanismo para la utilización metabólica

de azúcares de 5 átomos de Carbono ingeridos en los alimentos.

Fase oxidativa

La parte oxidativa de la vía de las pentosas fosfato consiste de tres reacciones que llevan a laformación de ribulosa 5-fosfato, CO2 y dos moléculas de NADPH por cada molécula de glucosa-6-fosfato oxidada.

A.- Deshidrogenación de la glucosa-6-fosfato.

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza una oxidación irreversible de la glucosa-6-

fosfato a 6-fosfogluconolactona en una reacción dependiente de NADP+ como coenzima. La hexosa

monofosfato está regulada primeramente por la G6PD. El NADPH es un potente inhibidor

competitivo de la enzima y bajo muchas condiciones metabólicas, la relación NADPH/NADP+ es

lo suficientemente elevada para inhibir la actividad catalítica de la enzima.

Lo anterior incrementa la demanda de NADPH, por tanto la relación NADPH/NADP+ decrece y la

actividad del ciclo aumenta en respuesta a la actividad catalítica de la G6PD.

B.- Hidrólisis de 6-fosfogluconolactona y formación de ribulosa 5-fosfato.

La 6-fosfogluconolactona es hidrolizada por la 6-fosfogluconolactona hidrolasa. La reacción es

irreversible, pero no es el paso limitante de la vía. La descarboxilación subsiguiente del 6-

fosfogluconato es catalizada por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa. Esta reacción irreversible

produce una azúcar pentosa-fosfato, la ribulosa 5-fosfato, CO2 (del C1 de la glucosa) y una segunda

molécula de NADPH.

Fase No Oxidativa

Las reacciones no oxidativas de la vía de las pentosas fosfato incluyen la interconversión de

azúcares de tres, cuatro, cinco y siete átomos de Carbono.

Estas reacciones permiten que la ribulosa 5-fosfato (producida en la parte oxidativa de la vía) pueda

ser convertida en ribosa 5-fosfato, necesaria para la síntesis de nucleótidos; o bien intermediarios de

la glucólisis, como la fructosa-6-fosfato y el gliceraldehído 3-fosfato. Por tanto, la vía de las

pentosas fosfato no es un ciclo aislado y repetitivo, está integrado a la glucólisis. La parte no

oxidativa de la vía de las pentosas fosfato está controlada principalmente por el aporte de

intermediarios. La única coenzima necesaria en esta parte de la vía es la tiamina pirofosfato en la

reacción de la transcetolasa.

A.- Conversión de pentosas fosfato a intermediarios de la glucólisis.

Muchas células que llevan a cabo reacciones reductoras que tienen mayor necesidad por NADP que

por ribosa 5-fosfato. En estos casos, la transcetolasa y transaldolasa convierten la ribosa 5-fosfato

producida como producto final de la reacción oxidativa en gliceraldehído 3-fosfato y fructosa 6-

fosfato, que son intermediarios de la glucólisis.

B.- Formación de ribosa 5-fosfato a partir de intermediarios de la glucólisis.

Bajo condiciones en donde la demanda por pentosas para su incorporación en nucleótidos y ácidos

nucleicos es mayor que la demanda por NADPH, las reacciones no oxidativas pueden proveer de

ribosa 5-fosfato a partir de fructosa-6-fosfato en ausencia de los pasos oxidativos

Ciclo de las pentosas, considerado en el sentido de la formación de pentosas y fructosa-6-fosfato.En los insertos (A y B) se señala el número de átomos de carbono involucrados en los pasoscuando el ciclo funciona en uno u otro sentido.

ENZIMASLas enzimas en biología sirven para acelerar los procesos. Son sustancias de naturaleza proteica quecatalizan reacciones químicas siempre que sea termodinámicamente posible. En estas reacciones,las moléculas sobre las que actúa la enzima en el comienzo del proceso son llamadas sustratos, yestas los convierten en diferentes moléculas, los productos. Casi todos los procesos en las célulasnecesitan enzimas para que ocurran en tasas significativas. A las reacciones mediadas por enzimasse las denomina reacciones enzimáticas.

Acción de las EnzimasLa acción enzimática se caracteriza por la formación de un complejo que representa el estado detransición.El sustrato se une a la enzima a través de numerosas interacciones débiles como son: puentes dehidrógeno, electrostáticos, hidrófobos, etc., en un lugar específico, el centro activo. Este centro esuna pequeña porción del enzima, constituido por una serie de aminoácidos que interaccionan con elsustrato.Con su acción, regulan la velocidad de muchas reacciones químicas implicadas en este proceso.

ClasificaciónExiste una clasificación normalizada con 6 categorías principales dependiendo de la reacción quecatalice la enzima. Cada enzima está clasificada mediante su número EC.

1. Oxidorreductasas: Enzimas que catalizan oxido-reducciones entre 2 substratos.2. Transferasas: Enzimas que catalizan la transferencia de grupo químico de un substrato a otro.3. Hidrolasa: Enzimas que catalizan la hidrólisis de los enlaces tipo éster, éter, péptido.4. Liasas: Enzimas que catalizan la remoción de grupos de los substratos, de manera reversible.5. Isomerasa: Enzimas que catalizan la interconversión de isómeros.6. Ligasas: Enzimas que catalizan

ActivadoresAlgunas enzimas necesitan para su actividad iones inorgánicos específicos que reciben el nombre deactivadores. Los activadores que se necesitan con más frecuencia son los iones de hierro, cobre,manganeso, magnesio, cobalto y zinc. De ordinario, sólo un ion funciona con una determinadaenzima, pero en ciertos casos se pueden sustituir ciertos iones por otros, persistiendo una actividadenzimática satisfactoria.

InhibidoresLas moléculas que regulan la actividad enzimática inhibiendo su actividad pueden clasificarse enreversibles e irreversibles. Las irreversibles se unen covalentemente a la enzima y son útiles enfarmacología (penicilina, aspirina).

Las reversibles pueden clasificarse, a su vez, en competitivas y no competitivas. Las competitivasmodifican la Km de la enzima ya que se unen al centro activo de éste e impiden la unión con elsustrato (se necesitará más para activar las enzimas). Las no competitivas, se unen a otro lugar dela enzima, modificando la Vmáx. (Velocidad en que se forma producto por unidad de tiempo) yaque al unirse, el enzima queda inactivada.

CoenzimaLos coenzimas son cofactores orgánicos no proteicos, termoestables, que unidos a una apoenzimaconstituyen la holoenzima o forma catalíticamente activa de la enzima. Tienen en general baja masamolecular y son claves en el mecanismo de catálisis, por ejemplo, aceptando o donando electrones ogrupos funcionales, que transportan de un enzima a otro.

Mecanismo de acción de las coenzimas

1. La coenzima se une a un enzima,2. La enzima capta su substrato específico,3. La enzima ataca a dicho substrato, arrancándole algunos de sus átomos,4. La enzima cede a la coenzima dichos átomos provenientes del substrato,5. La coenzima acepta dichos átomos y se desprende de la enzima.6. La coenzima no es el aceptor final de esos átomos, sino que debe liberarlos tarde o temprano,7. La coenzima transporta dichos átomos y acaba cediéndolos, recuperando así su capacidad para

aceptar nuevos átomos.

Principales coenzimas

FAD (flavín-adenín dinucleótido): transferencia de electrones y protones.

FMN (Flavín mononucleótido): transferencia de electrones y protones. NAD+(nicotín-adenín dinucleótido): transferencia de electrones y protones. NADP+ (nicotín-adenín dinucleótido fosfato): transferencia de electrones y protones.

Coenzima A: transferencia de grupos acetilo (por ejemplo, en la descarboxilación del ácidopirúvico) y de grupos acilo en general.

Coenzima Q: transferencia de electrones en la cadena respiratoria. Coenzima B12: transferencia de grupos metilo o hidrógenos entre moléculas. TPP (Pirofosfato de tiamina): transferencia de grupos aldehído; forma parte, entre otros, del

complejo piruvato deshidrogenasa. Vitamina C PLP (fosfato de piridoxal): transferencia de grupos amino. PMP (fosfato de piridoxamina): transferencia de grupos amino. FH4 (ácido tetrahidrofólico): transferencia de grupos formilo, metenilo y metileno. Biocitina: transferencia de dióxido de carbono. Ácido lipoico: transferencia de hidrógenos, grupos acilo y metilamina

DISTRIBUCIÓN INTRACELULAR DE LAS ENZIMAS E ISOENZIMAS

En las células las enzimas pueden encontrarse en el líquido celular o bien pueden estar fijadas a

determinadas organelas.

1) Enzimas citoplasmáticas:

Se encuentran solamente en el citosol y se les llama uniloculadas y catalizan el tipo de metabolismode los carbohidratos conocido como glucólisis.

-CPT glutámico-pirúvico transaminasa-LDH láctico deshidrogenasa

2) Enzimas del núcleo:

Estas ayudan en el mantenimiento, la renovación y la utilización del aparato genético.*ADN polimerasa*Helicasa

3) Enzimas mitocondriales:

La mayoría guardan relación con la producción de energía o con reacciones oxidativas queproporcionan la fuerza de inducción necesaria para muchas funciones celulares.

4) Enzimas de los ribosomas: Favorecen la biosíntesis de proteínas.

5) Enzimas lisosomicas:

Estas catalizan la destrucción hidrolítica de materiales que la célula ya no necesita. Se trata de un

proceso de digestión intracelular. Las enzimas lisosómicas actúan normalmente a un pH más ácido

que en cualquier otra localización celular.

* Fosfatasa acida

Otras enzimas están en un cierto porcentaje en las organelas y otro porcentaje en el citoplasma, esdecir que son biloculadas, como la GOT (glutámico-pirúvico transaminasa) que está 60% en elcitoplasma y 40% en mitocondria, MDH (malato deshidrogenasa) 50 % en citoplasma y 50% enmitocondria.

En las células somáticas normales, las actividades catalíticas de las numerosas enzimas semantienen muy constantes, ya que existe un equilibrio entre la síntesis y la degradación enzimática,pero constantemente llegan al espacio extracelular pequeñísimas cantidades de muchas enzimasintracelulares.

En muchas enfermedades orgánicas está aumentada la salida de enzimas desde el interior celular,esto puede deberse por un aumento de la permeabilidad de las membranas celulares, o bien pordisolución de la estructura celular.

LAS ENZIMAS EN EL DIAGNÓSTICO CLÍNICODistinción entre enzimas plasmáticas funcionales y no funcionales

Enzimas plasmáticas funcionales:- Lipoproteinlipasa- Seudocolinesterasa- Proenzimas de coagulación sanguínea y de la disolución del coágulo.

Generalmente sintetizadas en el hígado aunque también se encuentran también en la sangre enconcentraciones equivalentes o mayores que en los tejidos.Enzimas plasmáticas no funcionales

No llevan a cabo función alguna conocida en la sangre. Comprenden a las que existen en lassecreciones exocrinas: (amilasa pancreática, lipasa, fosfatasa biliar alcalina y fosfata acidaprostática) difunden de forma pasiva al plasma, y a las enzimas intracelulares verdaderas: que estánnormalmente ausentes en la circulación.

Origen de las enzimas plasmáticas no funcionales

Los valores bajos de enzimas no funcionales, tienen su origen en la destrucción rutinaria normal delos eritrocitos, leucocitos y otras células. Con la muerte acelerada de las células, las enzimassolubles entran en la circulación. Aunque los valores elevados de enzimas plasmáticas se interpretangeneralmente como evidencia de necrosis celular, el ejercicio vigoroso también da por resultado laliberación de pequeñas cantidades de enzimas musculares.

Valor diagnóstico y pronóstico de enzimas específicas

A. Lipasa:Baja: en enfermedades hepáticas, en la deficiencia de vitamina A, en tumores malignos y en ladiabetes mellitus.Elevado: en la pancreatitis aguda y en el carcinoma pancreático.

B. Amilasa:Baja: en enfermedades hepáticas.Aumentada: en obstrucción intestinal alta, parotitis, pancreatitis aguda y diabetes.

C. Tripsina:Elevado: enfermedad aguda del páncreas. Es un indicador más seguro de enfermedadpancreática que la amilasa o la lipasa del plasma.

D. Colinesterasa:Bajo: en pacientes con enfermedades del hígado, desnutrición, enfermedades debilitantescrónicas e infecciosas agudas y anemias.Alto: en el síndrome nefrótico.

E. Fosfatasa alcalina:Aumentado: en el raquitismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, sarcoma osteoblástico,ictericia obstructiva y metástasis carninomatosas.

F. Fosfatasa ácida: Elevado: en el carcinoma prostático metastásico.

G. Transaminasas: Dos transaminasas son de interés clínico.

- La transaminasa glutámica oxalacética (TGO) cataliza la transferencia del grupo amino del

ácido aspártico al ácido alfa-cetoglutárico formando ácidos glutámico y oxalacético.

- La transaminasa glutámica pirúvica (TGP) transfiere el grupo amino de la alanina al ácido alfa-

cetoglutárico formando ácidos glutámico y pirúvico.

H. Lactato de deshidrogenasa (LDH):Elevado: en el infarto del miocardio, leucemia aguda y crónica, carcinomatosis generalizada y en la

hepatitis aguda durante su clímax, pero no en ictericia. La LDH sérica es normal: enfermedadesinfecciosas crónicas, anemia, infarto pulmonar, enfermedad neoplásica localizada.

J. Isocitrato deshidrogenasa (ID): La medición de la ID del suero es útil para el diagnóstico de lasenfermedades hepáticas.Elevado: en tumores cerebrales o meningitis de varios tipos.

K. Creatinfofocinasa: La medición de la CK es valiosa en el diagnóstico de trastornos que afectan

al músculo esquelético y cardiaco.

L. Ceruloplasmina: Elevado (actividad de oxidasa): en cirrosis, hepatitis, infecciones bacterianas,

embarazo, etc. Valores disminuidos; prueba útil para la enfermedad de Wilson (degeneración

hepatolenticular).

GLUCÓLISISLa respiración celular involucra la producción de ATP usando la energía liberada por la oxidaciónde la glucosa, grasa y otras sustancias, sin el uso de oxígeno, de modo que la glucólisis forma partede la respiración aeróbica y anaeróbica. La glucolisis produce solo dos moléculas de ATP y dosmoléculas del portador de electrones NADH, pero aun con poca producción es extremadamenteimportante, ya que todos los seres vivos hacen uso de este proceso.

2.- ¿Qué es la Glucólisis?Para definir de una manera concreta glucólisis primero debemos enfocarnos y definir con claridadque es glucosa, lo cual nos permitirá entender de una forma sencilla su configuración y síntesis. Laglucosa es la principal fuente de energía para el metabolismo celular, se obtiene fundamentalmentea través de la alimentación, se almacena principalmente en el hígado, el cual tiene un papelprimordial en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre. La glucólisis es el procesomediante el cual la glucosa es sintetizada a través de enzimas para formar dos moléculas de piruvatoel cual rinde para la producción de CO2 y Acetil.Coenzima A. Para que se realice este ciclo sequieren 10 reacciones enzimáticas secuenciales.

El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, delas cuales, el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, los carbonos de estasmacromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicasde aminoácidos (p. ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis.La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2)generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.

3. Pasos de glucosa a piruvato.1.- Se energiza una molécula de glucosa por adiciónde un fosfato de alta energía del ATP

2.- La molécula sufre una transformación sencillapara formar la fructosa.

3.- Se incorpora un segundo fosfato de ATP

4.- La fructosa 1.6 bisfosfato se divide en dosmoléculas de tres carbonos cada una, un fosfato dedihidroxiacetona y un gliceradelhido tres fosfato.

5.- El DHAP (fosfato dihidroxiacetona) sufre unatransposición a G3P (gliceraldehído tres fosfato),como resultado tenemos dos reacciones.

6.- Cada G3P sufre dos reacciones casisimultáneas, se donan dos electrones y un ionhidrógeno al NAD* para formar el portador“energizado” NADH, y se une un fosfatoinorgánico (P) al esqueleto de carbono mediante unenlace de alta energía. Las moléculas resultantes deácido 1.3 difosfoglicerato tienen dos fosfatos dealta energía.

7.- Se transfiere un fosfato de cada ácidodifosfoglicerato al ADP para formar ATP, paraproducir dos ATP netos. Esta transferenciacompensa los dos ATP iniciales consumidos en laactivación de la glucosa.

8.- Luego de una transposición más, se transfiere elsegundo fosfato de cada fosfoenolpiruvato a ADPpara formar ATP, quedando piruvato comoproducto final de la glucólisis. Hay una ganancianeta de dos ATP por casa molécula de glucosa.

html.rincondelvago.com/glucolisis.html

Luego de que una molécula de glucosa se transforme en 2 moléculas de piruvato, las condicionesdel medio en que se encuentre determinarán la vía metabólica a seguir.

En organismos aeróbicos, el piruvato seguirá oxidándose por la enzima Piruvato deshidrogenasa yel ciclo de Krebs, creando intermediarios como NAD+ y FAD. Estos intermediarios no puedencruzar la membrana mitocondrial, y por lo tanto, utilizan sistemas de intercambio con otros

compuestos llamados lanzaderas o shuttles. Los más conocidos son el shuttle malato-aspartato y elshuttle glicerol-3-fosfato. Los intermediarios logran entregar sus equivalentes al interior de lamembrana mitocondrial, y que luego pasarán por la cadena de transporte de electrones, la cual losusará para sintetizar ATP.De esta manera, se puede obtener 38 moles de ATP a partir de 1 mol de glucosa.

Sin embargo, cuando las células no posean mitocondrias (ej: eritrocito) o cuando requieran degrandes cantidades de ATP (ej: El músculo al ejercitarse), el piruvato sufre fermentación quepermite obtener 2 moles de ATP por un mol de glucosa, por lo tanto, esta vía es poco eficienterespecto a la fase aeróbica de la glucólisis.

El tipo de fermentación varía respecto al tipo de organismos: En levaduras, se produce fermentaciónalcohólica, produciendo etanol y CO2 como producto final; y en músculos, eritrocitos y algunosmicroorganismos se produce fermentación láctica, que da como resultado ácido láctico o lactato.

4.- RuBisCoLa Ribulosa-1,5-bisfosfato carboxilasa ó RuBP carboxilasa/oxigenasa (también abreviada Rubisco)es una enzima que cataliza la incorporación del CO2 en forma orgánica. Esta enzima se encuentrafundamentalmente en las hojas verdes. Como carboxilasa la enzima cataliza la unión covalente delCO2 al glúcido de cinco carbonos ribulosa-1,5-bisfosfato y la rotura del intermedio inestable de seiscarbonos formando dos moléculas de 3-fosfoglicerato, una de las cuales es portadora del nuevocarbono introducido en forma de CO2 en su grupo carboxilo.

La rubisco vegetal tiene una estructura compleja. Hay ocho subunidades grandes con un sitio activoen cada una de ellas y ocho subunidades pequeñas cuya función no es bien conocida. La estructuraen subunidades de la rubisco de las bacterias fotosintéticas es completamente diferente, con dossubunidades que se parecen en muchos aspectos a las subunidades grandes del enzima vegetal. Elenzima vegetal está localizado en el estroma del cloroplasto en donde constituye alrededor del 50%de la proteína total del cloroplasto.

5.- Ciclo de CalvinEl doctor Calvin y sus colaboradores de la universidad de California determinaron los distintospasos correspondientes a la serie de reacciones químicas a la oscuridad. El procedimiento consisteen exponer suspensiones de un alga verde unicelular a la luz y al bióxido de carbono radioactivo.A continuación daremos a conocer la serie de reacciones que comprenden la fijación del carbono.

Fijación del carbono:

El dióxido de carbono entra a la clorofila por difusión. En el estroma del cloroplasto el CO2 secombina con el RuBisCo, el cual inicia y termina con el ciclo de Calvin, que es un azúcar de 5carbonos. Auxiliadas por enzimas las cuales comprenden 6 moléculas de RuBisCo que se combinancon carbono de la atmosfera para formar un compuesto de 6 carbonos.Este reacciona espontáneamente con el agua para formar 12 moléculas de tres carbonos de acidofosfoglicerico (PGA) cuyos tres carbonos dan al ciclo de Calvin su nombre.Se denomina fijación de carbono porque captura el CO2 y lo fija a una molécula orgánica.

Síntesis de gliceraldehído-trifosfato (G3P)En una serie de reacciones catalizadas por enzimas, la energía donada por el ATP y NADPH que seobtuvo en las reacciones luminosas se utiliza para convertir PGA en G3P.

Regeneración del RuBisCoPara continuar con la regeneración del carbono se debe producir una molécula de RuBisCo parareemplazar a la que se ha usado. 10 de las 12 moléculas de G3P regeneran las 6 moléculas deRuBisCo que se consumieron al principio de la fijación del carbono, las dos moléculas restantes deG3P se usaran para sintetizar glucosa. Las reacciones pueden ser resumidas usando ecuacionesdonde se muestre solo el número de átomos de carbono en cada molécula de azúcar:

C4 + C3 — C6C6 + C3 — C4 + C5C4 + C4 — C7C7 + C3 – C5 + C5

AMINOÁCIDOSLos aminoácidos más frecuentes son aquellos que forman parte de las proteínas. Dos aminoácidosse combinan en una reacción de condensación que libera H2O formando un enlace peptídico. Estosdos "residuos" aminoacídicos forman un dipéptido. Si se une un tercer aminoácido se forma untripéptido y así, sucesivamente, para formar un polipéptido. Esta reacción ocurre de manera naturalen los ribosomas, tanto los que están libres en el citosol como los asociados al retículoendoplasmático.

ESTRUCTURA DE UN AMINOACIDOLa estructura general de un aminoácido se establece por la presencia de un carbono central alfaunido a: un grupo carboxilo, un grupo amino, un hidrógeno y la cadena lateral.

"R" representa la cadena lateral, específica para cada aminoácido. Técnicamente hablando, se losdenomina alfa-aminoácidos, debido a que el grupo amino (–NH2) se encuentra a un átomo dedistancia del grupo carboxilo (–COOH). Como dichos grupos funcionales poseen H en susestructuras químicas, son grupos susceptibles a los cambios de pH, por eso, al pH se lo encuentraionizado.

Los aminoácidos a pH ácido se encuentran mayoritariamente en su forma catiónica (carga +), y apH básico se encuentran en su forma aniónica (carga -). Sin embargo, existe un pH específico paracada aminoácido, donde la carga positiva y la carga negativa son de la misma magnitud y elconjunto de la molécula es eléctricamente neutro. En este estado se dice que el aminoácido seencuentra en su forma de ion dipolar

CLASIFICACIÓN

Según su cadena lateral

Hidrófilos: Serina, Treonina, Cisteína, Asparagina, Glutamina y Tirosina Hidrófobos: Glicina, Alanina, Valina, Leucina, Isoleucina, Metionina, Prolina, Fenilalanina y

Triptófano Ácidos: Ácido aspártico y Ácido glutámico Básicos: Lisina, Arginina e Histidina Aromáticos: Fenilalanina, Tirosina y Triptófano (ya incluidos en los grupos neutros polares y

neutros no polares).

Según su obtenciónA los aminoácidos que necesitan ser ingeridos por el cuerpo para obtenerlos se los llama esenciales;la carencia de estos aminoácidos no permite reponer las células de los tejidos que mueren o creartejidos nuevos. Estos son:

Isoleucina: * Leucina: * Lisina: Interviene en el crecimiento, reparación de tejidos, anticuerpos del sistema

inmunológico y síntesis de hormonas. Metionina: Síntesis de proteínas y constituye el principal limitante en las proteínas de la

dieta. Fenilalanina: Interviene en la producción del Colágeno, fundamentalmente en la estructura

de la piel y el tejido conectivo. Triptófano: Está implicado en el crecimiento y en la producción hormonal, especialmente

en la función de las glándulas de secreción adrenal. También interviene en la síntesis de laserotonina.

Treonina: Junto con la con la L-Metionina y el ácido Aspártico ayuda al hígado en susfunciones generales de desintoxicación.

Valina: *

Los aminoácidos que pueden ser sintetizados por el cuerpo son los NO ESENCIALES:

Alanina: Interviene en el metabolismo de la glucosa para obtener energía Arginina: Asparagina: Interviene en los procesos metabólicos del Sistema Nervioso Central Acido Aspártico: Desintoxicación del Hígado y su correcto funcionamiento. Se combina con

otros aminoácidos formando moléculas capaces de absorber toxinas del torrente sanguíneo. Citrulina: Eliminación del amoníaco. Cistina: Síntesis de la insulina y también en las reacciones de ciertas moléculas a la insulina. Cisteina: Desintoxicación, principalmente como antagonista de los radicales libres y mantener

la salud de los cabellos por su elevado contenido de azufre. Glutamina: Interviene en la utilización de la glucosa por el cerebro.

Acido Glutáminico: Funcionamiento del Sistema Nervioso Central y estimulante del sistemainmunologico.

Glicina: Es un componente de numerosos tejidos del organismo. Histidina: Contribuyen al crecimiento y reparación de los tejidos con un papel específicamente

relacionado con el sistema cardio-vascular. Serina: interviene en la desintoxicación del organismo, crecimiento muscular, y metabolismo

de grasas y ácidos grasos. Taurina: Estimula la Hormona del Crecimiento, está implicada en la regulación de la presión

sanguínea, fortalece el músculo cardiaco y vigoriza el sistema nervioso. Tirosina: Es un neurotransmisor directo y puede ser muy eficaz en el tratamiento de la

depresión Ornitina:. Al combinarse con la L-Arginina y con carnitina actúa en el metabolismo del exceso

de grasa corporal. Prolina: producción de colágeno y tiene gran importancia en la reparación y mantenimiento del

músculo y huesos.

Información Importante de los Aminoácidos

Arginina: Interviene en la síntesis del ADN. Libera a las hormonas de crecimiento, las cualesayudan a quemar grasa en el cuerpo y en la formación de músculos firmes. Retarda el crecimientode tumores y estimula la formación de un tejido muscular sano. Ayuda a desintoxicar, filtrar ydesechar sustancias tóxicas para el organismo.

Metionina: desintoxicación de los tejidos, metabóliza las grasas y asiste en la producción de"colina"; las células de los ríñones e hígado necesitan especialmente este aminoácido pararegenerarse. Las deficiencias de metionina refleja una pobre coloración en la piel, perdida decabello, acumulación de residuos tóxicos y no permite que el hígado metabolice la grasa.

Treonina: es abundante en el plasma en recién nacidos. Ayuda a mejorar la absorción y asimilaciónde nutrientes, regula el crecimiento del Timo. Su deficiencia produce indigestión, acidezgastrointestinal, desordenes estomacales, mala absorción y en general desnutrición.

Fenilalanina: altamente concentrado en el plasma y en el cerebro, funciona como antidepresivo ymitigador para jaquecas, artritis, depresión, mejorar la memoriaLa glándula tiroides la requiere para estimular la producción de la hormona tiroxina; que contribuyea un equilibrio mental; porque es usada por el cerebro para crear norepinefrina y dopamina.

Lisina: Control de funciones virales, su uso terapéutico en herpes simple, gangrenas y resfriados.Ayuda a formar anticuerpos para combatir enfermedades, creando inmunidad. Los síntomas que sepresentan por la falta de este aminoácido es fatiga crónica y problema virales.

Isoleucina: Formación de hemoglobina. Regula la glucosa en la sangre y los niveles de energía. Semetaboliza en grasas y carbohidratos.

Leucina: Reduce la glucosa en la sangre y ayuda a mantener a los tejidos sanos, es por esto que esmuy útil para los pacientes después de una intervención quirúrgica.

Valina: Regeneración de tejidos, balance de nitrógeno. Es necesario para un buen funcionamientodel sistema nervioso y en la formación y coordinación de los músculos.

PROPIEDADES

Ácido-básicasPueden captar o ceder protones al medio, dependiendo del pH de la disolución en la que seencuentren. Si la disolución es ácida, los aminoácidos captan protones y se comportan como unabase. Si la disolución es básica, ceden protones y se comportan como un ácido. Por tener estecomportamiento, se dice que los aminoácidos son anfóteros.

Ópticas.Excepto la glicina tienen el carbono alfa asimétrico, lo que les confiere actividad óptica; esto es, susdisoluciones desvían el plano de polarización cuando un rayo de luz polarizada las atraviesa. Si eldesvío del plano de polarización es hacia la derecha (en sentido horario), el compuesto se denominadextrógiro, mientras que si se desvía a la izquierda (sentido antihorario) se denomina levógiro. Unaminoácido puede en principio existir en sus dos formas enantioméricas (una dextrógira y otralevógira), pero lo habitual es encontrar sólo una de ellas.Estructuralmente, las dos posibles formas enantioméricas de cada aminoácido se denominanconfiguración D o L dependiendo de la orientación relativa en el espacio de los 4 grupos distintosunidos al carbono alfa.

Químicas.

Las que afectan al grupo carboxilo, como la descarboxilación.

Las que afectan al grupo amino, como la desaminación.

Las que afectan al grupo R.

TRASTORNOS DE AMINOÁCIDOS

FENILCETONURIA. Se produce por la deficiencia de la enzima llamada Hidroxilasa queinterviene en el metabolismo del aminoácido llamado Fenilalanina. A consecuencia de estadeficiencia, la fenilalanina se acumula en sangre y luego se oxida hacia una fenilcetona, que esexcretada en orina, dándole nombre a la enfermedad. La fenilcetona tiene efectos destructivos anivel del sistema nervioso central, llevando a retardo mental que es la expresión más importante dela enfermedad, incluyen un olor característico de la orina, complexión delgada, eczema yconvulsiones. El tratamiento es la eliminación de la fenilalanina de la dieta.

ENFERMEDAD DE ORINA DE JARABE DE ARCE O “MAPLE”. Defecto en el metabolismode los llamados “aminoácidos de cadena ramificada” (leucina, isoleucina y valina), que seacompaña del olor al jarabe del que recibe su nombre. Pueden llevar a la muerte al recién nacido, oa un gran deterioro. La enfermedad se trata con una dieta restringida en proteínas y, en especial, enesos aminoácidos, mediante un alimento especial.

ALCAPTONURIA. Es una enfermedad hereditaria caracterizada por excreción de grandescantidades de orina de color oscuro, resultado de la exposición al aire (oxidación espontánea) delácido homogentísico que se acumula en la misma.En la alcaptonuria, esta vía metabólica no se completa debido a un déficit de la enzima oxidasa delácido homogentísico, por lo tanto, el metabolismo posterior del ácido homogentísico se detiene. Elacúmulo de este ácido conduce a la degeneración severa del cartílago tanto al nivel de la columnacomo de otras articulaciones importantes, y en última instancia al desarrollo de artrosis.

ACIDURIA GLUTARICA TIPO I (o Defecto de Transporte Glutarato Aspartato.) Es unaenfermedad metabólica hereditaria rara, causada por la deficiencia de la enzima Glutaril-CoAdeshidrogenasa.Los pacientes pueden desarrollarse normalmente hasta los dos años de edad. Los niños presentandiscinesia (dificultad para los movimientos) y distonía (cualquier alteración del tono muscular)progresivas, que origina movimientos coreoatetósicos (contracciones musculares rítmicas,involuntarias, con movimientos lentos, irregulares, y continuos fundamentalmente de dedos ymanos). La hipotonía y la coreoatetosis pueden evolucionar gradualmente a rigidez, distonía yretraso mental de severidad variable. Se suceden episodios de vómitos, cetosis (niveles elevados deacetona y otros cuerpos cetónicos en sangre), convulsiones y coma, junto con hepatomegalia(hígado anormalmente grande), hiperamoniemia (nivel elevado y tóxico del amoníaco en la sangre),y elevación de las transaminasas, que es una combinación de síntomas que recuerda al síndrome deReye, y que puede aparecer bruscamente después de una pequeña infección.El diagnóstico debe hacerse midiendo la actividad enzimática en leucocitos o glóbulos blancos ycultivo de fibroblastos (células procedentes de las células conjuntivas en vías de proliferación).

ACIDURIA GLUTARICA TIPO II. Hay de dos formas y se consideran acidemias orgánicas(grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por exceso de ácido en la sangre y orina).

Aciduria glutárica tipo IIA, o forma neonatal, esta es de herencia materna, caracterizada porgrandes cantidades de ácido glutárico en sangre y orina. Se cree que la enfermedad se debe a undefecto en la ruptura de los compuestos de acil-CoA.

Aciduria glutárica tipo IIB o forma del adulto, los síntomas se presentan entre el año y medio ylos 30 años de edad. Durante la infancia se observa sólo un leve retraso psicomotor (retraso enla adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular ymental), posteriormente ataxia (carencia de la coordinación de movimientos musculares) ydeterioro mental progresivos.

HOMOCISTINURIA. Es un desorden metabólico en el que el aminoácido metionina no semetaboliza correctamente debido a un defecto en la enzima cistationin beta-sintetasa, produciendoaltos niveles de homocisteina y metionina en la orina. Las manifestaciones clínicas sonprincipalmente en los ojos, en el sistema nervioso central y en el sistema vascular.Los síntomas asociados a los huesos se diagnostican como Sindrome de Marfan, pero conlimitaciones en la movilidad de las articulaciones.Se cree que la homocistinuria se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo.La causa principal de esta enfermedad es el defecto en el metabolismo de la vitamina B-12.

CICLO DE KREBS

La generación y utilizacion de energía metabólica es por lo tanto fundamental en toda biología

celular. Esta es proporcionada en su gran mayoría por el adenosín 5-trifosfato (ATP). Este es la

moneda energética de los seres vivos. Para poder ser sintetizado, los organismos requieren oxidar

los sustratos energéticos de la dieta, proteínas, grasas y carbohidratos. Inicialmente estas sustancias

tienen vías metabólicas separadas hasta alcanzar en su degradación un metabolito común:

Piruvato→acetil CoA (principal alimentador del ciclo de krebs).

Oxidacion del Piruvato• La oxidación del piruvato es sólo una de las fuentes posibles de Acetil-CoA.• La reacción:

Piruvato + NAD+ + CoA → acetil-CoA + NADH + H+ + CO2 ΔG´º = - 33.5 KJ/mol Es catalizada por un sistema multienzimático, el complejo piruvato deshidrogenasa, compuesto detres enzimas diferentes:

Piruvato deshidrogenasa (E1) Dihidrolipoamida transacetilasa (E2) Dihidrolipoamida deshidogenasa (E3)

Degradación de la glucosa a Acetil CoAUna vez que se absorbe la glucosa en el hígado, se fosforila y se almacena en forma de glucógeno ose metaboliza y entra en la vía glucolítica, para convertirse en dos moléculas de piruvato y éste enlactato sin que haya necesidad de oxígeno. Pero, en condiciones aeróbicas el piruvato se convierteen acetil CoA que entra al ciclo de Krebs.

Degradación de las proteínas a Acetil CoALos destinos de degradación de los aminoácidos son la oxidación a CO2, gluconeogénesis ycetogénesis. Luego que se extrae el grupo amino por medio de la transaminación y la desaminación,se da origen a piruvato, acetil CoA y a otros diversos intermediarios en el ciclo de Krebs.

Degradación de los lípidos a Acetil CoAEl proceso general por cuyo medio se oxidan los ácidos grasos se llama oxidación beta, puespierden fragmentos de 2 carbonos (acetil CoA), empezando por el carbono y se reduce el ácidograso hasta el final de la cadena.

A partir de este punto entran al ciclo de Krebs, con producción de CO2 e hidrogeniones, estos

últimos se transportan por óxido reducción a la cadena respiratoria donde se formará agua endógena

y ATP. Para lograr esta oxidación de los sustratos con alta producción de energía, es indispensable

el oxígeno que actúa como comburente en las reacciones.

Etapas del ciclo de Krebs

1. Producción de Acetil Coenzima-A.2. Oxidación de la Acetil Coenzima-A.3. Transferencia de electrones y síntesis de ATP (fosforilación Oxidativa).

MOLÉCULA ENZIMA

Piruvato (Piruvato deshidrogenasa) Acetil CoA + Oxalacetato (Citrato sintetaza) Citrato (Aconitasa) Isocitrato (Isocitrato deshidrogenasa) Alfa Cetoglutarato (a-Cetoglutarato deshidrogenasa) Succinil CoA (Succinil-CoA sintetasa) Succinato (Succinato deshidrogenasa) Fumarato (Fumarasa) Malato (Malato deshidrogenasa) Oxalacetato + Acetil CoA (Citrato sintetaza)

VISION SIMPLIFICADA DEL CICLO

1. El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato → citrato2. Citrato → oxaloacetato.3. Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato

(4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2

4. El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato):

1 GTP

3 NADH

1 FADH2

2CO2

5. Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vezproducen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs seproduce:

4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H + 2 FADH ; Total 36 ATP.

Regulación del ciclo de Krebs

Piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción delciclo a partir de piruvato.

Altas concentraciones de ATP inhibe a las sgtes enzimas

citrato sintasa isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa

Cuando el nivel energético es bueno, el ciclo de krebs cesa.

GENOMA HUMANOEl genoma humano es la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el núcleo decada célula humana diploide. De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par esdeterminante del sexo (XX en mujeres y XY en hombres).

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la informaciónnecesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es

decir, del conjunto de las proteínas del ser humano. Las proteínas son las principales biomoléculasefectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras, señalizadoras,entre otras. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfología y funcionalidad de cadacélula. Así, el genoma humano contiene la información básica necesaria para el desarrollo físico deun ser humano completo.

Un 70% está compuesto por ADN extragénico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes.Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, demanera que, más o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas deADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde aADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR.

Genómica comparada entre genomas humanos

A través de los tiempos se han hecho comparaciones entre el genoma de distintas razas, loshalogrupos se usan para definir subpoblaciones genéticas, que frecuentemente tienen unacorrelación geográfica.

Su fundamento básico consiste en identificar un polimorfismo, una mutación, que se asume que seoriginó en un individuo de una población ancestral, y que ha heredado toda su descendencia hasta laactualidad. Esta metodología se ve complicada por el fenómeno de recombinación entre los pares decromosomas de un individuo, procedentes de sus dos progenitores. Sin embargo, hay dos regionesen las que no existe dicho inconveniente porque presentan una herencia uniparental: el genomamitocondrial (de herencia matrilineal), y el cromosoma Y (de herencia patrilineal).

La mayor diversidad de marcadores genéticos y en consecuencia, los haplotipos de menor longitud,se han hallado en África. Todo el resto de la población mundial presenta sólo una pequeña parte deestos marcadores, de modo que la composición genómica del resto de la población humana actual essólo un subconjunto de la que puede apreciarse en África.

Genoma mitocondrial

Es el genoma propio de las mitocondrias de células eucariotas. Su origen es endosimbionte, por lotanto las características de su genoma son muy semejantes a las de un organismo procariota actual,y su código genético es ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nichointracelular y aumentar su tasa de replicación, el genoma mitocondrial se ha ido reduciendosustancialmente a lo largo de su coevolución, presentando en la actualidad un tamaño de 16.569pares de bases. Así, la gran mayoría de las proteínas localizadas en las mitocondrias estáncodificadas por el genoma nuclear de modo que muchos de estos genes fueron transferidos de lamitocondria al núcleo celular durante la coevolución de la célula eucariota. En la mayoría demamíferos, sólo la hembra transmite al zigoto sus mitocondrias, por lo que presentan un patrónhereditario matrilineal.

REPLICACIÓN DEL ADNEs la capacidad que tiene el ADN de hacer copias o réplicas de su molécula. Este proceso esfundamental para la transferencia de la información genética de generación en generación. Lasmoléculas se replican de un modo semiconservativo. La doble hélice se separa y cada una de lascadenas sirve de molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria. El resultado final sondos moléculas idénticas a la original.Clases de ADN

El ADN es por lo común el constituyente básico del cromosoma nuclear en las células eucarióticas,pero también existe en pequeña cantidad en las mitocondrias y cloroplastos. Existen diferentes tiposque los podemos dividir en:

ADN de copia única (el 57 % del total) formados por segmentos de aproximadamente 1000 paresde nucleótidos del longitud, una pequeña parte de este ADN contiene los genes.

ADN repetitivo (20 %) son unidades de aproximadamente 300 pares de nucleótidos* que serepiten en el genoma unas 105 veces(unidades de repetición). Se intercalan con el ADN de copiaúnica.

ADN satélite (altamente repetitivo: 28 %) son unidades cortas de pares de nucleótidos que serepiten en el genomio. Constituyen la heterocromatina y no se le conoce función.

Nucleótido: Es una molécula compleja formado por una base nitrogenada, un hidrato de carbono yun grupo fosfato (ácido fosfórico inorgánico), unidos entre sí por enlaces covalentes.Las bases nitrogenadas: son anillos heterocíclicos compuesto además del carbono e hidrógeno pornitrógeno. Son de dos tipos fundamentales, las bases púricas (por ser derivadas de la purina, de dosanillos heterocíclicos) y las bases pirimídicas (por ser derivadas de la pirimidina de un solo anillo).

Dichas bases son cinco, pero en realidad solamente cuatro aparecen en el ADN. Las bases púricaspresentes son la adenina y guanina. Las bases pirimídicas son la citosina y la timina (el uracilo escaracterístico del ARN). Si bien para la constitución del ADN se unifica a un solo grupo fosfato,existen en las células una serie de nucleótidos de singular importancia en el metabolismo celular.La función principal del ADN es mantener a través del código genético la información necesariapara que las células hijas sean idénticas a las progenitoras (información genética). Este proceso sealmacena en la secuencia de las bases (aparentemente aleatoria), que tiene una disposición que escopiada al ARNm (traducción) para que en el ribosoma sintetice determinada proteína. Este procesoes también denominado "dogma central de la biología molecular". Por medio de los mecanismos derecombinación y mutaciones se obtienen las variaciones necesarias para adaptaciones yevoluciones.El núcleo dirige las actividades de la célula y en él tienen lugar procesos tan importantes como laautoduplicación del ADN o replicación, antes de comenzar la división celular, y la trascripcióno producción de los distintos tipos de ARN, que servirán para la síntesis de proteínas.GenesUn gen es la unidad básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para la síntesisde una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Está formado poruna secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia que se transcribe, compuesta asu vez por:

Secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias para la traducción y laestabilidad del ARNm,

Exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dosexones que serán eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).

Intrones son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben,pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formadosólo por exones, encargados de traducir una proteína.

Un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamaño medio es de20.000-30.000 pares de bases).Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20.000 y 25.000 genes codificantes deproteínas.Genes de ARN

Además de los genes codificantes de proteínas, el genoma humano contiene varios miles de genesARN, cuya transcripción reproduce ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosómico (ARNr),microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los ARN ribosomales y de transferenciason esenciales en la constitución de los ribosomas y en la traducción de las proteínas. Por su parte,los microADN tienen gran importancia en la regulación de la expresión génica, estimándose quehasta un 20-30% de los genes del genoma humano puede estar regulado por el mecanismo deinterferencia por miARN. Hasta el momento se han identificado más de 300 genes de miARN y seestima que pueden existir unos 500.Secuencias reguladorasEl genoma tiene diversos sistemas de regulación de la expresión génica, basados en la regulación dela unión de factores de transcripción a las secuencias promotoras.Las secuencias reguladoras actúanen complejas redes de regulación génica, sensibles a señales exógenas y lo hacen mediantemecanismos como:

metilación del ADN o metilación-acetilación de histonas control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de condensación de la

cromatina Además hay otros sistemas de regulación a nivel del procesamiento, estabilidad y traducción

del ARNm, entre otros.

Por lo tanto, la expresión génica está intensamente regulada, lo cual permite desarrollar losmúltiples fenotipos que caracterizan los distintos tipos celulares de un organismo eucariotamulticelular, al mismo tiempo que dota a la célula de la plasticidad necesaria para adaptarse a unmedio cambiante. No obstante, toda la información necesaria para la regulación de la expresióngénica, en función del ambiente celular, está codificada en la secuencia de ADN al igual que loestán los genes.VariabilidadUna variación en el genoma, por sustitución, deleción o inserción, se denomina polimorfismo oalelo genético. No todo polimorfismo genético provoca una alteración en la secuencia de unaproteína o de su nivel de expresión, es decir, muchos son silenciosos y carecen de expresiónfenotípica.SNPsLa principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las variacionesen un sólo nucleótido, conocidas como SNPs (Single nucleotide polimorphisms). Los SNP sonmarcadores tetralélicos, que han tenido gran utilidad como marcadores para los mapas deligamiento, herramienta fundamental del Proyecto Genoma Humano ya que en una posición puedehaber cuatro nucleótidos distintos, cada uno de los cuales identificaría un alelo distinto.Se estima que la frecuencia de SNPs en el genoma humano es de un SNP cada 500-100 par debases.

ENFERMEDADES GENÉTICASLa alteración de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la expresiónanormal de uno o más genes, originando un fenotipo patológico.

MutacionesLas mutaciones génicas pueden ser:

Sustituciones: cambios de un nucleótido por otro

Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminación o adición de una determinadasecuencia de nucleótidos, de longitud variable.

Trastornos de un sólo gen

Son enfermedades genéticas causadas por mutación en un sólo gen, que presentan una herencia detipo mendeliano, fácilmente predecible.

Patrón hereditario

Autosómico dominanteEnfermedades que se manifiestan en individuos heterocigóticos. Es suficiente con una mutación enuna de las dos copias (recuérdese que cada individuo posee un par de cada cromosoma) de un genpara que se manifieste la enfermedad. Los individuos enfermos generalmente tienen uno de sus dosprogenitores enfermos.

Autosómico recesivoLa enfermedad sólo se manifiesta en individuos homocigóticos recesivos, es decir, aquellos en losque ambas copias de un gen están mutadas. Son mutaciones que causan pérdida de función, demodo que la causa de la enfermedad es la ausencia de la acción de un gen.

Dominante ligado al XCausadas por mutaciones en dicho cromosoma, y presentan un patrón hereditario especial. Lasmujeres tienen mayor prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado que reciben uncromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de los cuales puede portar la mutación.

Recesivo ligado al XCausadas por mutaciones en el cromosoma X. Los varones están más frecuentemente afectados. Unvarón portador siempre será enfermo dado que sólo posee un cromosoma X, que está mutado.

Dominante Ligado a YSon enfermedades causadas por mutación en el cromosoma Y. En consecuencia, sólo puedemanifestarse en varones, cuya descendencia será del 100% de hijas sanas y el 100% de hijosvarones enfermos. Dadas las funciones del cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades sólocausan infertilidad, que a menudo puede ser superada terapéuticamente.

Trastornos poligénicos y multifactoriales

Otras alteraciones genéticas pueden ser mucho más complejas en su asociación con un fenotipopatológico. Son las enfermedades multifactoriales o poligénicas, es decir, aquellas que estáncausadas por la combinación de múltiples alelos genotípicos y de factores exógenos, tales como elambiente o el estilo de vida. En consecuencia no presentan un patrón hereditario claro, y ladiversidad de factores etiológicos y de riesgo dificulta la estimación del riesgo, el diagnóstico y eltratamiento.

Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiología parcialmente genética son:autismo, enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes, obesidad y cáncer

Alteraciones cromosómicasPueden producirse también a escala cromosómica (cromosomopatías), causando severos trastornosque afectan a múltiples genes y que en muchas ocasiones son letales provocando abortosprematuros. Frecuentemente están provocadas por un error durante la división celular.

Retraso mental y retraso del desarrollo.

Alteraciones faciales y anomalías en cabeza y cuello.

Malformaciones congénitas, con afectación preferente de extremidades, corazón, etc.

NuméricasEs una alteración del número normal de cromosomas de un individuo, que normalmente presenta 23pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotación cromosómica de un progenitor (diploidía).Si la alteración afecta a un sólo par de cromosomas se habla de aneuploidía, de manera que puedehaber un sólo cromosoma (monosomía) o más de dos (trisomía, tetrasomía...).

Aneuploidía Frecuencia (/1000) Síndrome

Trisomía 21 1,5 de DownTrisomía 18 0,12 de EdwardsTrisomía 13 0,07 de PatauMonosomía X 0,4 de TurnerXXY 1,5 de KlinefelterXYY 1,5 del XYY

EstructuralesSe denominan así las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las grandesdeleciones o inserciones, reordenaciones del material genético entre cromosomas... detectablesmediante técnicas de citogenética.

Deleciones: eliminación de una porción del genoma.

Duplicaciones: una región considerable de un cromosoma se duplica.

Translocaciones: una porción de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Translocación

recíproca, en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos. Translocación

Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) se fusionan por sus

centrómeros (fusión céntrica).

Inversiones: una parte del genoma se rompe y se reorienta en dirección opuesta antes de

reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser paracéntricas (si afectan

sólo a un brazo) o pericéntricas (si la secuencia invertida incluye el centrómero).

Cromosomas en anillos: una porción del genoma se rompe y forma un anillo porcircularización. Esto puede ocurrir con pérdida de material o sin pérdida de material.

Isocromosomas: cromosomas simétricos, con sus dos brazos idénticos por deleción de uno delos brazos y duplicación del otro.

CICLO DE CORI

El ciclo de cori es un metabolismo entre los músculos y el hígado. Con un trabajo muscular intensoel musculo usa glucógeno, como reserva de energía a través de glucolisis. Contrariamente a los quemuchos piensan que es la acumulación de lactato en el musculo que causa dolor y fatiga, pero laacumulación de glicolido genera acido. Los músculos son capaces de mantener la carga de trabajoen presencia de lactato, si se mantiene un pH constante.

Para obtener la energía en forma de trifosfato de adenosina, la glucosa se convierte en piruvato através de la glucolisis. Durante el metabolismo aeróbico normal, a continuación, el piruvato seoxida con el oxigeno molecular de Co2 y H2o.

Durante un corto periodo de esfuerzo físico intenso, la distribución del oxigeno al tejido muscularpuede no ser suficiente para oxidar al piruvato completamente. En estos casos, la glucosa seconvierte en piruvato y en lactato por medio de la fermentación láctica, recibiendo los músculos dela ATP sin oxigeno.

Este lactato se acumula en el tejido muscular y luego se extiende a la circulación sanguínea. Cuandoel esfuerzo es mayor, el lactato se convierte en glucosa a través de la gluconeogénesis en el hígado.El individuo sigue teniendo una respiración rápida por un tiempo: el extra O2 consumido duranteeste tiempo promueve la fosforilacion oxidativa en el hígado y en consecuencia, una alta producciónde ATP. El ATP es necesario para la gluconeogenesis, a continuación, la formación de la glucosa apartir del lactato, y la glucosa es transportada de vuelta a los músculos para su almacenamiento enforma de glucógeno.

El ciclo de lactato evita que se acumule en el torrente sanguíneo, lo que podría causar acidosisláctica. Aunque la sangre se comporte como un tapón, su PH podría disminuir (que se vuelva másacido) con un exceso de lactato acumulado. El ciclo de cori es muy importante para mantener laglucosa en sangre constante durante el periodo de alta actividad física.

CICLO DE ORIEl DNA tiene que duplicarse, para que se duplique tiene que tener una secuencia en dondepresentara una estructura básica para la replicación, llamada el replicón. El replicón es unasecuencia de DNA cuya estructura garantiza el auto replicación, fundamentalmente se compone detres partes:

1. El punto de inicio que es el punto ORI2. Una parte media donde ocurre la replicación3. Una parte final que es el punto TER

El ORI es una secuencia de pares de bases en donde se van a unir las enzimas encargadas de lareplicación del ADN, es un proceso en donde se pegan las enzimas, es una secuencia bastanteconservada, además el ORI garantiza la duplicación de la hebra sobre el cual se encuentra, es decirque los ORI tienen que ser pares, uno por cada hebra complementaria.

Al finalizar la mitosis aumenta la expresión de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unirá a la quinasa(Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S (FPS ). Este FPSsólo puede actuar sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo. Así se denominan por poseersobre cada origen de replicación un complejo multiproteico llamado Pre-Replicativo.

Los orígenes de replicación (ORI) se presentan en número de 20 a 80 sobre cada lazo de cromatinay se caracterizan por poseer una secuencia común denominada secuencia de replicación autónoma(ARS) formada por dos secuencias "GAGGC" sobre las que se halla unido a lo largo de todo elciclo celular, el complejo de reconocimiento del origen de replicación (ORC), uno de loscomplejos proteícos que forma parte del complejo Pre-Replicativo (PreR). El segundo componentedel complejo PreR es la proteína Cdc6p (cell division cycle protein), que se sintetiza en G1 einserta sobre los orígenes de replicación al último componente, las proteínas de mantenimiento delos minimicrosomas (MCM).

El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orígenes de replicación,activando a las moléculas responsables de la síntesis de ADN e induciendo la separación delcomplejo Pre-R del componente Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la síntesis,y por lo tanto el FPS no se requiere más, siendo su componente lábil, la ciclina de G1, degradada enlos proteosomas.

Los cromosomas a partir de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (sólopresentan asociado a los orígenes de replicación el ORC). Los cromosomas se mantendrán en estadoPost-R hasta el inicio de la anafase.

http://www.genomasur.com/lecturas/Guia12a.htm