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Semana 21EXPRESIÓN GÉNICA: SINTESIS Y CLASIFICACION DE PROTEINAS

El ARN es la última expresión del gen. TRADUCCIÓN: LOS COMPONENTES

La maquinaria celular para la traducción del ARNm a polipeptidos consta de cinco componentes principales: los ribosomas; que llevan a cabo el proceso de síntesis de polipeptidos. Las moléculas de ARNt; que alinean los aminoácidos en el orden correcto a lo largo del molde de

ARNm. Las aminoacil-ARNt sintetasas; unen los aminoácidos a sus moléculas de ARNt correspondientes. Las moléculas de ARNm; llevan codificada la información de la secuencia de aminoácidos para que se

sinteticen los polipeptidos. Los factores proteicos; facilitan varios pasos del proceso de traducción.

LOS RIBOSOMAS LLEVAN A CABO LA SINTESIS DE POLIPEPTIDOS Los ribosomas desempeñan un papel fundamental en la síntesis de proteínas, orientado adecuadamente el ARNm, con respecto a los ARNts que portan a los aminoácidos, de tal manera que el código genético se lea adecuadamente y catalizando la formación de los enlaces peptidicos que unen los aminoácidos de la cadena polipeptidica. Los ribosomas, son partículas hechas de ARN y proteínas que se encuentran en el citoplasma, tanto de células eucariotas como de procariotas, asi como en la matriz mitocondrial y en el estroma de los cloroplastos. Todos los ribosomas, consta de dos unidades disociadas denominadas subunidad mayor y subunidad menor. En el ribosoma existen cuatro lugares particularmente importante para la síntesis de proteínas. Son un sitio de unión a ARNm y tres sitios a los que puede unirse ARNt: un sitio A (aminoacil), donde se une cada nuevo ARNt, que llega portando un aminoácido, un sitio P (peptidil), donde reside el ARNt que lleva la cadena polipeptidica en formación y un sitio E (exit), desde el cual los ARNt abandonan el ribosoma, después de haber descargado sus aminoácidos. LAS MOLECULAS DE ARN DE TRANSFERENCIA LLEVAN LOS AMINOACIDOS AL RIBOSOMA Anticodon: secuencia especial de tres nucleótidos localizada dentro de uno de los bucles de la molécula del ARNt, los anticodones permiten a las moléculas de ARNt reconocer codones en el ARNm, por complementariedad de bases. De acuerdo con la hipótesis del balanceo, la flexibilidad en la unión codón-anticodon permite que se formen algunos apareamientos inesperados, la inusual base inosina (I), que es extremadamente rara en otras moléculas de ARN, se presenta a menudo en la posición de balanceo de los anticodones del ARNt. LAS AMINOACIL-ARNt SINTETASAS UNEN LOS AMINOACIDOS A LOS ARNs DE TRANSFERENCIA ADECUADOSLas enzimas responsables de la unión de los aminoácidos de sus respectivas moléculas de ARNt se denominan aminoacil-ARNt sintetasas. La aminoacil-ARNt sintetasas catalizan la unión de un aminoácido a su correspondiente ARNt, mediante un enlace ester, en una reacción acoplada a la hidrólisis de ATP en AMP y pirofosfato. Se dice que el enlace éster que une el aminoácido al ARNt es un enlace de “alta energía.”EL ARN MENSAJERO LLEVA LA INFORMACION CODIFICADA AL RIBOSOMAEl codón de iniciación, es el primer codón en ser transcrito, suele ser AUG, la secuencia no traducida del extremo 3’ es la que sigue al codón stop, que es el último codón que se traduce y que puede ser UAG, UAA o UGA. SE REQUIEREN FACTORES PROTEICOS PARA LA INICIACION, ELONGACION Y TERMINACION DE LAS CADENAS POLIPETIDICAS Factores proteicos: son necesarios para la iniciación de la traducción, otros para la elongación de la cadena polipeptidica en formación, y otros para la terminación de la síntesis de polipeptidicos.

EL MECANISMO DE TRADUCCIÓN La traducción de los ARNm a polipeptidos es un proceso secuencial y ordenado que comienza con la síntesis de una cadena polipeptidica por el extremo amino terminal, o N-terminal y continua con la adición de

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aminoácidos a la cadena en crecimiento, hasta que se llega al extremo carboxilo terminal, o C-terminal. El proceso de traducción se subdivide en tres fases:

1. La fase de iniciación: en la que el ARNm se une al ribosoma y se posiciona para la traducción 2. La fase de elongación: en la que los aminoácidos se van uniendo secuencialmente por medio de

enlaces peptidicos en el orden determinado por la ordenación de codones del ARNm. 3. La fase de terminación: en la que el ARNm y la nueva cadena polipeptidica se desligan del ribosoma.

LA INICIACION DE LA TRADUCCION REQUIERE FACTORES DE INICIACION, SUBUNIDADES RIBOSOMICAS, ARNm y ARNt INICIADOR Iniciación en procariotas: la iniciación se puede subdividir en tres pasos distintos:

1. Factores de iniciación: denominados IF1, IF2 e IF3, se unen a la subunidad ribosómica menor con el GTP unido a IF2.

2. El ARNm y el ARNt que lleva el primer aminoácido se unen a la subunidad ribosómica 30s. 3. El complejo de iniciación 30s se une a una subunidad ribosómica 50s libre, generando el complejo de

iniciación 70s. Iniciación en eucariotas: el proceso de iniciación en eucariotas requiere un conjunto diferente de factores de iniciación, una ruta algo distinta de ensamblaje del complejo de iniciación y un iniciador especial ARNt que lleva una metionina que no ha sido previamente formilada. LA ELONGACION DE LA CADENA IMPLICA CICLOS SECUENCIALES DE UNION DEL AMINOACIL ARNt, FORMACION DEL ENLACE PEPTIDICO Y TRASLOCACION La etapa de elongación de la síntesis del polipeptido implica un ciclo repetitivo de tres pasos:

1. La unión de un aminoacil ARNt 2. La formación del enlace peptidico 3. La traslocación

Unión del aminocil ARNt: la elongación empieza cuando un aminoacil ARNt cuyo codón es complementario del segundo codón se une al sitio A del ribosoma. La unión de este nuevo aminoacil ARNt al codón del sitio A requiere dos factores de elongación proteicos, EF-Tu y EF-Ts, y esta mediada por la hidrólisis de GTP. Los factores de elongación no reconocen anticodones concretos, lo que significa que cualquier tipo de aminoacil ARNt puede ser transportado hacia el ribosoma. Formación del enlace peptidico: durante muchos años se pensó que la formación del enlace peptídico estaba catalizada por una hipotética proteína ribosómica a la que se daba el nombre de peptidil transferasa, en 1992 Harry Soller y sus colegas mostraron que la subunidad mayor de los ribosomas bacterianos retenía la actividad peptidil transferasa después de haber eliminado todas las proteínas ribosómicas. Traslocación: durante este proceso el peptidil ARNt se deplaza del sitio P al sitio E, donde se libera del ribosoma. Este proceso requiere un factor de elongación, denominado ER-G y una molécula de GTP. La única diferencia entre los sucesivos ciclos de elongación y el primer ciclo es que un ARNt de iniciación ocupa el sitio P al principio del primer de elongación y es un peptidil ARNt el que ocupa al principio de los siguientes ciclos. LA TERMINACION DE LA SINTESIS POLIPEPTIDICA ESTA MEDIADA POR FACTORES DE LIBERACION QUE RECONOCEN CODONES STOP Los codones stop son reconocidos por proteínas denominadas factores de liberación, que mimetizan la estructura molecular de las moléculas de ARNt, que llevando GTP, se unen al sitio A del ribosoma y finalizan la traducción, puesto que separan a la cadena polipeptidica completa del peptidil ARNt. EL PLEGAMIENTO DEL POLIPEPTIDO ESTA FACILITADO POR CHAPERONAS MOLECULARES Una de las características principales de las chaperonas moleculares es unirse a las cadenas polipeptidicas durante las primeras etapas del plegamiento, evitando asi que interaccionen con otros polipeptidos antes de haber adquirido su conformación adecuada. Dos familias de chaperonas mas frecuentes son Hsp70 y Hsp60. LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS SUELE UTILIZAR UNA FRACCIÓN IMPORTANTE DE LAS RESERVAS ENERGÉTICAS CELULARES

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Cada enlace fosfoanhidrido tiene una energía libre estándar de 7.3 kcal/mol, los cuatro enlaces representan un requerimiento de energía libre de 29.2 kcal/mol por cada aminoácido insertado.

MUTACION Y TRADUCCION La mayoría de las mutaciones de un codón afectan simplemente a un aminoácido y las mutaciones en la tercera base de un codón no suelen producir un cambio de aminoácido. LOS ARNts SUPRESORES ELIMINAN LOS EFECTOS DE ALGUNAS MUTACIONES Las mutaciones que convierten los codones que codifican aminoácidos en codones stop se conocen como mutaciones sin sentido. Una molecula de ARNt que elimina de este modo el efecto de una mutación se denomina ARNt supresor. LA DEGRADACION MEDIADA POR CODONES SIN SENTIDO Y LA DEGRADACION POR AUSENCIA DE TERMINACION SON MECANISMOS QUE FACILITAN LA DESTRUCCION DE ARMms DEFECTUOSOSEn ausencia de un ARNt supresor adecuado, un codón sin sentido puede hacer que la traducción termine prematuramente, generando por lo tanto un polipeptido incompleto, para evitar este problema las células de los mamíferos destruyen los ARNm que contienen codones stop prematuros, mediante un mecanismo denominado degradación mediada por codones sin sentido, la pieza clave de este mecanismo es el complejo de unión a exones (EJC), un complejo multiproteico que se deposita, durante el ayuste del ARNm, en cada punto donde se elimina un intrón del pre-ARNm. En las células eucariotas, la traducción se paraliza cuando un ribosoma encuentra el final de un ARNm sin haber encontrado un codón stop, un complejo enzimático de degradación de ARN se une en ese momento al sitio A del ribosoma, desocupado y degrada el ARNm defectuoso mediante un proceso conocido como degradación por ausencia de terminación, este mismo problema se resuelve de manera ligeramente distinta en bacterias.

PROCESAMIENTO POSTRADUCCION Algunas proteínas experimentan un tipo de procesamiento relativamente inusual denominado ayuste de proteínas, que es análogo al ayuste de ARN, durante le ayuste de proteínas, unas secuencias de aminoácidos específicos denominadas inteinas son eliminadas de la cadena polipeptidica y los segmentos restantes denominados exteinas, se empalman para dar lugar a la proteína madura.

CLASIFICACION Y REGULACION DE LA LOCALIZACION DE LAS PROTEINAS La traducción es un proceso mayoritariamente citoplásmico, algunas evidencias recientes sugieren que un 10% de los ribosomas de las células se encuentran en el nucleo, donde pueden traducir ARNs sintetizados de novo. La transferencia de polipeptidos hacia el RE se denomina exportación contraslacional, porque el movimiento del polipeptido a través o hacia la membrana del RE esta directamente acoplado con el proceso de traducción. La llegada de polipeptidos a los orgánulos requiere la presencia de señalización de localización especial y se denomina exportación postulación. LA EXPORTACION DURANTE LA TRADUCCION PERMITE QUE ALGUNOS POLIPEPTIDOS ENTEN EN EL RE A MEDIDA QUE SE VAN SINTETIZANDOEvidencia de las secuencias señal del RE: la idea de que el RE estaba implicado en el transporte de proteínas sintetizadas de novo hacia varias localizaciones dentro de la celula, surgió por primera vez a partir de unos estudios de Colvin Redman y David Sabatini sobre la síntesis de proteínas en vesículas del RE rugoso. Las funciones de la SRP y del translocón: la secuencia señal no inicia por si misma el contacto con el RE, el contacto esta mediado por una partícula de reconocimiento de la señal (SRP), reconoce y se une a la secuencia señal del RE del nuevo polipetido y después a la membrana del retículo. Los componentes proteicos tiene tres sitios activos fundamentales:

1. El que reconoce y se une a la secuencia señal del RE2. El que interacciona con el ribosoma para bloquear la traducción 3. y por último el que se une a la membrana del RE.

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Translocón: es el que lleva a cavo la traslocación de polipeptidos a treves de la membrana del RE. Además es un complejo proteico compuesto por varios componentes implicados en la exportación cotraslacional, que incluye un receptor SRP al que se une SRP, un receptor de ribosoma. Bip y la proteína disulfuro isomerasa: una de las chaperonas mas abundantes en el lumen del RE es una proteína denominada Bip, que es miembro de la familia de las chaperonas Hsp70, se une a regiones hidrófobas de las cadenas polipeptidicas, especialmente a regiones enriquecidas en los aminoácidos triptófano, fenilalanina y leucina. El lumen del RE contiene la enzima proteína disulfuro isomerasa, que cataliza la formación y ruptura de puentes disulfuro entre los residuos de cisteína. Secuencia de transito: es la secuencia de direccionamiento de los polipeptidos, está localizada en el extremo N-terminal del polipeptido.

Semana 22TECNOLOGÍA DEL ADN RECOMBINANTE

Los clones son organismos, células o moléculas idénticos dependientes de un único antecesor. La clonación de un gen produce muchas copias idénticas que pueden usarse para numerosos propósitos.

LA TECNOLIGIA DEL ADN RECOMBINANTE COMBINA DIVERSAS TECNICAS EXPERIMENTALESADN recombinante; hace referencia a la creación de nuevas combinaciones de segmentos o de moléculas de ADN que no se encuentran juntas de manera natural. La tecnología del ADN recombinante utiliza técnicas que provienen de la bioquímica de los acidos nucleicos unidas a metodología genéticas desarrolladas originalmente para la investigación de bacterias y de virus. Los procedimientos básicos incluyen los siguientes pasos:

1. Se purifica el ADN a clonar de células o tejidos. 2. Para generar fragmentos específicos de ADN se utilizan unas proteínas denominadas enzimas de

restricción, que reconocen y cortan las moléculas de ADN por secuencias nucleotidicas especificas. 3. Los fragmentos producidos mediante la digestión con enzimas de restricción se une a otras moléculas

de ADN que sirven de vectores, un vector unido a un fragmento de ADN es una molécula de ADN recombinante.

4. La molécula de ADN recombinante se transfiere a una célula huésped, la molécula de ADN recombinante se replica dentro de la célula, produciendo docenas de copias idénticas o clones.

5. Al replicarse la celula huésped, las células descendientes heredan el ADN recombinante, generándose una población de células huésped que llevan todas ellas copias de la secuencia de ADN clonada.

6. El ADN clonado puede recuperarse de las células huésped, purificarse y analizarse. 7. También se puede transmitir el ADN clonado, se puede traducir su ARNm, y el producto génico que

codifica se puede aislar y usar en investigación, o se puede vender comercialmente.

LA TECNOLOGIA DEL ADN RECOMBINANTE ES LA BASE DEL ANALISIS GENOMICOLa tecnología del ADN recombinante y la clonación de genes proporciona a los científicos métodos para aislar grandes cantidades de genes específicos o de otras secuencias de ADN a partir de genomas grandes y complejos.

LOS VECTORES TRANSPORTAN LAS MOLECULAS DE ADN A CLONARLos fragmentos de restricción de ADN no pueden entrar directamente en las células huésped para ser copiados, cuando se une un fragmento de restricción a otra molécula de ADN denominada vector, puede entrar en una célula huésped, donde se puede replicar o clonar en muchas copias. Los vectores que transportan un fragmento insertado se denomina vectores recombinantes.

LOS VECTORES PLASMIDICOS Los primeros vectores que se desarrollaron fueron los plasmídicos modificados genéticamente, estos proceden de moléculas de ADN de doble cadena ectracromosómicas que se encuentran de manera natural, que se replican autónomamente dentro de las células bacterianas.

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LOS VECTORES CÓSMICOS Los cósmicos son los vectores hibridos construidos utilizando partes del cromosoma de lambda y de los plásmidos, estos contienen la secuencia cos del fago lambda, necesaria para el empaquetamiento del ADN del fago dentro de su cubierta proteica y secuencias plasmídicas necesarias para la replicación. Estos vectores contienen marcadores genéticos que permiten su selección en los dos tipos de células huésped, y se utilizan para trasportar insectos de ADN entre E. coli y otras células huésped, como levaduras.

CROMODOMAS ARTIFICIALES BACTERIANOS La cartografia y el análisis de genomas eucariotas largos y complejos requiere vectores de clonación que puedan transmitir fragmentos de ADN muy largos. Para ello se ha desarrollado un vector con una gran capacidad de clonación, denominado cromosoma artificial bacteriano (BAC), basado en el plásmido de fertilidad (factor F) de bacterias.

VECTORES DE EXPRESION Los vectores de expresión están diseñados para producir muchas copias de una proteína seleccionada en una célula huésped. El genoma de la célula huésped se ha modificado para que contenga del gen de la polimerasa T7 vírica, el promotor lac y el operador lac.

CELULAS HUESPED VEGETALESLa transferencia de genes a plantas superiores utiliza vectores plasmídicos bacterianos. Las células vegetales que llevan un plásmido Ti recombinante pueden crecer en un método de cultivo y formar una masa celular denominada callo. Las plantas que contienen un gen exógeno se denominan transgénicas.

LAS BIBLIOTECAS GENÓMICAS Una biblioteca genómica (o genoteca) contiene una copia de todas las secuencias del genoma de un organismo.

EL GENOMA HUMANO: EL PROYECTO GENOMA HUMANO (HGP)El proyecto Genoma Humano (HGP) amplia la tradición de cartografía genética iniciada por los genéticos durante los primeros años del siglo XX. El HGP ha producido una enorme cantidad de información, gran parte de la cual todavía esta siendo analizada e interpretada.

LOS ORIGENES DEL PROYECTO GENOMA HUMANO El Proyecto Genoma Humano (HGP) empezó en 1990 bajo la dirección de James Watson, el codescubridor de la estructura de la doble hélice del ADN.

CARACTERISTICAS DEL GENEMA HUMANO Contiene mas de 3 millones de nucleótidos, pero las secuencias que codifican proteínas solo

constituyen el 5% del genoma. Al menos 50% del genoma procede de elementos transponibles, como LINE y secuencias Alu. Contiene entre 25000 y 30000 genes, muchos menos de los 50000-100000 genes predichos. Los genes humanos son mas grandes y contienen mas intrones y de mayor tamaño que los genes de los

genomas de los invertebrados.

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SEMANA 23CICLO CELULAR

La capacidad de autorreproducirse probablemente sea la característica fundamental de las células, todas las células se reproducen mediante su división en dos, cada célula parental dando lugar a dos células hijas al final de cada ciclo de división celular. Estas células hijas a su vez pueden crecer y dividirse, dando lugar a una población celular a partir del crecimiento y la división de una única célula parental y de su progenie.La división de todas las células ha de ser finamente regulada y coordinada con el crecimiento celular y con la replicación del ADN, para asegurar la formación de una progenie de células que contengan sus genomas completos; en los eucariotas superiores el ciclo celular está regulado por los factores de crecimiento que controlan la proliferación celular, lo que permite coordinar la división de las células individuales con las necesidades del organismo como un todo.

Ciclo Celular EucariotaEl ciclo de la división de la mayoría de las células consiste en cuatro procesos coordinados:

Crecimiento celular Replicación del ADN Distribución de los cromosomas duplicados a las células hijas División celular

El crecimiento celular suele ser un proceso continuo, el ADN se sintetiza durante una fase del ciclo celular y entonces los cromosomas replicados se distribuyen a los núcleos hijos mediante una compleja serie de procesos que proceden de la división celular.

Fases del ciclo celular:Un ciclo celular eucariota típico es el de las células humanas en cultivo, que se dividen aproximadamente cada 24 horas.El ciclo celular se divide en dos etapas fundamentales:

Mitosis Interfase

La MITOSIS (división del núcleo) es la etapa más llamativa del ciclo, que corresponde a la separación de los cromosomas hijos y termina generalmente en la división celular (CITOCINESIS); el 95% del ciclo celular transcurre en la INTERFASE que es el intervalo entre dos mitosis, los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el nucleo, a nivel molecular en la interfase ocurre el crecimiento celular y la replicación del ADN de manera sucesiva; la duración de la síntesis de ADN divide el ciclo de las células eucariotas en 4 fases diferenciadas:

Fase M: corresponde a la mitosis a la que le suele seguir la citocinesis. Fase G1 (gap 1): corresponde al intervalo gap entre la mitosis y el comienzo de la replicación del ADN. Fase S (síntesis): se produce la replicación del ADN Gase G2 (gap 2): prosigue el crecimiento de la célula y se sintetizan proteínas en preparación para la

mitosis.Para una celula de proliferación rápida humana típica, con una duración total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura aproximadamente 11horas, la fase S unas 8 horas, G2 cerca de 4 horas y M una hora. En células embrionarias tempranas tras la fecundación del óvulo tienen lugar ciclos celulares más cortos (30 min o menos).Otras células solo se dividen ocasionalmente, cuando es necesario reemplazar la pérdida de células debido a una lesión o muerte celular; entre estas están los FIBROBLASTOS de la piel asi como a las CELULAS DE ORGANOS INTERNOS (pulmón, hígado y riñon), estas células entran en un estado de reposo del ciclo denominado G0 en el que permanecen activas metabólicamente pero no proliferan a no ser que sean

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requeridas para ello mediante las señales extracelulares apropiadas. El análisis del ciclo celular requiere que las células se identifiquen en las diferentes etapas indicadas anteriormente.Durante la fase S, mediante la replicación se aumenta la cantidad de ADN de la célula de 2n a 4n, el contenido de ADN se mantiene en 4n en las células G2 y en M y se reduce a 2n tras la citocinesis.La cantidad de ADN celular se puede determinar experimentalmente incubando las células con una tinción fluorescente que se une al ADN y posteriormente analizando la intensidad de fluorescencia en las células individuales por:

-Citometría de flujo Ó -Un separador celular de fluorescenciaRegulación del ciclo celular por el crecimiento celular y por señales extracelularesLa progresión de las células a través del ciclo de división celular se regula por señales extracelulares del medio, asi como por señales internas que supervisan y coordinan los diversos procesos que tienen lugar durante las diferentes fases del ciclo celular, y asi también como puntos de control que regulan la progresión a través de las diferentes fases del ciclo celular.El punto de regulación que regula la progresión en las levaduras es el START, en cambio en las células animales este se denomina PUNTO DE RESTRICCIÓN y funcionan de manera análoga.

En presencia de los factores de crecimiento apropiados, las células atraviesan el punto de restricción y entran a la fase S y del resto del ciclo celular, incluso en ausencia de la estimulación de los factores de crecimiento. Aunque la proliferación de la mayoría de las células regua en G1, algunos ciclos celulares se controlan en cambio en G2.

Puntos de control celularLos sucesos que tienen lugar durante las diferentes etapas del ciclo celular han de coordinarse entre sí de tal manera que ocurran en el orden adecuado. En la mayoría de las células la coordinación entre las diferentes fases del ciclo celular depende de un sistema PUNTOS DE CONTROL que previenen la entrada en la siguiente fase del ciclo hasta que los eventos de la fase precedente hayan sido completados; los puntos de control del ciclo celular se denominan PUNTOS DE CONTROL DE DAÑOS AL ADN garantizan qye el ADN dañado no se replicara ni se transmitirá a las células hijas.

Restringir la replicación de ADN a una vez por ciclo celularEl punto de control de G2 impide la iniciación de la mitosis antes de la compleción de la fase S, asegurando así que el ADN replicado incompletamente no se transmita a las células hijas. También es importante asegurar que el genoma sólo se replica una vez en cada ciclo celular. Asi una vez que un segmento del ADN ha sido replicado durante la fase S deben existir mecanismos de control que impidan la reiniciación del ADN.El mecanismo molecular que restringe la replicación del ADN a una vez por ciclo celular implica la acción de una familia de proteínas (denominadas proteínas MCM) que se unen a los orígenes de replicación junto con las proteínas del complejo del origen de replicación (ORC).

Reguladores de la progresión del ciclo celularUno de los descubrimientos más interesantes de la pasada década ha sido el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que controlan la progresión de las células eucariotas a través del ciclo de división celular.Proteínas quinasas y la regulación del ciclo celularTres abordajes experimentales diferentes contribuyeron a identificar las moléculas clave responsables de la regulación del ciclo celular. La primera de estas líneas de investigación tenía como base de estudio los oocitos de rana.Debido a que la entrada de los oocitos en la meiosis se conoce como Maduración de los oocitos a este factor citoplasmático se le denomino FACTOR PROMOTOR DE LA MADURACIÓN (MPF) sin embargo estudios posteriores mostraron que la actividad del MPF no se restringe a provocar la entrada de los oocitos en la meiosis.

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PROTEINAS CICLINAS: proteínas que podían ser inductores vde la mitosis y su acumulación y degradación periodica controlaría la entrada y la salida de la fase MCICLINA: una proteína determinada por el ARNm materno en los oocitos de erizo de mar que es destruida con cada escisión de la divisiónLa caracterización molecular del MPF esta compuesto por dos subunidades fundamentales: Cdk1 y ciclina B.LA CICLINA B: es una subunidad reguladora que se requiere para la actividad catalítica de la proteína quinada Cdk1, La actividad de MPF esta controlada por la acumulación y degradación periodica de la ciclina B durante el transcurso del ciclo celular.La ciclina B es sintizada y forma complejos con Cdk1 durante G2

A medida que se forman estos complejos, la Cdk1 es fosforilada en dos posiciones reguladoras criticas: Una de estas fosforilaciones ocurre en la treonina-161 y es necesaria para la actividad de la Cdk1

quinasa. La segunda es una fosforilacion de la tirosina-15 y de la proteína quinasa adyacente Wee1, que inhibe

la actividad de Cdk1 y da lugar a la acumulación de complejos de Cdk1/ciclina inactivos durante la fase G2.

Cdk1 controla el paso a través de START así como la entrada en mitosis en las levaduras.La transición de G2 a M la lleva a cabo Cdk1 junto con las ciclinas mitóticas de tipo B (Clb1, Clb2, Clb3, Clb4).El paso a través de START lo controla Cdb1 en asociación con una clase diferente de ciclinas denominada CICLINA G1 o Cln’s.Entonces Cdk1 se asocia con un tipo diferente de ciclinas B (Clb5 y Clb6)Los ciclos celulares de los eucariotas superiores se controlan por multiples proteínas quinasas relacionadas con Cdk1 que se conocen como CdkEl paso de G1 a S se regula principalmente por Cdk2, Cdk4 y Cdk6 en asociación con las ciclinas D y E.Los complejos de Cdk4 y Cdk6 con las ciclinas de tipo D (ciclina D1, D2 y D3) desempeñan un papel critico en la progresión a través del punto de restricción en G1.Cdk1 seria la única Cdk imprescindible en las células de mamíferos y de levadura que puede sustituir a las demás en caso de estar ausentes.La fosforilacion que activa la Cdk esta catalizada por una enzima denominada CAK (de quinasa activadora de Cdk) que a su vez esta constituida por una Cdk (Cdk7) unida con la ciclina H.Ademas de la regulación de las Cdk mediante fosforilacion, sus actividades también testan controladas por la unión de proteínas inhibidoras (denominadas INHIBIDORES DE Cdk o CKIs).Dos familias de inhibidores de Cdk que son responsables de la regulación de las diferentes Cdk.

ACONTECIMIENTOS DE LA FASE MLA FASE M: es el periodo más llamativo del ciclo celular, se produce la reorganización de casi todos los componentes de la celula.Durante la mitosis (división nuclear) los cromosomas se condensan, la envuelta nuclear de la mayoría de las células se desintegra, el citoesqueleto se reorganiza para formar el huso mitótico y los cromosomas migran a polos opuestos.CITOCINESIS: división de las células.

ETAPAS DE LA MITOSISEntre los procesos básicos de la mitosis se incluyen: LA CONDENSACION DE CROMOSOMAS, FORMACION DEL HUSO MITOTICO, Y LA UNION DE CROMOSOMAS A LOS MICROTUBULOS DEL HUSO.La mitosis se divide en cuatro etapas: PROFASE, METAFASE, ANAFASE, TELOFASE.

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El comienzo de la profase queda determinado por la aparición de los cromosomas condensados, cada uno de los cuales esta constituido por dos cromatidas hermanas (las moléculas de ADN hijas que se produjeron en la fase S)

Mitosis: Es la división de núcleo consiste en 4 fases: Profase, Metafase, Anafase y Telofase, y esta seguida de la división del citoplasma llamado citosinesis.

Durante la profase: los cromosomas se desplazan a lados opuestos del nucleo comenzando la formación del huso mitotico, la ruptura de la envuelta nuclear permite a los microtúbulos del huso anclarse a los citetocoros de los cromosomas.

Durante la prometafase: los cromosomas se agitan hacia delante y hacia atrás entre los centrosomas y el centro de la célula para finalmente quedar alineados en la mitad del huso (METAFASE)

En la anafase: las cromatidas hermanas se separan y migran a polos opuestos del huso.La mitosis termina con la reconstruccion de las envolturas nucleares y la descondensacion de los cromosomas en la telofase y la citonesis dando lugar a dos celulas hijas, la celula hija recibe un centrosoma que se duplicara previamente a la siguiente mitosis.

Las cromatinas hermanas condensadas se mantienen unidas por el centromero (es una región cromosomita a la que se unen proteínas) Cinetocoro: región de anclaje de los microtúbulos del huso.Los centrosomas: Se duplican en la interafase, se separan y migran a lados opuestos del núcleo, ahí actúan como los polos opuestos de huso mitotico, que comienzan a formarse durante la profase tardía, en los eucariotas el final de la profase corresponde don la rotura de la envoltura nuclear ( sin embargo en algunas eucariotas sufren la mitosis cerrada en la cual su envoltura nuclear queda intacta).

Una vez terminada la profase la celula entra en prometafase: un periodo de transición entre la profase y la metafase.Prometafase: durante esta los microtúbulos del huso mitotico se anclan a los cinetocoros de los cromosomas condensado.La mayoria de las celulas permanecen en metafase poco tiempo antes de pasar a la anafase, la transición de metafase a anafase se da por la rotura entre la union de la cromatinas hermanas las cuales se separan y migran a polos opuestos del huso. La mitosis culmina con la TELOFASE durante la cual los núcleos se regeneran y los cromosomas se condensan.

Cdk1/ ciclina B y la progresión hacia la metafaseActúan como reguladores principales de la transición a la fase M tanto a través de la activación de otras proteínas quinasas mitoticas como por fosforilacion directa de algunas proteínas, la condensación de la cromatina interfasica da lugar a los cromosomas compactos de la celula mitotica permite que se desplacen por el huso mitotico sin romperse ni enredarse.

Las condensitas: (SMC: structural maintenance of chromatin) son proteínas de mantenimiento estructural de la cromatina que juegan papeles claves en la organización de los cromosomas eucariotas, tambien son denominadas COHENCINAS que contribuyen a la segregación cromosomita durante la mitosis.Las choencimas se unen al ADN en fase S y mantienen la union entre la cromatidas hermanas después de la replicación del ADN, cuando la celula entre a la fase M las condensitas son activadas a través de fosforilacion de Cdk1/ciclina B, las cromatidas hermanas permanecen unidas únicamente por el centrómero.La degradacion de la envoltura nuclear, implica la modificacion de todos los componentes: las menbranas nucleares se fragmentan, los complejos del poro nuclear se disocian y la lámina nuclear se despolariza (esto

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resulta de la fosforilizacion de la lamina de cdk1 la cual causa rotura en los filamentos de la lamina.En la celula animal, las proteínas integrales de la membrana nuclear son absorbidas a el retículo endoplasmatico que permanece como una red intacta y se distribuye a las células hijas durante la mitosis, el aparato de golgi se fragmenta en pequeñas vesículas en la mitosis que son absorbidas por el retículo endoplasmatico el cual las distribuye a las células hijas en la citocinesis.

Al principio de la profase la activación de cdk1 da lugar a la separación de los centrosomas que fueron duplicados durante la fase S. luego viajan a lados opuestos del polo donde maduran, se agrandan y reclutan y+ tubulina y otras proteinas necesarias para el ensamblaje del huso, las aurona y quinasa se localizan en el centrosoma, las cuales juegan papeles importantes en la formacion del huso y funciones del cinetocoro ademas en el citocinesis , la tasa de renovación incrementa de 5 a 10 veces durante la mitosisresultado en la despolimerizacion y el encogimiento de los microtúbulos durante la interfase, el numero de microtúbulos que emanan de los centrosomas tambien aumenta de forma que los microtúbulos son sustituidos por grandes cantidades de microtúbulos cortos que radican desde los centrosomas.Entre las proteínas que se reunen en el cinetocoro se incluyen (motores) de microtúbulos que dirigen el movimiento de los cromosomas hacia los extremos negativos de los microtúbulos del huso los cualoes estan anclados al centrosoma.´Los microtúbulos de los polos apuestos fej huso se acaban uniendo a los dos cinetocoros de las cromatidas hermanas las cuales se encuentran en los extremos del cromosoma, los microtúbulos astrales cortos radican hacia el exterior desde los entrosomas hacia la periferia celular.

Punto de control de ensamblaje del huso y progresión hacia anafase: es el alimento de los cromosomas en el huso metafísico, la célula inicia la anafase y completa la mitosis ek paso de la metafase a la anafase se debe a la PROTEOLISIS de proteínas reguladoras mediada por la ubiquitinas ligasa denominada complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C), la activación de esta se induce al comienzo de la mitosis, por lo que la activación del cdk1/ciclina B causa su propia destrucción. El APC/C permanece inactivo hasta que la célula rebasa el punto de control de la metafase después se activa el sistema de degradación constituido por ubiquitinas permite el paso de la metafaase a la anafase, el punto de control esta mediado por un complejo de proteínas denominadas proteinas Mad/Bud que se unen a Cdc20 un componente necesario para la activación del APC/C, la cual resulta en la ubiquitacion y degradaron de 2 proteínas diana clave, el comienzo de la anafase resulta de la degradacion proteolitica de un componente de las cohesinas, la degradación de estas no esta catalizada directamente por el APC/C que sin embargo degrada a una proteína denominada securina que es una subunidad reguladora de una proteasa denominada separasa.

La separación de los cromosomas durante la anafase procede a continuación como resultado de la acción de diversos tipos de proteínas motoras asociadas con diversos microtúbulos del huso, la degradación de la Cdk1 es necesaria para que la célula deje la mitosis y regrese a la interfase.

Citocinesis: es dar lugar a 2 células hijas, suele comenzar en la anafase tardía y se desencadena por la in activación del Cdk1 lo que coordina con la división nuclear con la división citoplasmatica de la célula.Anillo contráctil: son filamentos de actina y miosina II que se forman debajo de la membrana plasmatica, la localización de este anillo queda determinada por la posición del huso mitotico, por lo que la célula se divide por un plano que pasa a través de la placa metafasica perpendicular al huso. Los filamentos de actina y miosina se contraen estos tiran de membrana plasmática lo que hace que la célula se estrangule y quede dividida en dos, luego se rompe el puente entre las 2 células hijas, y la membrana plasmática vuelve a sellarse.

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MEIOSIS Y FECUNDACIÓNLa meiosis es un ciclo celular especializado que reduce el número de cromosomas a la mitad dando lugar a las células hijas haploides, las células eucariotas pueden sufrir meiosis pero también pueden reproducirse por mitosis, sin embargo en las plantas y en los animales pluricelulares la meiosis solo se produce en las células germinales, donde resulta esencial para la reproducción sexual .Mientras las células somáticas realizan mitosis para proliferar en las células germinales tiene lugar la meiosis para producir gametos haploides ( el espermatozoide y el ovulo), el desarrollo de un nuevo organismo comienza con la fusión de estos gametos en le fecundación.

PROCESO DE LA MEIOSISEs un ciclo celular especializado que da lugar a las células hijas haploides, existe una ronda de replicación de ADN, la cual le sigue des divisiones celulares consecutivas, la meiosis I comienza luego que culmina la fase S y que los cromosomas parentales ya se hayan replicado para formar cromatidas hermanas idénticas, durante la meiosis I los cromosomas homólogos primero se emparejan unos con otros luego se segregan a las células hijas diferentes, por lo que tras la meiosis I se obtienen células hijas que contienen un único miembro de cada par cromosómico ( las cuales están constituidas por 2 cromatidas hermanas), tras la meiosis I se produce la meiosis II , la cual se asemeja a una mitosis normal en la que se separan cromatidas hermanas, por lo cual como resultado da 4 células hijas haploides, cada una contiene una copia de cada cromosomas.El apareamiento de los cromosomas homólogos tras la replicación del ADN no solo es un proceso clave para la meiosis, sino también permite la recombinación entre los cromosomas paternos y maternos, este emparejamiento crucial de los cromosomas homologos tiene lugar durante una larga profase en la meiosis I que se divide e 5 etapa (leptoten, zigoteno, paquiteno, diploteno y diacsinesis).La asociación estrecha de los cromosomas homologos (sinapsis) comienza durante la etapa de zigoteno, durante esta etapa una estructura en forma de cremallera, denominada complejo sinaptonemico se forma a lo largo de los cromosomas apareados.Durante la metafase I los cromosomas bivalentes se alinean al huso, a diferencia de la mitosis los cinetocoros de las cromatidas hermanas están adyacentes uno con otro y se orientan en la misma dirección, mientras los cromosomas homologos estan en direcciones contrarias.

REGULACIÓN DE LA MEIOSIS EN LOS OCITOSEn los oocitos (óvulos en desarrollo) han sido utiles para las investigaciones. En los vertebrados se regulan en 2 ciclo celular: En la fase de diploteno en la meiosis I primera división meiotica, lo oocitos pueden permanecer bastante tiempo detenidos en las etapas de 40 a 50 años en los humanos, mientras están detenidos los cromosomas se descondensan y se transcriben activamente (los oocitos tienen cerca de 100u de diámetro mas de cien veces el volumen de una célula somática típica), la división celular tras la meiosis I es asimétrica dando lugar al cuerpo polar luego de esto el oocito se dispone a entrar a la meiosis II la mayoría de oocitos se detiene en la metafase II donde esta hasta la fecundación, la detención en la metafase II se debe a que el factor promotor de la mitosis es inhibido por una proteína quinasa que se expresa en lo oocitos.

FECUNDACIÓNEn la fecundación el espermatozoide se une a un receptor en la superficie del óvulo y se fusiona con la membrana plasmática de este, comenzando así el desarrollo de un nuevo organismo diploide que contiene información genética de ambos progenitores; una señal fundamental debida a la unión del espermatozoide a su receptor en la membrana plasmática del ovulo, es el aumento en el nivel de Ca+2 en el citoplasma del ovulo, lo que posiblemente se deba a la activación de la hidrólisis del FOSFATIDILINOCITOL 4,5 BIFOSFATO (PIP2).Una vez que se ha completado la meiosis del oocito, el óvulo fecundado (ZIGOTO) contiene dos núcleos haploides (denominados PRONUCLEOS), cada uno proviene de un progenitor. Las dos envueltas nucleares se rompen, los cromosomas condensados de origen paterno y materno se alinean en un mismo huso, el resultado al finalizar la mitosis son dos células embrionarias, cada una con un genoma diploide nuevo, entonces

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comienza la serie de divisiones celulares que en ultimo termino dara lugar al desarrollo de un nuevo organismo.

VIAS ALTERNATIVAS DE MUERTE CELULAR PROGRAMADALa APOPTOSIS representa la modalidad más frecuente de muerte celular regulada o programada, puede darse a través de mecanismos alternativos no apoptoticos, entre ellos:

AUTOFAGÍA: representa un mecanismo de recambio gradual de los componentes celulares basado en la captación de proteínas u orgánulos por vesículas (AUTOFAGOSOMAS) que se fusionan con los lisosomas, esta favorece a la supervivencia celular en condiciones de escases de nutrientes, la muerte celular por autofagia no depende de al participación de las caspasas.

NECROSIS: algunos tipos de necrosis constituyen una respuesta celular programada en mayor medida que un sencillo proceso de lisis celular incontrolada por una lesión aguda. A diferencia de la necrosis incontrolada la NECROSIS REGULADA es una respuesta programada producida poer estimulos como una infección o daños al ADN, que también genera la apoptosis.

CÉLULAS MADRE Y MANTENIMIENTO DE LOS TEJIDOS ADULTOS La PLORIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS DIFERENCIADAS: La mayoría de las células en los animales adultos

están detenidas en la fase G0 del ciclo celular. Algunos tipos de células diferenciadas, incluidos LOS FIBROBLASTOS DE LA PIEL, LAS CÉLULAS ENDOTELIALES, LAS CÉLULAS DE MUSCULO LISO Y LAS CÉLULAS HEPÁTICAS son capaces de reinicia la ploriferacion a medida q sea necesario para reemplazar células que se han perdido como consecuencia de una lesión o muerte celular.

CÉLULAS MADRE: La mayoría de las células diferenciadas no proliferan ellas mismas, sino que pueden ser sustituidas mediante la proliferación de células madre. Las células madre se dividen para dar lugar a una célula hija que sigue siendo una celula madre y otra q se divide y se diferencia. Las células madre han sido identificadas en una amplia variedad de tejidos adultos incluyendo el sistema HONOMATOPOYÉTICO, LA PIEL, EL INTESTINO, EL MUSCULO ESQUELÉTICO, EL CEREBRO Y EL CORAZÓN.

La mayoría de las células diferenciadas no proliferan ellas mismas, sino que pueden ser sustituidas mediante la proliferación de las células madre. Las células madre se dividen para dar lugar a una célula hija que sigue siendo una célula madre y otra que se divide y que diferencia. Las células madre han sido identificadas en una amplia variedad de tejidos adultos incluyendo el sistema hematopoyetico la piel, los intestinos, músculos esqueléticos, cerebro y corazón.Existen varios tipos de células sanguíneas con funciones especializadas: los eritrocitos (glóbulos rojos que transporta CO2 y O2) los granulocitos y macrofagos que son las células fagociticas; las plaquetas que son fragmentos de megacariocitos(que funciona en la coagulación sanguínea y linfocitos que son responsables de la respuesta inmune (más de 100mil millones de células sanguíneas se pierden diariamente en el ser humano)

APLICACIONES MÉDICAS DE LAS CELULAS MADRE DE ADULTOLa capacidad de las células madres de reparación de tejido dañado sugiere su potencial uso en la medicina clínica, las células se emplean para reparar lesiones del sistema hematopoyetico mediante células madre, y las células madres epidérmicas pueden emplearse para los transplantes de piel sin embargo las aplicaciones de las células madres en un adulto pueden ser limitadas por la dificultad del aislamiento y cultivo de esta célula madre.

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CÁNCEREL CÁNCER se debe a la alteración de los mecanismos reguladores que dirigen el comportamiento de la célula normal.LAS CÉLULAS CANCEROSAS: crecen y se dividen de una manera incontrolada, en última instancia se propagan por todo el cuerpo e interfieren con la función de los tejidos y de los órganos sanos.EL CÁNCER se debe a alteraciones en los mecanismos fundamentales de la regulación celular, es una enfermedad que en último término ha de ser caracterizada a los niveles molecular y celular.

DESARROLLO Y CAUSAS DEL CÁNCERLa principal alteración que causa el cáncer es la proliferación continua e incontrolada de las células cancerosas.La pérdida generalizada del control del crecimiento que muestran las células cancerosas es el resultado neto de la acumulación de alteraciones en múltiples sistemas reguladores de la célula.HIPÓCRATES: fue quien acuño la palabra cáncer.

TIPOS DE CÁNCER:Hay más de 100 tipos distintos de cáncer que pueden diferir sustancialmente en su comportamiento y respuesta al tratamiento. La cuestión más importante en la patología del cáncer es distinguir entre tumores BENIGNOS Y MALIGNOS.UN TUMOR: es una proliferación anormal de las células, que puede ser benigno o maligno.UN TUMOR BENIGNO: como las verrugas comunes en la piel, permanece confinado en su localización original, sin invadir el tejido sano adyacente ni propagarse a lugares distantes del cuerpo.UN TUMOR MALIGNO: es capaz de invadir el tejido normal adyacente y de propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linfático (METÁSTASIS).Solo a los tumores malignos se les denomina propiamente como canceres, y es su capacidad para invadir y dar lugar a la metástasis lo que convierte al cáncer en algo tan peligroso. Los tumores benignos pueden eliminarse mediante CIRUGÍA. La mayoría de los canceres se incluyen en uno de los tres tipos principales: CARCINOMAS, SARCOMAS Y LEUCEMIAS O LINFOMAS.LOS CARCINOMAS: incluyen aproximadamente el 90% de canceres humanos, son alteraciones de las células epiteliales.SARCOMAS: son raros en humanos, son tumores sólidos de tejidos conectivos, como el musculo, hueso, cartílago y tejido fibroso.LEUCEMIAS Y LINFOMAS: contabilizan aproximadamente el 8% de los casos humanos, surgen a partir de las células hematopoyéticas y de las células del sistema inmune, respectivamente.Los canceres más comunes: DE MAMA, PRÓSTATA, PULMÓN Y COLON/RECTO.EL CÁNCER DE PULMÓN: el más letal, es el responsable de cerca del 30% de todas las muertes de cáncer.

DESARROLLO DEL CÁNCER:Una de las características fundamentales del cáncer es que los tumores son clones, los tumores se desarrollan a partir de una única célula que prolifera de manera anormal.El desarrollo del cáncer es un proceso “multietapa” en el que las células se convierten en malignas progresivamente a través de una serie de alteraciones.La mayoría de los canceres se desarrollan en las etapas tardías de la vida.A nivel celular, el desarrollo del cáncer se considera un proceso multietapa constituido por la mutación y selección de aquellas células con una capacidad cada vez mayor de proliferación, supervivencia, invasión y metástasis.El primer paso del proceso es LA INICIACIÓN DEL TUMOR: que se debe a una alteración genética que provoca la proliferación anormal de una única célula.LA PROGRESIÓN DEL TUMOR: se produce a medida que se producen mutaciones adicionales en las células de la población del tumor. Por ejemplo un crecimiento más rápido.

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SELECCIÓN CLONAL: es un proceso en el que un nuevo clon de células tumorales ha evolucionado en función de su ritmo de crecimiento más rápido o de otras propiedades (como la supervivencia, invasión o metástasis) que le confieren una ventaja selectiva, continúa durante el desarrollo del tumor.ADENOMA O PÓLIPO: es una pequeña neoplasia benigna.

CAUSAS DEL CÁNCER: CARCINÓGENOS: son sustancias que causan cáncer.En la mayoría de los canceres es simplista hablar de una única causa.Se han encontrado muchos agentes, entre los que se incluyen la radiación, productos químicos y virus, que inducen cáncer tanto en animales de experimentación como en humanos.LA RADIACIÓN Y MUCHOS CARCINÓGENOS QUIMICOS: actúan dañando el ADN e induciendo mutaciones.RADIACIÓN ULTRAVIOLETA DEL SOL: carcinógenos que contribuyen a causar canceres humanos. Es la principal causa de cáncer de piel.AFLATOXINA: componente carcinógeno hepático producido por algunos mohos que contaminan reservas de cacahuates y de otros tipos de grano almacenadas de forma inadecuada.LOS CARCINÓGENOS EN EL HUMO DE TABACO (COMO BENZOAPIRENO, DIMETILNITROSAMINA Y LOS COMPUESTOS DE NÍQUEL) son las principales causas identificadas de cáncer en el hombre.FUMAR: es la causa indiscutible de casi el 90% de los canceres de pulmón, e igualmente está implicado en los canceres de la cavidad oral, faringe, laringe, esófago y otras partes.FUMAR: es la causa de casi un tercio de todas las muertes de cáncer.PROMOTORES TUMORALES: carcinógenos que contribuyen al desarrollo del cáncer estimulando la proliferación celular, en vez de induciendo mutaciones.HORMONAS, PARTICULARMENTE ESTRÓGENOS: son importantes como promotores de tumores en el desarrollo de algunos canceres humanos.Algunos virus también son causantes de cáncer tanto en animales experimentales como en el hombre, y la infección con la bacteria helicobacter pylori causa cáncer de estomago.Los canceres humanos mas comunes causados por virus son: CÁNCER HEPÁTICO Y EL CARCINOMA CERVICAL. Son responsables de entre el 10% y el 20% de las causas de cáncer en el hombre.

PROPIEDADES DE LAS CÉLULAS CANCEROSASLas células cancerosas manifiestan alteraciones en los mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación y supervivencia celular normal.En conjunto, estas propiedades características de las células cancerosas permiten una descripción a nivel celular del carácter maligno.Una primera diferencia entre las células cancerosas y las células normales en cultivo es que las células normales muestran una INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN DEPENDIENTE DE LA DENSIDAD.

La proliferación de la mayoría de las células cancerosas no es sensible a esta inhibición dependiente de la densidad.Muchas células cancerosas requieren pocos factores de crecimiento extracelulares.La proliferación de la mayoría de las células se controla por factores de crecimiento polipeptidicos.La disponibilidad de los factores de crecimiento séricos es el principal determinante de su capacidad de crecimiento en cultivo.En algunos casos, las células cancerosas producen factores de crecimiento que estimulan su propia proliferación. Esta producción anormal de un factor de crecimiento por parte de la célula conduce a la auto estimulación continua de la división celular (ESTIMULACIÓN AUTOCRINA DEL CRECIMIENTO) por lo que las células cancerosas dependen en menor medida de los factores de crecimiento que provengan de otras fuentes fisiológicas normales.

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La mayoría de las células cancerosas tiene menos capacidad de adhesión que las células normales, lo que es debido, a una expresión reducida de las moléculas de adhesión de la superficie celular.Debido a que las moléculas de adhesión celular tienen un bajo nivel de expresión.Proporciona a las células malignas la capacidad de invadir y dar lugar a metástasis.La poca adhesividad de las células cancerosas también da lugar a alteraciones morfológicas y del citoesqueleto: muchas células tumorales son más redondeadas que las normales, debido a que no se unen de una manera tan firme ni a la matriz extracelular ni a las células vecinas.

Una diferencia llamativa en las interacciones célula-célula entre las células normales y las células cancerosas se muestran en el fenómeno de la INHIBICIÓN POR CONTACTO.Otras dos propiedades de las células cancerosas afectan a su integración con otros componentes tisulares, por lo que desempeñan un papel importante en la invasión y en la metástasis.Las células transformadas suelen secretar proteasas que digieren los componentes de la matriz extracelular, lo que permite a las células cancerosas invadir los tejidos normales adyacentes.Las células cancerosas secretan factores de crecimiento que promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos (ANGIOGENESIS): que es necesaria para mantener el crecimiento de un tumor por encima de un tamaño de un millón de células, punto en el que se requieren nuevos vasos sanguíneos para proporcionar oxigeno y nutrientes a las células tumorales en proliferación.

Otra característica general de la mayoría de las células cancerosas es que no se diferencian de manera normal.Todos los tipos diferentes de células sanguíneas se derivan de una célula madre común de la medula ósea están determinados a seguir vías de diferenciación especificas.Algunas células se diferencian para formar eritrocitos mientras que otras se diferencian para formar linfocitos, granulocitos o macrófagos. Las células leucémicas son incapaces de sufrir la diferenciación terminal. En vez de ello, se detienen en los estadios tempranos de maduración manteniendo su capacidad de proliferación y siguen reproduciéndose.

LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS es un componente del programa de diferenciación de muchos tipos celulares, incluyendo las células sanguíneas.Esta incapacidad de las células cancerosas de sufrir la muerte celular programada contribuye de una manera sustancial al desarrollo del tumor.Esta incapacidad de las células tumorales de sufrir apoptosis cuando se les priva de las señales ambientales normales puede ser importante no solamente para el desarrollo del tumor primario, sino también para la supervivencia y el crecimiento de las células metastasicas en otros tejidos.La incapacidad de sufrir apoptosis contribuye a que las células cancerosas sean resistentes a la radiación y a muchas drogas quimioterapéuticas, que actúan dañando el ADN.Las células cancerosas generalmente adquieren la capacidad de replicación ilimitada como resultado de la expresión de la telomerasa, que es necesaria para el mantenimiento los extremos de los cromosomas eucarioticos.

TRANSFORMACIÓN DE LAS CÉLULAS EN CULTIVO.El desarrollo de los ensayos in vitro para detectar la conversión de las células normales en células tumorales en cultivo, un proceso denominado TRANSFORMACIÓN CELULAR, represento un avance fundamental en la investigación del cáncer.El primer ensayo de la transformación celular y el más ampliamente utilizado es EL ENSAYO FOCAL, que lo desarrollaron Howard Temin y Harry Rubin en 1958; este ensayo focal se basa en la capacidad de reconocer un grupo de células transformadas en un “FOCO” diferenciado morfológicamente frente a un fondo de células normales en la superficie de3 una placa de cultivo; el ensayo focal aprovecha tres propiedades de las células transformadas:

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La morfología alterada La pérdida de la inhibición por contacto La pérdida de la inhibición del crecimiento dependiente de la densidad

El resultado es que se forma una colonia de células transformadas, morfológicamente alteradas, que crecen por encima de un fondo de células normales en el cultivo.

VIRUS TUMORALES Los miembros de seis familias diferentes de virus animales, denominados VIRUS TUMORALES, son capaces de causar cáncer en humanos y animales de experimentación. Los virus que causan cáncer en humanos incluyen:

Los virus de la hepatitis B y C: cáncer hepático Papilomavirus: cáncer cervical y otros anogenitales Virus de Epistein-Barr: linfoma de Buritt y carcinoma nasofaríngeo. Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi: sarcoma de Kaposi. Virus linfotrópicos de células T humanas: leucemia en las células T adultas.

Los virus tumorales también han desempeñado un papel importante en la investigación del cáncer al servir como modelos para los estudios celulares y moleculares de la transformación celular.El pequeño tamaño de sus genomas ha hecho que estos virus se puedan analizar molecularmente y así identificar genes virales responsables de la inducción del cáncer.

Virus de la Hepatitis B y CLos virus de la hepatitis B y C son los principales causantes delñ cáncer hepático, que es la tercera causa de muertes en el mundo, infectan específicamente a las células hepáticas y pueden dar lugar a infecciones crónicas en el hígado de larga duración; el virus de la hepatitis B es un virus ADN con un genoma de 3kb; el virus de la hepatitis C es un virus ARN con un genoma de 10kb. La proliferación celular en respuesta a una inflamación es una de las principales contribuciones al desarrollo del cáncer en personas crónicamente infectadas de hepatitis C.

SV40 y poliomavirusEl virus del simio 40 (SV40) ni los poliomavirus están relacionados con el cáncer en humanos, han resultado fundamentales como modelos para comprender la base molecular de la transformación celular, la utilidad de estos virus en la investigación del cáncer proviene de la disponibilidad de cultivos celulares adecuados tanto para la replicación de los virus como para la transformación, así como del pequeño tamaño de sus genomas (aprox. 5kb).El antígeno T del SV40 induce la transformación mediante su interacción con las proteínas celulares supresoras de tumores Rb y p53, que son responsables de la proliferación y supervivencia celular.

PapilomavirusLos papilomavirus son pequeños virus de ADN (genoma de prox. 8kb) que inducen tumores tanto benignos como malignos en humanos y en otras especies animales. Se han identificado aproximadamente 100 tipos diferentes de papilomavirus humanos, que infectan las células epiteliales de diferentes tejidos. Algunos de estos virus causan únicamente tumores benignos ( como las verrugas), mientras que otros son responsables de carcinomas malignos, particularmente el cáncer cervical y canceres anogenitales.Al igual que el antígeno T del SV40 las proteínas transformantes de los papilomavirus interaccionan con Rb y p53.

Adenovirus

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Son una familia de virus de ADN con genomas de 35kb estos no están relacionados con la aparición de cáncer en humanos ni en otros animales, pero son ampliamente estudiados y son modelos de la biología experimental del cáncer. Sus proteínas tambn reaccionan con Rb y p53.

Herpesvirus Los herpesvirus se encuentran entre los virus animales más complejos, con genomas de 100-200kb. Varios herpesvirus inducen tumores en especies animales, entre las que se encuentran ranas, pollos y monos. Hay dos miembros de la familia de los herpesvirus.

Herpesvirus asociado al sarcoma de kaposi: desarrollo del sarcoma de kaposi Virus de Epistein-Barr: relacionado con varios canceres humanos entre los que se incluyen:

o Linfoma de Burkit en áfricao Linfomas de las células B en ptes. Con SIDAo Carcinoma nasofaríngeo en china

RetrovirusCausan cáncer en una diversidad de especies animales incluido el hombre, un retrovirus humano es el VIRUS TIPO I LONFOTROPICO DE CÉLULAS T (HTLV-1), es un agente causante de la leucemia de células T de adultos, la transformación de los linfocitos T por el virus HTVL-1 se debe a la expresión del gen vírico Tax que codifica una proteína regulador que afecta a la expresión de varios genes que controlan el crecimiento celular; el Sida está causado por el virus IV que no causa cáncer de manera directa.

ONCOGENESEl cáncer se debe a las alteraciones en determinados genes reguladores que controlan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Los oncogenes son capaces de inducir la transformación celular; sin embargo la mayoría de los canceres en humanos (aprox 80%) no son inducidos por virus y surgen debido a otras causas como la radiación y los carcinógenos químicos.

Oncogenes retroviricosEl primer oncogén identificado fue el src del RSV, estudios posteriores han identificado más de dos docenas de oncogenes distintos en diferentes retrovirus.

Proto-oncogenes Los oncogenes de retrovirus se originaron a partir de genes similares de células sanas denominados proto-oncogenes, los oncogenes sin formas correspondientes que están mutadas o que se expresan de manera anormal.

Oncogenes en el cáncer del hombreEn el cáncer del hombre, diversos oncogenes se activan a partir de mutaciones puntuales, reordenamientos del ADN y amplificadores. Lgunos de estos oncogenes de tumores humanos como los genes ras son homólogos celulares de aquellos oncogenes que se describieron por primera vez en los retrovirus.

¿Qué inhiben los genes diana inducidos por proteínas Smad?Gdk,p15, p21, p27 y p57.

¿Qué codifica el gen supresor TβRII?Codifica el receptor de TGF-β

¿Qué genes supresores también pueden actuar como oncogenes?

Rb e INK4

¿Qué provoca la inactivación de INK4?El aumento de la actividad de los complejos Cdk4,6 / ciclina D. Que da lugar a una fosforilacion incontrolada de Rb.

¿Qué regula el producto del gen p53?La progresión del ciclo celular y la apoptosis.

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¿Qué induce la apoptosis en las células de mamífero?El ADN lesionado no reparado.

¿Qué produce la perdida de p53?Interfiere con la apoptosis inducida por la privación de factores de crecimiento y la privación de oxigeno.

¿Quiénes contribuyen al desarrollo progresivo de los canceres?Las mutaciones en los oncogenes y en los genes supresores de tumores.

¿Que provoca la proliferación de la célula cancerosa?La acumulación de varios daños de los genes supresores de tumores.

¿Cuántas mutaciones afectan a genes posiblemente implicados en el desarrollo tumoral?15 mutaciones.

¿Cuál es el porcentaje de casos que se pueden curar con irradiación y operación en la primera fase de evolución?

El 90% de los casos. ¿En la prevención y detección

precoz cual es el porcentaje de sobrevivencia del paciente?

70%

¿Qué porcentaje de herencia de cáncer debido a alteraciones de genes se conoce?

Un 5%

¿Qué se puede detectar a través del método de la reacción en cadena de la polimerasa?

El oncogén bcr/abl recombinante en las células leucémicas.

¿Qué inhiben los medicamentos endostatina y angiostatina?

La angiogenesis bloqueando la proliferación de las células endoteliales.

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