HPV

BIOLOGIABIOLOGIA

MAR DEL PLATA MAR DEL PLATA

MARZO 2007MARZO 2007Dr. Ricardo J. Gueglio

Virus del papiloma humano

• El HPV es uno de varias especies del género papiloma de la familia Papillomaviridae

• Existen más de 200 • Existen más de 200 tipos de HPV

• Es relativamente pequeño, contienen dos cadenas de ADN dentro de una capa esférica (cápside)

Cápsides de VPH, aproximadamente 55 nm de

diámetro

Fuente de las imágenes: Dr Linda Stannard, UCT/Science Photo Library

HPV

• Las partículas de HPV son moléculas circulares de DNA, recubiertas por una cápsula de proteína que está compuesta por dos moléculas (L1 y L2).

• El genoma codifica proteínas L1 y L2 y al menos seis de las llamadas proteínas tempranas (E1,E2, E4-E7) necesarias llamadas proteínas tempranas (E1,E2, E4-E7) necesarias para la reproducción del ADN viral y para el ensamblaje con partículas de virus nuevas dentro de las células infectadas.

• Ambos grupos de genes están separados por una “región reguladora ascendente” (URR) que no codifican como proteínas pero contienen elementos requeridos para la regulación de la expresión del gen, duplicación del genoma y su recubrimiento con partículas virales

Muñoz N y colab. N Engl J Med 2003; 348: 518–27.

Genética y estructura de VPH

• El genoma del HPV es una molécula única de ADN circular de doble cadena

• E6: oncógeno – inactiva p53 (supresor de tumores /reparación de ADN) /reparación de ADN)

• E7: oncógeno – se enlaza con pRb (inhibidor de transcripción de genes)

• L1: proteína mayor de la cápside viral – inmunogénica

• L2: proteína menor de la cápside viral – inmunogénica

1. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17.

L1 pentamer

55nm

IINICIO DE LA ENFERMEDAD

• El ciclo se inicia cuando las partículas infecciosas alcanzan la capa basal del epitelio donde se alojan y entran a las células a través de pequeñas fisuras.células a través de pequeñas fisuras.

• Se piensa que para que se mantenga la infección el virus tiene que infectar una célula epitelial profunda.

Progresión de la enfermedad

Epitelio normal

ETAPAS DE LA INFECCION

• El genoma viral se reproduce en un número aproximado a 100 duplicaciones y se mantiene en este bajo número de duplicaciones dentro del inicio de la infección, pero sin dejar de reproducir células infectadas.reproducir células infectadas.

• Las proteínas virales E1 y E2 son esenciales para una reproducción primaria de DNA. El sistema inmunológico mantiene la infección en esta etapa

ETAPAS DE LA INFECCION

• Las células basales son “empujadas” hasta el compartimento supra basal, pierdendo la capacidad de separarse e iniciando el programa de diferenciación irreversible.

• HPV se reproducen en este sector, y para su liberación en este entorno, se aprovecha de la desintegración de las células epiteliales que ocurre como consecuencia de la vuelta natural a las capas superficiales.

Progresión de la enfermedad

Epitelio normal

Infección VPH;coilocitosis

ETAPAS DE LA INFECCION

• En el proceso de reproducción del virus, las moléculas cruciales son las proteínas virales E6 y E7, que interactúan con un número de proteínas celulares.

• Hay diferencias entre las proteínas E6/E7 con los tipos de HPV de alto riesgo y bajo riesgo,

• Hay diferencias entre las proteínas E6/E7 con los tipos de HPV de alto riesgo y bajo riesgo, pero son de origen cuantitativo más que cualitativo

• La unión de E7 y pRB activa el factor de adaptación de E2F, que provoca la expresión de proteínas necesarias para la reproducción de DNA

ETAPAS DE LA INFECCION

• La face-S llevaría a apoptosis por la acción de la p53; en las células infectadas con HPV, este proceso es contrarrestado por la proteína viral E6, que dirige a P53 a una degradación proteolitica

• Como consecuencia, el control del ciclo celular se suprime y la diferenciación queratinocítica se retardasuprime y la diferenciación queratinocítica se retarda

• La capacidad del HPV-16 para persistir y provocar malignidad puede ser explicada por la singularidad que tiene en esta etapa de su ciclo de vida.

• Como una anomalía de infección viral, la constante actividad de las proteínas virales E6 y E7, lleva a una inestabilidad genómica creciente, acumulación de mutaciones de oncogenes, con futura pérdida de control del crecimiento celular y por último cáncer

Progresión de la enfermedadTiempo AñosMeses

Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado

(LSIL)

Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado

(HSIL)

Carcinoma in situ

evaluaciónTratamiento

Epitelio normal

Infección VPH;coilocitosis

CIN I CIN II CIN III

Historia natural de HPV y lesiones precancerosas

• El cáncer es un resultado poco común de una infección común.

• Por cada millón de mujeres con alguna infección HPV :infección HPV :– 100.000 desarrollan una anormalidad

citológica cervical– 8.000 desarrollan CIN III (carcinoma in situ) – 1.600 desarrollan cáncer cervical invasivo

1. Bosch FX y colab. J Clin Pathol 2002; 55: 244−65; 2. McIntosh N. JHPIEGO strategy paper. 2000.

Progresión o resolución del HPV

• 50−80% de las mujeres adquirirán una infección por HPV durante sus vidas.

• Hasta el 50% será un tipo oncogénico (con mucha variación regional).

• Pero no todas desarrollarán cambios celulares anormales• Pero no todas desarrollarán cambios celulares anormales• La mayoría (más del 80%) de las infecciones por HPV son

transitorias, asintomáticas y de resolución espontánea• La infección persistente con HPV oncogénico es la primera

etapa de la cascada de eventos que resulta en la progresión de infección por HPV a cáncer cervical

• Los co-factores también tienen un papel

1. Crum CP y colab. J Clin Oncol 2003; 21: S224−30; 2. Tjalma WA. Vaccine 2005; 23: 3231; 3. Baseman JG y colab. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S16−24; 4. Bosch FX y colab. J Natl cancer Inst Monogr 2003; 3−13;

Tipos de HPV oncogénicos y de bajo riesgo

• Hay 30 tipos HPV atacan la mucosa genital • Se han clasificado uno 15 tipos como oncogénicos

– HPV 16 y 18 causan más del 70% de los cánceres cervical

– Otros tipos oncogénicos incluyen 31, 33, 35, 39, – Otros tipos oncogénicos incluyen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.

• Los tipos de bajo riesgo causan verrugas genitales benignas

– 90% de las verrugas genitales se deben a los tipos HPV 6 y 11

– Otros tipos de bajo riesgo incluyen 42, 43, y 44

Muñoz N y colab. N Engl J Med 2003; 348: 518–27.

Virus de papiloma – filogenética

de Villiers EM y colab. Virología 2004; 324: 17–27.

Virus del papiloma humano y cáncer cervical

Virus del papiloma humano (VPH)

Cáncer cervicalmujer de 24 años (VPH 16 positiva)

Fuentes de las imágenes: 1. Dr Linda Stannard, UCT/Science Photo Library; 2. GSK Biológicas

Los 5 tipos más comunes de HPV en carcinoma de células escamosas

0

20

40

60

16 18 45 31 33

%%

Tipo de VPHTipo de VPH

Todos los casosTodos los casos

60 AsiaAsia

0

20

40

60

16 18 45 33 31

%%

Tipo de VPHTipo de VPH

ÁfricaÁfrica

60 EuropaEuropa

0

20

40

60

16 18 58 52 45

%%

Tipo de VPHTipo de VPH

0

20

40

60

16 18 31 33 45

%%

Tipo de VPHTipo de VPH

Norte América y AustraliaNorte América y Australia

0

20

40

60

16 18 33 31 45

%%

Tipo de VPHTipo de VPH

0

20

40

60

16 18 31 45 33

%%

Tipo de VPHTipo de VPH

Centro y Sud AméricaCentro y Sud América

Necesidad médica –Epidemiología

AN + EuropaAsia

Cada 2 minutos muere una mujer por cáncer cervical

36,000

75,000266,000

Nuevos casos por año: ~ 500,000

Muertes por año: ~ 270,000

ÁfricaA. Latina

36,000

62,00033,000

143,000

79,00072,000

Ferlay J y colab. Globocan 2002. IARC 2004.

COFACTORES EN EL CANCER DE CUELLO UTERINO

• Factores exógenos– ACO aumenta con el tiempo de uso, los receptores

de progesterona aumentan con el genoma viral HPV – Tabaco cáncer epidermoide y no adenocancer– Tabaco cáncer epidermoide y no adenocancer– Paridad (número de embarazos a término, número de

parteners, edad IRS) por la ZT más tiempo expuesta– Otras ETS:

• HSV-2 (escamoso y adeno), • CLAMYDIA (duplica el riesgo) por aumento de la respuesta

inflamatoria) • HIV SIL en mujeres con bajo C D4 y LT)

COFACTORES EN EL CANCER DE CUELLO UTERINO

• Factores virales

– Infecciones de tipos específicos

– Co-infecciones con otros tipos de HPV

– Variedad de HPV

– Carga e integración viral

COFACTORES EN EL CANCER DE CUELLO UTERINO

• Factores del huesped

– Hormonas endógenas

– Factores genéticos

– Respuesta inmunológicos

COFACTORES

COFACTORES ESTABLECIDOS

COFACTORES POSIBLES

Tabaquismo HSV-2 coinfeccion

Uso prolongado hormonal

Clamydia coinfeccion

HIV coinfeccion Inmusupresion

Multiparidad Dieta pobre en frutas y verduras