Neuro-oncologíaEnfoque multidiciplinario

Neurocirugía: Dr. Carlos Ciraolo.Diag. por imág: Dr. Martín Eleta.Anat. Pat: Dra. Silvia ChristiansenOncología: Dra. Mirta VarelaTrat. Rad.: Dra. Mabel Sardi

TUMORES CEREBRALESNUESTRA ESTRATEGIA

• Desafío interdisciplinario• Diagnóstico, origen, tratamiento y futuro• Objetivo: a)Agresividad del tumor

b)Preservación cerebralc)Tratamiento Pte. con tumor

TUMORES PRIMARIOS S.N.C.

• Segunda causa de Muerte <35 años• 6-8 ptes/100.000 habitantes• 7% mortalidad < 70 años• 20% tumores infantiles

COMPRENDER• Estructura y función

tumoral• Organización cerebral• Reacciones locales y

generales a la injuria• Visión interdisciplinaria• Operabilidad

(biopsia,exéresis parcialo total)

• Plasticidad cerebral• Integración Anatómica

tridimensional

FUNCION S.N.C.

• Estructura Función

• Neurona/Glia Actividad• Vasos Hemodinamia• L.C.R. Hidrodinamia• Hipotálamo/ Endocrina

Hipófisis• Organos Humoral

Periventricular• Sist. Inmune Defensa

EFECTO TUMORALMECANICO Y NO MECANICO

• Causa EfectoAfección

• Masa PresiónAlteración:Tejido,vasos

L.C.R.,hormonal

• Bioquímica Trastornos metabólicos Disrupción metabólicareacción vascular

neuronal/glial,disfunción reacción tisulardestrucción focal,global

• Inmunológico Reppuesta inmune CapacidadInmune

TUMORIGUAL TAMAÑO-TOPOGRAFIA

REPUESTA DISTINTA

• OrganizaciónEstructural

• Elasticidad• Hernaciones:

Disociación clínico-radiológica

• Complejidad desubsistemas integrados

• Acción: Local, cerebral,corporal

• CUSHING 90 Años

• Subespecializaciones(Oftalmo,O.R.L,Cabeza ycuello, vascular,etc)

Cirugía:Indicación

Juicio:Compartido• Neurocirujano:

No cederIntegrarLiderar

TIEMPO Y CAPACIDADRELACIONAR

• Estado General• Tumor• Equipo quirúrgico• Experiencia• Infraestructura

CIRUGIA

LADETERMINACIONDE LA REMOCIONPARCIAL,SUBTOTAL OTOTAL DELTUMOR VS. LA NOCIRUGIA ES UNICAEN CADAPACIENTE

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

• Terapia Paliativa:Shunt > P.I.C.

• Terapia tumoral:Reducción de Masa<EfectoMetabólico< Efecto BiomecánicoAlterar cinética tumoralReestablecer balancesReactivar Inmunología<Efecto nocivo Prevenir Recidiva> Efectividad TerapiasEvitar Iatrogenia

• Dandy 1920 Cirugía: única forma satisfactoria detratamiento de tumor cerebral, ya que no desapareceespontáneamente ni es curado por alguna otraterapia

• 1970 (BTSG) Cirugía +55-60 Gy +Carmustina =Sobrevida 1 año

• Mejor terapia: Vencer Plateau• Innovar en nuevos Protocolos• Cuidar los Costos• CONCLUSION: Ser más agresivo en el

tratamiento con menor costo en tiempo ydinero.

EXPLORACIONATRAUMATICA

ARTE DE LA CIRUGIA• Conocimiento

neurocientífico pre,intra y postoperatorio

• Conceptotridimencional

• Concepto quirúrgico• Abordaje apropiado

Preservación TejidosTáctica de RemociónDesvacularización

Exéresis tumoral

Aporte de las Imágenes

• Toda decisión neuroquirúrgica estáprecedida por imágenes (TC, RM, ECO).

• Caracterización de la lesión: presuncióndiagnostica y pronóstica.

• Planeamiento pre quirúrgico, radiante oguía para biopsia estereotáxica.

• Control evolutivo.

Imágenes 3D• Planificación de

procedimientosradiantes oquirúrgicos.

• Angio TC:planificación deradiocirugía de lasMAV.

Imágenes moleculares• “Caracterización y

medición in vivo deprocesos biológicos anivel celular y molecular”

• Difusión RM• Perfusión RM y TCH• RME• RMf• PET

Weissleder R, Mahmood U. Molecularimaging. Radiology 2001; 219: 316-333

Cho

CrNAA

PERFUSION! EVALUA LA

PERFUSION DE LOSTEJIDOS.

! 90% DESENSIBILIDADPARA AREAS MALPERFUNDIDAS.

! > DE 90 % PARAAREASHIPERPERFUNDIDAS < DE 1 CM.

PERFUSION: UTILIDADES" DELIMITA AREAS DE

PENUMBRA." OBSTRUCCION

ARTERIAL SININFARTO: AREAS DERIESGO.

" MONITOREO DE LAREPERFUSION.

" TUMORES:ANGIOGÉNESISTUMORAL.

RESONANCIA MAGNETICAESPECTROSCOPICA

• Método no invasivo.• Diagnóstico.

patobiofisiológico.• Concentración de

metabolitos en lostejidos

• Hidrógeno, fósforo,carbono, etc.

• Curvas o mapas.•

Neuroespectroscopía.• Otras: próstata,

RMS DE HIDROGENO• Co.: replicación de

membranas celulares.• NAA: viabilidad y

densidad neuronal• Cr.: metabolismo

celular• Lac.: glicolisis

anaerobia• Otros: alanina, GABA,

glutamina, glutamato,myoinositol, etc.

ppm

mmol/L

NAA

Cr

Cho

ml

ESPECTROSCOPIA MONOVOXEL Curva de un volumen de tejido

ESPECTROSCOPIA MULTIVOXEL Imagen espectroscópica: mapa metabólico

RMS DE H: UTILIDADES EN EL SNC

• TUMORES VS. OTRAS LESIONES(diferencia tumor sólido de tejidoencefálco viable).

• GRADO DE MALIGNIDAD.• TUMOR 1rio VS. MTTS.• MONITOREO DEL TRATAMIENTO

(recurrencia post quirúrgica o Tto.radiante)

• EPILEPSIA.• ENFERMRDADES METABOLICAS.

CREATINAAUMENTO• Trauma• AncianosDESCENSO• Metastasis

LACTATO.AUMENTO.• Hipoxia.• Anoxia.• Stroke.• Enf. de Canavan.• Enf. de Alexander.• Hidrocefalia.DESCENSO.• Desconocido

NAAAUMENTO• Enf de CanavanDESCENSO• Fisiológico: RN y ancianos• Neoplasia• Hipoxia, isquemia, infarto• Epilepsia• Enf. neurodegenerativas• Infecciones, inflamaciones

COLINAAUMENTO• Fisiologicos• Gliosis• Neoplasia• Demielinización• Inflamación• InfecciónDESCENSO• Demancia• Stroke

CASO 1

CASO

2

RMI FUNCIONALUTILIDADES

• Determinación del compromiso del áreafuncionales en lesiones cerebrales.

• Evaluación de la plasticidad neuronal.• Determinación de hemisferio dominante.

Test de Wada no invasivo.• Lenguaje: estudio de las áreas de Broca y

Wernicke• Evaluación de modelos cognitivos• ORL y Oftalmología

RM funcional ( RMF )

Consumode oxígeno

BOLD (BOLD (BloodBlood OxygenationOxygenationLevelLevel--DependentDependent ContrastContrast).).

Tomografía por emisiónde positrones (PET)

• Bioquímica in vivo• Radiofármacos que

emiten positrones• Detectores especiales• Glucosa marcada• No depende de

cambios anatómicos• Cuerpo entero

¿Cómo funciona el PET?

Flúor 18 deoxi glucosa( FDG )

POSITRONES Y ANIQUILACIÓN

DETECCIÓN COINCIDENTE

Indicaciones de PET en SNCNEUROLOGÍA Y

NEUROCIRUGIA• Radionecrosis Vs.

recidiva.• Foco epiléptico oculto

en pacientes refractariosal tratamiento

• Demencia tipoAlzheimer y otras

Epilepsia

Enfermedad deAlzheimer

Impacto sobre manejo y costo-efectividadCambio de conducta en 20-36% de casos

• ↓ cirugía en tumores noresecables

• Detecta neoplasias y MTSno sospechadas

• ↓ otros procedimientos• ↓ RT y QT no efectiva• Estadificar bien o mal ⇒

tratar ⇒ gastar

Valk P. Cost-efectiveness of PET imaging in clinicaloncology. Nucl Med Biol 1996; 23/6:737-743Gambhir S. Analytical decision model for the cost-effective management of solitary pulmonary nodules. JClin Oncol 1998; 16/6:2113-2125

Ventajas de la fusión de imágenes

• Anatomía+ Función

• ↑ sensibilidad yespecificidad

• Mejoralocalización

• ↓ falsos +• Es el futuro

Cáncer esófago-gástrico con adenopatías vecinasy en hueco supraclavicular

Factores pronósticos en gliomas

-Las decisiones terapéuticas enNeurooncología son dependientes deuna adecuada clasificación tumoral

-Ninguna variable demostró predecir elpronóstico mas precisamente que laclasificación morfológica

Louis et al. AJP september 2001, Vol. 159, No3

Gliomas difusos

-Los tumores respondedoresterapéuticamente pueden serhistológicamente indistinguibles de los norespondedores lo que constituye la limitaciónesencial de la actual clasificación

-A medida que las terapéuticas específicas estenbasadas en alteraciones biológicas individualesintratumorales, una clasificación precisa asumirá mayorimportancia en lo que respecta a la guía terapéutica

Oligodendrogliomas anaplásicoshistológicamente definidos pueden serdivididos genéticamente en 4subgrupos terapéutica ypronósticamente relevantes

Louis et al. AJP September 2001, Vol.159, No3

Oligodendroglioma anaplásico

-Pérdida alélica o de heterocigocidad de 1pes

un predictor estadísticamente significativo dequimiosensibilidad

-Pérdida alélica combinada de 1p y 19q estásignificativamente asociado aquimiosensibilidad, mayor supervivencia ytiempo libre de recurrencia

Oligodendroglioma anaplásico

-Deleciones genéticas de CDKN2A y toma decontraste en anillo en RNM se asocian conpronóstico significativamente peor.

-La relación inversa entre delecionesCDKN2A y pérdidas de 1p y 19q implica queestas evoluciones clínicas diferencialesreflejan dos subtipos genéticosindependientes de OA.

Decisiones terapéuticas al momento deldiagnóstico podrían ser realizadas en

función de subtipos particulares deoligodendroglioma anaplásico

Oligoastrocitomas exhiben morfologías tanto oligodendroglial como astrocíticaSu incidencia varía considerablemente entre diferentes estudiosMolecularmente oligoastrocitomas ocupan un lugar intermedio entre oligodendrogliomas y astrocitomas

30 a 70 % LOH 1p y 19q OA 30 % TP53 mut o LOH 17p

LOH 1p y LOH 19q TP53 mut

Losses of Chromosomal Arms 1p and 19 q inthe diagnosis of Oligodendroglioma. Study of

Paraffin Embeded Sections

• Comparative genomic hybridization (CGH)

• Fluorescence in situ hybridization (FISH)

• Polymerase chain reaction ( PCR ) basedmicrosatellite analysis

Genetics of Oligodendrogliomas ( P.C. Burger et al.) Mod.Pathol. 2001. 14 (9) 842-853

Pérdida de heterocigocidad 1p/19q• En qué medida una neoplasia es una entidad histopatológica o

molecular/citogenética o ambas.• Si la combinación de 1p / 19q es un marcador para

oligodendrogliomas, cuál es la naturaleza de los oligodendrogliomashistológicamente definidos sin esta alteración genética.

• Rol de mutación y/o sobreexpesión de p53.• CGH, FISH y PCR como referencias para estandarzar criterios

histológicos.• Estandarizar estudios genéticos en la frecuentemente difícil

distinción entre oligodendroglioma/astrocitoma.• Se debe ser escéptico en el diagnóstico de oligodendroglioma ante

mutación p53 o sobreexpresión difusa proteica.

Genetics of Oligodendrogliomas ( P.C. Burger et al.) Mod. Pathol.2001. 14 (9) 842-853

Subdivisión molecular de tumores oligodendrogliales

Temporal No temporal

TP53 mutOligoastrocitoma( Astrocitoma )

DesconocidoOligodendroglioma Oligoastrocitoma

LOH 1p / LOH 19qOligodendroglioma Oligoastrocitoma

Mueller et al AJP July 2002, 161, No1

Maher et al.Genes Dev 15:1311-1333 2001

Factores pronósticos en gliomas

-Definir los cambios genéticos y las vías molecularesinvolucradas en la iniciación y mantenimiento de los tumores

-p16, p53, PTEN, MDM2 y EGFR son genes involucrados envías proteicas muy complejas que llevan al fenotipo final deltumor

-Por qué los bajos grados se transforman en altos grados luego deuna larga latencia y qué vías genéticas gobiernan esta transformación

-Por qué las células son tan invasoras aún en los bajos grados y cuáles sonlas propiedades del microentorno que dan lugar a la invasión diseminada

Louis D et al. AJP September 2001, Vol. 159, N03

AmJP September 2001, Vol. 159, No.3

Marcadores Pronósticos enTumores Cerebrales

Alteraciones moleculares asociadas a laprogresión de los gliomas

ALTERACIÓN PDGFαααα LOH* 19q LOH 10q MUTACIÓN p53 ALTERACIÓN RB MUTACIÓN DE

PTEN SOBRE-EXPRESIÓN PDGF-A, PDGF- αααα PÉRDIDA DE DDC

ABG AAABG AA GBs GBs EGF-R EGF-R AMPLIFICACIAMPLIFICACIÓÓNN –– SOBREEXPRESI SOBREEXPRESIÓÓNN MDM2 AMPLIFICACI MDM2 AMPLIFICACIÓÓN - SOBREEXPRESIN - SOBREEXPRESIÓÓNN P16 P16 DELECIDELECIÓÓNN LOH 10P Y 10Q LOH 10P Y 10Q PTEN PTEN MUTACIMUTACIÓÓNN RB RB ALTERACIALTERACIÓÓNN

GB PRIMARIOGB PRIMARIO **PérdidaPérdida de de Heterocigosis Heterocigosis

Objetivos

➧ Analizar la expresión PDGF-R, EGF-R, p53, DCC,MDM-2, p16, bcl-2 y Ki-67 en pacientes congliomas de diferente grado histológico

➧ Establecer si existe asociación entre estosresultados y los otros parámetros clínico-patológicos

➧ Evaluar el valor de estas moléculas como posiblesmarcadores pronósticos

➧ Determinar si hay asociación entre la expresión deestas moléculas y la sobrevida global (SV)

Características de los Pacientes

213359 (18-76)54GB

81655 (25-72)24AA

91637 (18-72)25ABG

Varones Mujeres(65) (38)

EdadMd

(rango)

N(103)

Histología

Grados

Análisis Estadístico

➧ La asociación entre la expresión de las moléculas ylos parámetros clínicos se estudió mediante TestChi-cuadrado y Coeficiente Pearson

➧ Se consideró significativa una diferencia p<0.05➧ Regresión Logística para analizar en conjunto el

efecto de los factores pronósticos sobre laexpresión de las distintas moléculas

➧ La SV se calculó Kaplan Meier y Log-rank test➧ El Análisis de Cox se utilizó para analizar en forma

simultánea la expresión de los marcadores y losotros parámetros pronósticos

Expresión de PDGF-R y EGF-R

13/59 (22.0)11/58 (19.0)>800.01

(0.96) 9/40 (22.5)0.35

(0.56)10/42 (23.8)<80

KARNOFSKY

12/53 (22.6)16/53 (30.2)GB 3/22 (13.6) 2/23 (8.7) AA 1.43

(0.49)

7/25 (28.0)6.06

(0.05)

3/25 (12.0) ABGHISTOLOGÍA

10/46 (21.7)10/47 (21.3)>56

10/34 (29.4) 9/35 (25.7) 36-55 2.77(0.25)

2/20 (10.0)1.73

(0.42)

2/19 (10.5)<35EDAD

8/37 (21.6) 9/38 (23.7)F0.01

(0.95) 14/63 (22.2)0.31

(0.58)12/63 (19.0) M

SEXO

χχχχ2(p)EGF-R+/ Total (%)χχχχ2

(p)PDGF-R+/Total

(%) PARÁMETROS

↑↑↑↑↑↑↑↑ ExpresiónExpresión PDGF-RPDGF-R con con histologíahistología (asociación no es modificada sexo, Karnofsky - multi-variado). Noasociación EGF-R y factores pronósticos

Factores Pronósticos - PDGF-REstudio Multivariado

0.780.121Karnofsky

0.090.658Histología

0.550.141Edad

0.700.200Sexo

Valor pCoeficiente BetaVariables

Expresión EGF-R y Sobrevida Global

Sobrevida Global

100806040200

Sob

revi

da A

cum

ulad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Sobrevida Global

403020100

Sobr

evid

a Ac

umul

ada

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

EGF-R + (…... ) – (__)EGF-R + (…... ) – (__)

ABG Sobre-expresan EGF-R < SV (Log(Log rank rank testtest:: p<0,01 p<0,01)). Esta asociación es independiente de los otros factores. Esta asociación es independiente de los otros factorespronósticos pronósticos (Cox p<0,01p<0,01).).

Sobrevida Global

140120100806040200

Sobr

evid

a ac

umul

ada

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Glio

blas

tom

aG

liobl

asto

ma

Ast

roci

tom

a An

aplá

sico

Ast

roci

tom

a An

aplá

sico

Factores Pronósticos - Expresión DCC

24/58 (41.4)>803.69

(0.06)25/41 (61.0)<80

KARNOFSKY

29/54 (53.7)GB

13/22 (59.1)AA 3.69(0.16)

8/24 (33.3)ABG

HISTOLOGÍA

27/47 (57.4)>56

16/35 (45.7)36-55 2.19(0.34)

7/18 (38.9)<35

EDAD

15/48 (39.5)F2.72

(0.15)35/62 (56.5)M

SEXO

χχχχ2 (p)DCC-/Total (%) Parámetros

Expresión p16 y bcl-2 - FactoresPronósticos

11/59 (18.6) 36/54 (66.7)>800.33

(0.61) 6/42 (14.3)1.48

(0.22) 20/37 (54.1)<80

KARNOFSKY

11/52 (21.2) 36/51 (70.6)GB 4/24 (16.7) 11/21 (52.4)AA 2.09

(0.35)

2/25 (8.0)3.65

(0.16)

10/20 (50.0)ABGHISTOLOGÍA

8/46 (17.4) 24/44 (54.5)>56 9/35 (25.7)20/31 (64.5)36-55 6.03

(0.05)

0/20 (0.0)2.63

(0.27)

13/17 (76.5)<35

EDAD

8/38 (21.1)21/36 (58.3)F0.78

(0.42)9/63 (14.3)0.33

(0.57)36/56 (64.3)M

SEXO

χχχχ2 (p)Bcl-2+/ Total (%)χχχχ2 (p)P16-/ Total (%) Parámetros

Se observo Se observo pérdidapérdida de de p16 p16 en el en el 50 50 % % ABG ABG y y AAAA y en y en 70 % de los GB (NS)70 % de los GB (NS)

Expresión p16 – SobrevidaGlobal

Sobrevida Global

140120100806040200

Sobr

evid

a Ac

umul

ada

1,1

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

Sobrevida Global

100806040200

Sobr

evid

a Ac

umul

ada

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Sobrevida Global

403020100

Sobr

evida

Acu

mulad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

ExpresiónExpresión p16 - : - - -, p16 + : —– p16 - : - - -, p16 + : —–(Log-rank test, p<0.01)(Log-rank test, p<0.01)

Ast

roci

tom

a A

napl

ásic

oAs

troci

tom

a A

napl

ásic

oG

liobl

asto

ma

Glio

blas

tom

a

Expresión Ki-67 - FactoresPronósticos

41/59 (69.5)>800.22

(0.66)24/37 (64.9)<80

KARNOFSKY

41/50 (82.0)GB

11/18 (61.1)AA 11.03(0.01)

10/23 (43.5)ABG

HISTOLOGÍA

33/43 (76.7)>56

24/35 (68.6)36-55 5.24(0.07)

9/19 (47.4)<35

EDAD

29/40 (72.5)F0.62

(0.43)37/57 (64.9)M

SEXO

χχχχ2 (p)Ki-67+/ Total (%)Parámetros

AsociaciAsociacióón n ↑↑↑↑↑↑↑↑ Ki67 (p<0,01) y la histologíaKi67 (p<0,01) y la histología

Factores Pronósticos – Positividad Ki-67Estudio Multivariado

0.130.969Karnofsky

0.010.984Histología

0.610.011Edad

0.310.524Sexo

Valor pCoeficiente BetaVariables

EstudioEstudio multivariado multivariado indicó que esta asociación no depende de otros parámetros pronósticos indicó que esta asociación no depende de otros parámetros pronósticos

Expresión p53 y MDM-2 - FactoresPronósticos

7/57 (12.3) 35/58 (60.3)>802.63

(0.11)

10/40 (25.0)1.55

(0.21)

29/40(72.5)<80

KARNOFSKY

10/53 (18.9) 41/54(75.9)GB

4/22 (18.2) 16/24(66.7)AA 0.39

(0.82)

3/23 (13.0)9.61

(0.01)

8/21 (38.1)ABGHISTOLOGÍA

9/46 (19.6) 35/47 (74.5)>56 6/33 (18.2) 20/32

(62.5)36-55 0.79(0.67)

2/19 (10.5)3.93

(0.14)

10/20 (50.0)<35

EDAD

6/36 (16.7) 20/37 (54.1)F0.02

(0.89)11/62 (17.7)3.53

(0.06) 45/62 (72.6)M

SEXO

χχχχ2 (p)MDM-2+/ Total (%)χχχχ2 (p)P53+/ Total (%) Parámetros

Factores Pronósticos – Expresión de p53Estudio Multivariado

0.66- 0.259Karnofsky

0.010.806Histología

0.84- 0.004Edad

0.06- 0.901Sexo

Valor pCoeficiente BetaVariables

Expresión MDM-2 – Sobrevida Global

Ast

roci

tom

a An

aplá

sico

Astro

cito

ma

Anap

lási

coG

liobl

asto

ma

Glio

blas

tom

aExpresiónExpresión MDM-2 - : —– , MDM-2 + : - - - MDM-2 - : —– , MDM-2 + : - - -(Log rank test: 4.27, p<0.05)(Log rank test: 4.27, p<0.05)

Sobrevida Global

140120100806040200

Sobr

evid

a Ac

umul

ada

1,1

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

Sobrevida Global

100806040200

Sobr

evid

a Ac

umul

ada

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Sobrevida Global

403020100

Sobr

evid

a Ac

umul

ada

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Conclusiones

➧ Se observaron alteraciones en varias de las moléculasestudiadas.

➧ Se encontró que la sobre-expresión del receptor paraPDGF, la presencia de p53 mutado y el número decélulas ciclando se correlacionan con el gradohistológico.

➧ La alteración de estos dos últimos marcadores (PDGF,p53) es independiente de la edad, sexo y Karnofsky.

➧ Se observó también una asociación no significativaentre la pérdida de p16 o el aumento de bcl-2 con elgrado histológico.

Conclusiones

➧ La sobre-expresión de EGF-R en pacientes con ABG seasoció a peor SV.

➧ La presencia de p16 y MDM-2 en todos los casos seasocia a mal pronóstico, pobre SV.

➧ Constituirían un grupo de marcadores pronósticosindependientes de los parámetros clínico-patológicosya conocidos.

➧ Serían de utilidad en la evaluación pronostica delpaciente.

➧ Nuestros resultados nos permiten concluir que laidentificación de alteraciones genéticas específicasen los gliomas permitirá avances en la elección de lasestrategias terapéuticas que redundarán en un mejormanejo del paciente oncológico

RADIOCIRUGÍARADIOTERAPIA

ESTEREOTÁXICA

Radiobiología

• La injuria radiante en SNC puederesultar devastadora en déficitneurológico y/o deterioro cognitivo.

• El tejido nervioso es el mayor limitantede la dosis en la radioterapia moderna.

TOLERANCIA A LATOLERANCIA A LARADIACIONRADIACION

## parénquima normalparénquima normal

## sistema vascularsistema vascular

## estructuras de soporteestructuras de soporte

## VOLUMEN /VOLUMEN /DOSIS TOTALDOSIS TOTAL

## Reacciones agudas:Reacciones agudas:alopecíaalopecía temporaria, temporaria,eritema, > edema coneritema, > edema conagudización síntomasagudización síntomasde la enfermedad.de la enfermedad.

## Agudas “demoradas”:Agudas “demoradas”:desmielinizacióndesmielinizacióntransitoria de latransitoria de la sust sust..blanca.blanca.

TOLERANCIA A LATOLERANCIA A LARADIACIONRADIACION

## EFECTOS TARDÍOS:EFECTOS TARDÍOS:

## Meses/años después del tratamiento.Meses/años después del tratamiento.## Eventos Eventos $$ muerte celular y necrosis de muerte celular y necrosis de

tejidostejidos peritumorales peritumorales (insulto vascular). (insulto vascular).## Incluye daños de los nervios craneales,Incluye daños de los nervios craneales,

disfunción pituitaria-disfunción pituitaria-hipotalámicahipotalámica, déficit, déficitde la memoria e intelectual.de la memoria e intelectual.

Tumores de SNCRadioterapia Fraccionada

• Rol establecido.• Selección de pacientes, mejoramiento

de la tecnología, mejor entendimientode los efectos biológicos.

• Calidad en la entrega de la radiación,planificación computada, mejoresneuroimágenes.

• Dosis/efecto a corto y largo plazo.

Dosis total fraccionada.

• Reduce losefectosradiantes entejidos derespuestatardía (tasaterapéutica).

• Por qué entumoresbenignos?

• Imposibilidad deasegurar yconformar ladosis en elblanco.

RADIOBIOLOGÍA

• Cuando la respuesta de los tejidos en eltarget y circundantes es similar, poco segana con esquemas fraccionados.

• Situaciones relevantes: patologíafuncional, malformaciones vasculares,otros tumores benignos.

• El “poder” radiobiológico de la fracciónúnica es la base de la radiocirugía.

Fracción única.

• Los efectos radiobiológicos de lafracción única revolucionaron lairradiación cerebral.

• Mejoría significativa de los efectossobre tumores benignos.

• Permite un tratamiento más enérgico enalgunos tumores malignos.

Radiocirugía: objetivos!

• Altas dosis enpequeñosvolúmenes.

• Preservacióndel tejido sano.

Radiocirugía: requerimientos.

• Inmovilizaciónsegura.

• Imágenes deexcelencia.

• Localizaciónprecisa.

• Softwaretridimensionalóptimo.

Radiocirugía: necesidad!

• Alto grado decompromiso delequipo de trabajo.

• Multidisciplinario.

GAMMA KNIFEGAMMA KNIFE

## La unidad Leksell contiene 201 fuentes deLa unidad Leksell contiene 201 fuentes decobalto 60 ubicadas de forma hemisférica.cobalto 60 ubicadas de forma hemisférica.

## El volumen de radiación se define porEl volumen de radiación se define pormedio de casco colimadores: 4, 8, 14, y 18medio de casco colimadores: 4, 8, 14, y 18mm.mm.

## Permite el uso de múltiples isocentros.Permite el uso de múltiples isocentros.## Uso exclusivo para radiocirugía.Uso exclusivo para radiocirugía.

RADIOCIRUGIA CON LINAC:RADIOCIRUGIA CON LINAC:

## Técnicas de fracción única.Técnicas de fracción única.## Principios estereotácticos.Principios estereotácticos.## Lesiones intracraneales localizadas.Lesiones intracraneales localizadas.## Usa múltiples haces no coplanares.Usa múltiples haces no coplanares.## Margen de seguridad: 2mm Margen de seguridad: 2mm – 4 – 4 mmmm## Dosis prescrita de 80% dentro 2mm.Dosis prescrita de 80% dentro 2mm.

DOSE CONFORMITY OF GAMMAKNIFE RADIOSURGERY AND RISKFACTORS FOR COMPLICATIONS

• J. Nakamura, L. Verhey, V. Smith, P.Petti, D. Larson, W. Wara, M.McDermott, P. Sneed.

• University of California, SF.• Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.• December, 2001

Comparison of conformity index bytreatment technique.

• Modality Nº targets 50thpercentile

• Diam. 2-4.2 ; Vol. 1.5-25.5Linac circ 43 2.70Linac ideal 43 1.89Gamma Knife 538 1.43

• Diam. 2.2-4 ; Vol. 2.7-26.1Linac mMLC 12 1.8Gamma Knife 408 1.4

Prognostic Factors for risk of> Grade 3 complications.

• Parameter Cox Higher risk- p-value association

Target volume 0.007 > vol.Prescription volume 0.009 > vol.Nontarget volume 0.029 > vol.Maximun diameter 0.003 > diam.Minimum dose 0.011 < dosePrescribed isodose NSMaximun dose NSConformity Index 0.010 <CILocation 0.92

Lesions and treatments parametersvs complications grade.

• % G 0-2 G 3 G4G5

• Nº lesions 74 1.8 0.70.1

• Nº patients 70 3.1 1.00.1

• Months 4 5.212.8

• Median patients survival

RADIOSURGERYNumber of Procedures per YearNumber of Procedures per YearNumber of Procedures per YearNumber of Procedures per Year

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

5 sites1988

10sites1989

13sites1990

22sites1991

32sites192

46sites1993

56sites1994

70sites1995

78sites1996

89sites1997

112sites

1998*

119sites+1999

25,477

20,395

17,666

13,737

10,632

5,4374,341

2,2531,570950500

*101 sites reporting+104 sites reporting

31,397

RADIOSURGERYGrowth in AnnualGrowth in AnnualGrowth in AnnualGrowth in Annual

Treatments of AVMs andTreatments of AVMs andTreatments of AVMs andTreatments of AVMs andTumorsTumorsTumorsTumors

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

AVM AcousticNeuroma

Meningioma Pituitary Metastasis Glial Tumor

1994 1995 1996 1997 1998 1999

Radiocirugía: procedimiento.

• Inserción del marco estereotáxico. Sefija al cráneo mediante tornillos.

• Obtención de imágenes.• Delimitación del target y estructuras de

extrema sensibilidad a radiación.• Planificación: tridimensional.• Entrega del tratamiento.

METASTASIS EN SNC

Radiocirugía

RADIOSURGERYMalignant Tumors TreatedMalignant Tumors TreatedMalignant Tumors TreatedMalignant Tumors Treated

Worldwide through June, 1999Worldwide through June, 1999Worldwide through June, 1999Worldwide through June, 1999

Total = 40,652

M etastases27,544: 68%

O ther M alignant Tum ors3,001: 7%

Glial Tum ors10,107: 25%

TOTAL DE SOBREVIDA ACTUARIALTOTAL DE SOBREVIDA ACTUARIAL

29%62%Otros38%57%Riñón14%41%Melanoma13%27%Colon35%68%Mama45%55%Pulmón

1 año6 mesesPrimario

RADIOSURGERY FOR BRAINMETASTASES: WHO MAY NOT

BENEFIT?

• E. Weltman, J. Salvajoli, R.A. Brandt, R.De Morais Hanriot, et all.

• Htal Israelita Albert Einstein – HtalCamargo- San Pablo, Brasil.

• Int. J. R.O.B.Ph. 2001

SIR: score index forstereotactic radiosurgery.

• 0 1 2• Age >60 51-60 <50• Karnofsky PS <50 60-70 >70• Sistemic status PD PR-SD CCR-

NED• Nº Lesions >3 2 1• Largest vol. >13 5-13 <5

----------------------------------------------------SIR <5 : expected median survival < 6m

CONCLUSIONESCONCLUSIONES## Altas dosis de radiación en fracción única, conAltas dosis de radiación en fracción única, con

localización segura, es una metodología aplicablelocalización segura, es una metodología aplicablecon criterio curativo.con criterio curativo.

## Tiene la posibilidad de retratamiento sin causarTiene la posibilidad de retratamiento sin causarmorbilidad.morbilidad.

## Radiocirugía es un esfuerzo multidisciplinario.Radiocirugía es un esfuerzo multidisciplinario.## Las indicaciones de esta modalidad terapéutica seLas indicaciones de esta modalidad terapéutica se

están multiplicando.están multiplicando.## Radiocirugía: en contínuo desarrollo,Radiocirugía: en contínuo desarrollo,

paralelamente con los avances de imagenología yparalelamente con los avances de imagenología ylos nuevos sistemas de planificación.los nuevos sistemas de planificación.

A partir de radiocirugía...

• mejoramos el entendimiento de larelación dosis/respuesta en el target yen los tejidos sanos.

• y aprendimos seguridad en el targetingy conformación.

• lo trasladamos a la radioterapiafraccionada.

Radioterapia Radioterapia estereotácticaestereotáctica

## Combina las ventajas biológicas de laCombina las ventajas biológicas de laradioterapia externa convencional con laradioterapia externa convencional con laprecisión focal de la precisión focal de la radiocirugíaradiocirugía..

## Los tumores de SNC son Los tumores de SNC son infiltrativosinfiltrativos; el; eltargettarget debe debe incluírincluír los tejidos a riesgo de los tejidos a riesgo deenfermedad microscópica.enfermedad microscópica.

## MayorMayor sobrevida sobrevida, menos síntomas, menos síntomasneurológicos, mejor calidad de vida.neurológicos, mejor calidad de vida.

Técnica estereotáctica

• Tratamientoradiantefraccionado.

• Fijación recolocable.• Imagenología.• Planificación

tridimensional.• Verificación .• Repetibilidad.

• Radiocirugía.• Fracción única.• Marco

estereotáctico.• Imagenología.• Planificación

tridimensional.• Verificación en

fantoma.

Se trata de...

• Maximizar la probabilidad decontrol tumoral.

Tumores del SNC

CirugíaRadioterapia

QuimioterapiaNuevos Blancos Moleculares

ESTADO ACTUAL

Tumores del Sistema Nervioso CentralTumores del Sistema Nervioso Central- Actualización -- Actualización -

➧➧ Gliomas de alto grado de malignidadGliomas de alto grado de malignidad➧➧ Gliomas de bajo grado de malignidadGliomas de bajo grado de malignidad➧➧ Gliomas mixtosGliomas mixtos➧➧ Linfoma primario del SNCLinfoma primario del SNC

Gliomas de alto gradoGliomas de alto gradode malignidadde malignidad

➧ El pronóstico del GBGB es ominoso.➧ La cirugíacirugía es el tratamiento de elecciónelección.➧ La RT 3DRT 3D mejora la respuesta.➧ Los resultadosresultados de la QT (BCNU)QT (BCNU) en

pacientes con GB GB es pobrepobre.➧ Pacientes con AA, <45 años, PS >70%AA, <45 años, PS >70%

(Karnofsky), se benefician con QT.➧➧ PCVPCV es la mejor combinación de QT (primera

línea) en AA.AA.

Linfoma Primario delLinfoma Primario delSNCSNCQuimioterapia (CHOP)

Radioterapia

Prolonga SobrevidaNo aumenta la Tasa Curación

Linfoma Primario SNCSituación Actual

Quimioterapia y RadioterapiaLPSNC NO HIV

Metotrexato ↑↑↑↑ dosis + RadioterapiaProlonga la sobrevida

No ↑ curación↑ Neurotixicidad

Nuevas PropuestasNuevas PropuestasLinfoma Primario SNCLinfoma Primario SNC

LP SNC LP SNC

QTQT

HD MTXHD MTX MATILMATIL CAVDCAVDBCNU-CA-MTXBCNU-CA-MTX

Fase IIFase IINo mejoró SVNo mejoró SV

Activo - FactibleActivo - FactibleToxicidad Medular G4Toxicidad Medular G4

Igual RespuestaIgual RespuestaMenor ToxicidadMenor Toxicidad

RP-EE-PGRP-EE-PG RP-EE-PGRP-EE-PGRP-EE-PGRP-EE-PG

RADIOTERAPIA CEREBRALRADIOTERAPIA CEREBRAL

Quimioterapia – RadioterapiaGlioblastoma Novo

QT – RT CONCURRENTE

Fase II QT Fase II QT (BCNU, CDDP, VP16) + RT (BCNU, CDDP, VP16) + RT = SV - RTA= SV - RTA

TMZ GB TMZ GB ≥≥≥≥≥≥≥≥ 70 A 70 AÑÑOS OS SINSIN RT = SEGURO, FACTIBLE RT = SEGURO, FACTIBLE

DOCETAXEL SEMANAL + RTDOCETAXEL SEMANAL + RT = SEGURO, RTA = SEGURO, RTA ––SV ?SV ?

TMZ 75mg/m2/d + RT = TMZ 200 mg/m2/D1-5/MENSUAL ?TMZ 75mg/m2/d + RT = TMZ 200 mg/m2/D1-5/MENSUAL ?

QT - PREVIA RADIOTERAPIA

NABBT = RANDOMIZACIÓN ?NABBT = RANDOMIZACIÓN ?

OXALIPLATINO PREVIO RT (OXALIPLATINO PREVIO RT (↑↑↑↑↑↑↑↑ DOSIS) = SEGUIMIENTODOSIS) = SEGUIMIENTO

Clinical Trial NABTT GB

GB

Grupo A149

Grupo B269

QTQTRT + RSR13RT + RSR13

RTRT

10.1 MESES10.1 MESES95% CI=8.2-10.795% CI=8.2-10.7

11.9 MESES11.9 MESES95% CI=10.2-12.895% CI=10.2-12.8

Clinical Trial NABTT

0.050.05½½ x 2 x 2Tamaño

0.0118%30%Biopsias

0.0555.858.3EdadPGrupo BGrupo A

• El tratamiento no fue designado al azar• La selección se basó en factores pronósticos• En el grupo A se incluyeron GB de pobre pronóstico• La QT con agentes experimentales precedió a la RT en pacientes con enfermedad residual después de cirugía.• Es necesario evaluar el riesgo de realizar tratamientos

de eficacia no probada• En especial si se dispone de tratamientos estándar

PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK)PTK787/ZK 222584 (PTK/ZK)inhibidorinhibidor de la TK VEGFR de la TK VEGFR

PTK787/ZK - VEGFR INHIBIDOR TKANTI ANGIOGÉNICO – PDGFR – c-kit

! El GB se caracteriza por la proliferación vascular y la sobre-expresión de VEGF.! Es el tumor más apropiado para evaluar el efecto

biológico de un agente Anti-VEGFRP: TK/ZK.! En un FI, pacientes con GBr fueron tratados con PTK/ZK! Determinar la seguridad, tolerancia del PTK/ZK y la

respuesta.! La actividad biológica se evaluó con IRM dinámica para

establecer la permeabilidad y el flujo sanguíneo del tumorantes y durante el tratamiento.

! En la IRM """" permeabilidad vascular después de la 1°dosis de tratamiento.

! PTK/ZK 1500 MG/día parece ser bien tolerado en GB.

R115777 Inhibidor FTGliomas Recurrentes

OBJETIVOS

EFICACIA - SEGURIDADCORRELACIONAR RESPUESTA

#INHIBICIÓN FTasa MSP – FARMACOCINÉTICA

RESULTADO#

MODESTA ACTIVIDAD GBrEN AUSENCIA DE DAE IE

CD 117 (C-kit) Predice EficaciaImatinib en GBs

INHIBIDOR EGFR

ACTIVO LMC - IGSTEFICACIA DEPENDE CD 117 (SUBTIPO EGFR)

GB PROGRESADOS RT+QTIMATINIB+ HIDROXYCARBAMIDA O DOXORUBICINA

RESULTADOS

BUENA TOLERANCIA"""" TOXICIDAD

EFECTO INDEPENDIENTE CD 117ES NECESARIO INVESTIGAR OTROS TIPOS DE EGRF

STI571 (Gleevec)

➧ STI571 un inhibidor TK BCR-ABL, c-kit TK y PDG.➧ PDGF-PDGFR en GB ↑↑↑↑ la posibilidad que un loop

autocrino-paracrino intervenga en la patogénesis.➧ STI571 inhibe líneas celulares de GB (U343 - U87) y

modelos murinos.➧ NABTC, FI/II de STI571 en gliomas y meningiomas➧ El tratamiento dependió de la ingesta de EAD.➧ Reclutaron 24 GB, 8 ODGA, 6 AA 1 meningioma y 1 GMA➧ Hemorragia cerebral, trombocitopenia, toxicidad G3-4,

neumonía pneumocystis.➧ Respuesta: 14/31 EE y en 4 > 24 semanas.➧ No se conoce la DMT.

CYCLOOXYGENASE-2 (Cox-2) Expression In HumanCYCLOOXYGENASE-2 (Cox-2) Expression In HumanA Potential Target For TherapyA Potential Target For Therapy

COX-2 EXPRESSION IN HUMAN MENINGIOMA CORRELATIONWITH MALIGNANT PROGRESSION AND POTENTIAL TARGET

% La asociación entre las características del tumor y laexpresión de Cox-2 es significativa (p =0.012)

% Tumores con un fenotipo más malignos se asocian consobreexpresión de COX-2

% Sin considerar las características atípico, invasivo laasociación entre las características del tumor y laexpresión COX-2 sigue siendo significativa (p=0.022).

% La asociación de COX-2 y fenotipo meningioma esúnica y representa un área potencial para la terapéuticacon Inhibidores selectivos de la COX-2, solo o con RT.

• Desarrollo Neuroimagen• Tratamientos Agresivos Adyuvantes

• Objetivo: Calidad de vida-ProlongarSupervivencia

• Nuevos Desafios:? Biología Molecular? Terapia Génica

• El manejo optimo de los pacientescon tumores cerebrales (primarios ysecundarios) y las recidivasdependen cada vez más deespecialistas en neurooncología ycentros de referencias.

CARO O COSTOSO?

• Una buena colaboraciónmultidisciplinaria facilita laindentificación de estos problemas yevita los tratamientos incorrectos