UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN SECCION DE TECNOLOGA FARMACEUTICA BIOFARMACIA QFB

EQUIPO: 1 GRUPO: 2851

BIODISTRIBUCIN DE FARMACOS (FARMACOCINETICA DE LA DISTRIBUCIN PLASMATICA, UN ENFOQUE TECNOLOGICO ACTUAL)

ALUMNOS: MATA PADILLA SUYIN MENDEZ PUGA FRANCISCO JAVIER PACHECO CORTES CARMEN VAZQUEZ VILLAR SARAH PROFESORA RSPONSABLE: EVA MARA MOLINA PERIODO 2012-2 FECHA DE ENTREGA: 17/ ABRIL/2012

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INTRODUCCINBIODISTRIBUCIN DEFINICION Distribution: Conjunto de los fenmenos que rigen el reparto del principio activo (o un metabolito) en el organismo. La distribucin se asegura por los transportes sanguneos (pasivos) y el paso de las membranas biolgicas. Cuantitativamente depende del principio activo (propiedades fisicoqumicas, masa molecular, pka, coeficiente de reparto, fijaciones a las macromolculas, etc.) y del territorio anatmico (intensidad de flujo sanguneo, grasas, tejido magros, pH, etc.) En farmacocintica, la distribucin est caracterizada por 3 tipos de parmetros: volmenes, concentraciones, velocidades de paso. 1 Figura 1: Procesos farmacocinticos

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Figura 3: Curso temporal de los niveles plasmticos de un frmaco (fases de distribucin) Primera fase, refleja el gasto cardiaco, y as los rganos ms irrigados, corazn, hgado, riones y cerebro reciben casi todo el frmaco durante unos pocos minutos. Despus en una segunda fase el frmaco llega a los msculos, las vsceras, la piel y el tejido adiposo.

1. J.M. AIACHE, J.Ph. DEVISSAGUET, A.M. GUYOT-HERMANN.,(1983), Biofarmacia, El Manual Moderno S.A de C.V, Mxico Pp.17

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OBJETIVOS: Observar el comportamiento farmacocintico en diferentes experimentos que se hayan realizado anteriormente conforme a la distribucin de partculas de diferentes materiales.

MARCO TEORICOEl desarrollo de sistemas de transporte coloidales no ha constituido un rea de gran inters en el campo de la administracin de frmacos. Las nanopartculas polimricas son los sistemas de transporte que se han investigado en mayorprofundidad. Nanopartculas de polialkil-cianoacrilato Las nanopartculas de polialkil-cianoacrilato han empezado a suscitar recientemente un creciente inters en el mbito de la administracin de frmacos dirigida debido a su facilidad de sntesis, biodegradabilidad, capacidad para alterar la biodistribucin de los frmacos y reducida toxicidad. La polimerizacin aninica de los monmeros de alkil cianoacrilato en un medio acuoso acdico con un estabilizador da lugar a la formacin de nanopartculas de elevada porosidad y superficie lisa. Los parmetros experimentales como el pH y la temperatura demostraron tener una mayor influencia en las propiedades de las partculas sintetizadas. La polimerizacin con un pH bajo favorece la formacin de nanopartculas, mientras que un pH superior a 3,5 acelera la sntesis de polmeros y da lugar a la formacin de agregados de mayor tamao. La preparacin de nanopartculas que contienen un frmaco se puede realizar mediante la disolucin del frmaco en un medio de polimerizacin antes de la adicin de monmero o mediante la adsorcin del frmaco en la superficie de la nanopartcula previamente sintetizada. Se han publicado varios estudios sobre las nanopartculas de polialkil-cianoacrilato relacionados con la incorporacin de diversos frmacos la estabilidad11, la toxicidad1 y la biodistribucin.12 Sin embargo, se ha prestado poca atencin al estudio de la influencia real de los factores de polimerizacin en las propiedades de las partculas y su efecto en la eficacia de captura de las nanopartculas para la obtencin de una formulacin optimizada. Respecto a las posibilidades de aplicacin, las propiedades de las partculas tales como el tamao, la distribucin de tamao y las caractersticas de la superficie tienen una gran importancia, especialmente para la administracin de frmacos dirigida, ya que influyen en la biodistribucin de las nanopartculas.

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Liberacin de frmaco in vitro de nanopartculas de DPBC Se realizaron estudios sobre la liberacin de frmaco in vitro de nanopartculas de DPBC mediante incorporacin (DPBC incorporado) y adsorcin (DPBC adsorbido) de frmaco en dos medios diferentes, 0,001 N HCl y solucin salina al 0,9% (Figura 9) a fin de evaluar el grado de liberacin en el medio acdo y en el medio con concentracin de sal fisiolgica. Las nanopartculas de DPBC preparadas mediante incorporacin y adsorcin mostraron una liberacin rpida y elevada de frmaco en 0,001 N HCl. Esto se debe a la mayor afinidad del frmaco con el medio de disolucin a consecuencia del bajo grado de ionizacin al pH del medio. Este patrn de liberacin de DH de las nanopartculas de PBC podran resultar ventajoso para la administracin intracelular de frmaco. A partir del estudio de los datos de liberacin in vitro, cabra esperar que tras la administracin parenteral se produjera una disminucin de la velocidad de liberacin de frmaco de las nanopartculas en espacio extracelular (debido al pH fisiolgico). Despus de la penetracin celular, se puede producir una rpida liberacin del frmaco al pH acdico endosomal que se traducir en una mayor concentracin intracelular, semejante a la de los liposomas sensibles al pH descritos por Horwitz et al.24 En las nanopartculas preparadas mediante incorporacin de frmaco, se observ una liberacin de DH ms rpida que la de las nanopartculas adsorbidas. Los valores t25 (tiempo necesario para la liberacin de un 25% de frmaco) calculados a partir de las curvas de liberacin de las nanopartculas con frmaco adsorbido fueron superiores (3,2 h en 0,001 N HCl y 8,8 h en solucin salina al 0,9%) que los de las

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nanopartculas con frmaco incorporado (1,4 h en 0, 001 N HCl y 5,6 h en solucin salina al 0,9%). Estos datos sugieren un mayor grado de fijacin del DH en la superficie de las nanopartculas que, de no ser tal, se traducira en una mayor velocidad de desorcin y liberacin. Nanopartculas polimricas Las NPs polimricas se han utilizado como un vehculo para el subministro de frmacos, especialmente por su excelente endocitosis, focalizacin pasiva de tumores, alta eficiencia de encapsulacin, y la entrega de una amplia gama de agentes teraputicos. Sin embargo, bien suspendidos las suspensiones de NPs polimricas con carga superficial controlable y distribucin de tamao monodispersas fueron sintticamente un reto. Las caractersticas fsico-qumicas, tales como tamao de partcula y propiedades de la superficie juega un papel clave en la captacin celular de los NPs polimricas. La captacin NPs podra ser considerado como un proceso de adhesin seguido por un proceso de internalizacin. Revestimiento de polisacridos de NPs facilitara la adhesin de las partculas a la membrana celular debido a sus propiedades de adherencia biolgicas.. La captacin celular las NPs con su superficie de carga negativa, se ve desfavorecida lo que podra ser debido a las fuerzas de repulsin electrosttica entre las NPs y las membranas celulares. En cuanto a la carga positiva el porcentaje de la captacin celular se incrementa con la elevacin de la carga de la superficie. Es decir que las NPs con mayor carga positiva exhibieron una mayor afinidad por la membrana de la clula de carga negativa, lo que representa la mayor captacin celular. Por otra parte, las NPs de mayor tamao necesitan ms fuerza en el proceso de internalizacin celular, por lo tanto, con el aumento de tamao de la partcula disminuye su endocitosis. Lo anterior es de sumo inters en la oncologa debido a que los tumores slidos, junto con la inflamacin y la interrupcin deliberada del endotelio, contribuye a un aumento de espacios que puedan ofrecer contenidos vasculares con mayor acceso a los objetivos extravasculares. Esto permite que las teniendo cargas ms positivas se presente un mayor porcentaje de distribucin en el tumor, es decir que las NPs con mayores cargas positivas sera ms eficaces para apartarse del intersticio y de ser internalizado por el endotelio o las clulas tumorales contigua a la endotelio. Un menor tamao de las partculas fue favorable para la orientacin pasiva en un tumor en el "aumento de la permeabilidad y retencin", efectos que dieron lugar a la acumulacin eficaz de las NPs con un dimetro de aproximadamente 150 nm. Con la carga ligeramente negativa y menor tamao de partcula promovi un mayor tiempo de residencia de la sangre, contribuyendo as a su mayor afinidad por las clulas endoteliales del tumor y la acumulacin relativamente mayor de las NPs en la vasculatura del tumor que llevan pequeas cargas negativas pudiendo contribuir ms a la elongacin del tiempo de permanencia en sangre de las NPs cargadas positivamente con el mismo tamao de partcula.

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Biodistribucin de RHB-CMCNP (A) y FITC PS-(B) despus de la administracin intravenosa de RhB-CMCNP-PS con diferente tamao de partcula y carga superficial a ratones con cojinetes tumorales H-22. La nomenclatura de m, n en la leyenda se refiere al potencial zeta (mV) y tamao de partcula (nm) de RHB-CMCNP. Los valores indicados fueron media DE (n = 3). Donde las partculas de carga negativa estn dadas por el carboximetil quitosano injertadas en NPs (CMCNP) y las cargas positivas por el clorhidrato de quitosano injertado en las NPs (CHNP), las dos con tamao de partcula y carga bien controlados, estos se marcaron de forma covalente con rodamina B (RhB). La FITC sulfato de protamina (FITC-PS) y la camptotecina (CPT) fue seleccionado como los frmacos modelos y se carga en la etiqueta RhB CMCNP (RhBCMCNP) y RhB etiquetados CHNP (RhB-CHNP), respectivamente (He, 2010).

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Para lo cual se puede observar que las NPs de carga positiva tienen mayor afinidad por los rganos las de carga negativa, y que las de carga negativa presentan una mayor permanencia en circulacin que las de carga positiva Nanopartcula de oro Las nanoparticulas de oro (AuNPs) son estructuras con un dimetro de 20nm aproximadamente. Estas han tenido amplio impacto en la biomedicina, para la liberacin de frmacos, diagnstico y en la fototermoterpia de cncer. Los informes sobre la biodistribucin in vivo de la AuNPs son hasta ahora escasos esn centrados principalmente en la cintica de citrato como agente recubridor AuNPs y por administracin va intravenosa (iv) estudiado en ratas y ratones. La biodisponibilidad de AuNPs administrados por va oral tambin se ha estudiado en estos modelos animales. Estos estudios han demostrado que el tamao es uno de los principales determinantes de la biodistribucin. Adems, se ha encontrado que el hgado y el bazo son los principales rganos reservorios de estas NPs metlicas que son rpidamente retirados de la circulacin sistmica por el sistema retculoendotelial (RES). La funcionalidad de estas partculas es a travs de la adicin de ligandos en la superficie de los AuNPs esto es de gran inters como recubrimiento puede conferir cierta capacidad de sigilo para no ser detectados por el RES, prolongando as su vida media en el torrente sanguneo. Adems, el recubrimiento tambin puede emplearse como una estrategia de seleccin para guiar a las NPs a un rgano deseado (por ejemplo, cerebro). Estos agentes pueden variar en la naturaleza, incluyendo polmeros como polietileno glicol (PEG) y pptidos. Los pptidos como recubrimiento de las AuNPs son ventajosos ya que pueden aumentar la estabilidad, biocompatibilidad y solubilidad en agua. Sin embargo, el conocimiento sobre la forma en que estos pptidos interactan y adhieren en una superficie de NP y cmo su anclaje afecta en el reconocimiento molecular de la clula u rgano diana y la estabilidad del de la PN es todava escasa. Estudios resientes sobre la biodistribucin de AuNPs recubiertas con PEG han demostrado que las NPs exhiben largos tiempos de circulacin de sangre, tanto en ratones y en ratas en comparacin con sus homlogos no recubiertos. Sin embargo, el hgado y bazo siguen siendo los sitios preferenciales de la acumulacin de la AuNPs. Recientemente, un estudio demostr que la conjugacin del pptido anfiptico CLPFFD a la superficie AuNPs aumento en la entrega de frmacos en el cerebro in vivo, al mismo tiempo que reduce su retencin en el bazo por 1 y 2Hr despus de inyeccin intraperitoneal (ip) en ratas, en comparacin con el citrato como agente de recubrimiento de las AuNPs del mismo tamao. Estos estudios demuestran que funcionalizacin afecta PN en la cintica in vivo y de biodistribucin. En la siguiente grfica se muestra un estudio de cmo influyen 5 diferentes recubrimientos aplicados a AuNPs

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Concentracin de oro en el hgado, el bazo, los pulmones y la sangre a las 24 horas iv inyeccin con AuNPs (expresado como% de la dosis inyectada). Los resultados se presentan como media SEM (n = 4 por grupo). / P