Betabloquedores no selectivos en Cirrosis Hepática

Cuando se acaba el beneficio?

Rolando Illescas QuirozHGUEMarzo 2015

Objetivos

• Revisar las recomendaciones de uso de B-bloqueadores en pacientes cirróticos

• Señalar posibles efectos adversos de su uso

• Revisar recomendaciones actuales de uso apropiado de B-bloqueadores

AGENDA

• Introducción• Que se sabe del efecto deletéreo de los B

Bloqueadores no selectivos en cirróticos• Estudios actuales. “La ventana terapéutica”• Recomendaciones de expertos• Cuando NO usar betabloqueadores

AGENDA

• Introducción• Que se sabe del efecto deletéreo de los B

Bloqueadores no selectivos en cirróticos• Estudios actuales• Recomendaciones de expertos• Cuando NO usar betabloqueadores

Introducción

• En 1981, Lebrec y colaboradores, realizaron el primer ensayo clinico en pacientes cirróticos con sangrado gastrointestinal, incluyendo 74 casos.

• Este estudio documentó una reducción significativa en el resangrado en pacientes en propranolol comparado con placebo.

• Desde entonces, el interés por parte de los hepatologos acerca del rol de los B-bloqueadores no selectivos (NSBB) en la reducción de la hipertensión portal y sus complicaciones se ha ido incrementando

N Engl J Med. 1981; 305:13714

• La capacidad de los NSBB para reducir el riesgo de sangrado y primer sangrado, no se reproduce en todos los pacientes que reciben la droga, esto debido a su efecto no es completo sobre la presión portal, el cual solo en 1/3 de los pacientes es suficiente para para prevenirlos (i.e. disminución en 20% del gradiente venoso portal, o a menos de 12 mmHg).

• Para medir esta respuesta se necesita la medir presión venosa hepática.

• La incidencia de primer sangrado en pacientes con cirrosis y várices esofágicas es de 12-15% al año (según serie italiana).

• A pesar de las mejoras en la terapia, la mortalidad asociada al sangrado variceal sigue siendo alta 15-20%.

• La prevención del primer sangrado variceal, es considerada obligatoria.

• Varios ECA han confirmado que los NSBB son un tratamiento efectivo en la profilaxis primaria del sangrado variceal, confirmado por metanálisis

Ann Intern Med. 1992 Jul 1;117(1):59-70.

• El rol en la profilaxis secundaria de sangrado variceal también está establecido

HEPATOLOGY 1997;25:63-70

Circulación HiperdinámicaGasto cardiaco incrementado

Flujo esplacnico aumentado

Reducción de resistencias vasculares periféricas y esplacnicas

Volumen plasmático expandidoIncremento de resistencia intrahepática

Mecanismos Hemodinámicos

Mecanismos No-Hemodinámicos• Ascitis, PBE, Sd Hepato-Renal, Encefalopatía hepática, son

outcomes que se benefician del uso de NSBB

• Abraldes et al documenta un efecto positivo preventivo del uso de NSBB sobre desarrollo de ascitis, PBE y encefalopatía hepática

• Hernandez Gea y colegas demuestran que en pacientes con cirrosis compensada y varices grandes tratadas con NSBB, aun una disminución de >10% fue capaz de reducir de manera significativa el riesgo de desarrollar ascitis y otras complicaciones como ascitis refractaria y SHR

• Estos hallazgos pueden sugerir que NSBB, en adición a su rol de protección en sangrado variceal, podrían ser de beneficio para otras complicaciones de hipertensión portal.

Probabilidad acumulada de no presentar sangrado variceal

Juan G. AbraldesHEPATOLOGY 2003;37:902-908

Ascitis PBE

Encefalopatía Hepática Sobrevida

Sangrado

Ascitiscualquier primera descompensación

Rpta Hemodinámica

Conducta de actuación

AGENDA

• Introducción• Que se sabe del efecto deletéreo de los B 

Bloqueadores no selectivos en cirróticos• Estudios actuales• Recomendaciones de expertos• Cuando NO usar betabloqueadores

Hepatology, Vol 52, Nº3, 

Septiembre 2010

Los Bb pueden tener un impacto negativo en la sobrevida de pacientes con cirrosis y ascitis refrectaria (CYAR).

Los Bb pueden limitar el incremento compensatorio de gasto cardiaco, sobre todo en las paracentesis de gran volumen.

Objetivo: evaluar el efecto de la administración de Bb en la supervivencia a largo plazo.

Estudio Observacional unicentrico de casos, prospectivo, de pacientes CYAR, que reciben o no Bb para prevención de sangrado TGI. Enero 2004 y diciembre 2008.

Tiempo de ingreso en el estudio: fecha de dx de ascitis refractaria

Ascitis RefrectariaInternational Ascites Club criteria:

Resistente a diuréticos:-No se estabiliza a pesar de tto : espironolactona 400mg/día+ 160mg furosemida/día+ Restricción de sodio 90mEq/día.

Intratable por diuréticos:-El disturbio metabólico no permite tratar con diuréticos o incrementar dosis: -encefalopatía inducida por diuréticos, hiponatremia (Na<125mmol/L), deterioro renal Cr>1,5mg/dL, niveles de potasio anormales (K ≤3 ó ≥6 mmol/L)

Centre de Recherche Biomedicale Bichat Beaujon, Paris, France

Hepatology, Vol 52, Nº3,

Septiembre 2010

- Género, Edad, Peso- FRECUENCIA CARDIACA- PRESION ARTERIAL SIST- Presion arterial Diastólica- Causa de cirrosis (B, C , OH)- Score Child-Pugh- MELD score, MELD-Na Score- Presencia de HCC- Presencia de Várices Esofágicas- Presc. De Encefalopatía hepática- Diabetes- T Protombina, INR- Plaquetas conteo- Leucocitos- Cr- Disfunción Renal- Na sérico, K Sérico- Bilirubina total, Albúmina sérica- AST, ALT, - Concentración de prot en liq ascítico

Tiempo de seguimiento: mediana 8m (1-47)Mediana Sobrevida: 10m (95%IC 8-12m)Probabilidad de sobrevida: 41% a 1 año (33-49), 28% a 2 años (20-36), 97 fallecidos: 50 sepsis (PBE 11 casos), 13 progresion de HCC, 25 causa N.E. en casa, 26 en espera de THO en el periodo de estudio.

Hepatology, Vol 52, Nº3,

Septiembre 2010

N=151, No-Bb=74, Bb=77. Genero masculino 80,8%Frecuencia de paracentesis similar

Fallecen : 63 pacientes en Bb, vs 34 en No-Bb

Mediana de Tiempo de sobrevida (IC 95%)No Bb 20m(4,8-35.2)Bb 5m (3,5-6,5),

Probabilidad de sobrevida: (IC al  95%)

A 1 año: No Bb 64% a 1 año (52-76%) Bb 19% (9-29%)

A 2 años: No Bb 45% (31-59%) Bb 9% (0-19%)

Factores independientes predictores de muerte:

Presencia de HCCChild CEtiologías de Ascitis R.Tto con Bb

Predictores independientes de muerte en el análisis multivariado de regresión de CoxEstimado puntual e intervalo de confianza al 95%.

Discusión• Pacientes CYAR que reciben Bb tienen una mortalidad

significativamente mayor que los que no reciben Bb.• La media de sobrevida es 4 veces menor en el grupo Bb vs el grupo

No-Bb.• La media de supervivencia total fue 10 m, semejante a la de

estudios previos.• Etiologías de cirrosis, MELD y Child fueron semejantes. La severidad

de cirrosis fue semejante, aunque la presencia de várices fue diferente.

• Los valores de HVPG fueron semejantes en ambos grupos.• La bilirrubina ligeramente elevada en el grupo que recibe Bb

sugiere alguna diferencia en función hepática, pero no pueden explicar la alta tasa de mortalidad observada en el grupo Bb, al igual que la presencia de várices.

Discusión• La TA baja en el grupo Bb podría explicar en parte la alta tasa de

mortalidad ya que se ha mostrado que es un predictor independiente de muerte en pacientes con cirrosis y ascitis.

• En este estudio el hallazgo de TA baja en pacientes con A.R. esta en contraste con las observaciones en la mayoría de pacientes con cirrosis en quienes los Bb no tienen efecto en la TA .

• La relación entre TA baja y riesgo de mortalidad independientemente de la severidad de la cirrosis está por determinar.

Discusión

• El riesgo de muerte prematura en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria es infraestimada por MELD score.

• El MELD score no puede usarse para predecir mortalidad en este grupo de pacientes.

Conclusión

• El presente estudio muestra que el uso de Bb no selectivos en pacientes con Cirrosis y Ascitis Refractaria se asocia con una pobre tasa de sobrevida y sugiere que estas drogas deben ser contraindicadas en este grupo de pacientes.

• Este estudio muestra que el Score Child (y no el MELD) es un factor predictivo de mortalidad en pacientes con cirrosis y ascitis refractarias.

Hepatology Vol 53, nº4 Abril 2011

Análisis retrospectivo68 pacientes admitidos a UCI por sepsis severa o shockSe compararon pacientes que justo antes de la admisión recibian Bb justo antes de la admisión vs aquellos que no estuvieron recibiendo.Los BB se descontinuaron durante el periodo de inestabilidad hemodinámica.

Los grupos fueron diferentes para varices esofágicas (92,3% en Bb vs 38,1%en no Bb). No diferencias en score MELD, Child, MELD-Na, SOFA, SAPSII, TA a la admisión, ni requerimiento de vasopresores durante su estancia en UCI.

Hepatology Vol 53, nº4 Abril 2011

Tendencia a menor FC en el grupo de Bb (94lpm [78-117] vs 113lpm [90-125] p=0,07)

Mortalidad en UCI similar (57,7% Bb, vs 61,9% no Bb)

El estudio muestra que los pacientes cirróticos admitidos a UCI por sepsis o shock séptico no requirieron vasopresores con mayor frecuencia, y no tuvieron mayor mortalidad en UCI.

Entre los sobrevivientes de UCI, la tasa de mortalidad a los 6 meses fue mayor en los pacientes que recibieron Bb (54,5% vs 12,5% p=0,03) en concordancia con los datos de Sersté.

Hepatology Vol 53, nº4 2011

Los resultados sugieren que no hubo impacto de los Bb en la mortalidad en UCI de los pacientes cirróticos con sepsis o shock septico.

Si existe un efecto deletéreo por confirmar de los Bb en pacientes con ascitis refractaria, es poco probable que el mecanismo subyacente del incremento en mortalidad sea debido a una inadecuada respuesta hemodinámica a la sepsis severa.

Hepatology Vol 53, nº4 2011

Gut July 2012 Vol 61 Suppl 2

Entre julio 2007 y diciembre 2010,

144 pacientes consecutivos en Paracentesis regular

Objetivo: comparar-Mortalidad-Morbilidad

36Propranolol

78 No propranolol

Métodos

• Medical University of Vienna• Análisis Retrospectivo de 607 casos consecutivos, pacientes

Cirroticos -- primera paracentesis, entre los años 2006-2011.• Se Excluyen otras causas de ascitis, cardiovascular, IRC,

malignidad extrahepática, HTP no cirrótica.

• Objetivos:– Estudiar la influencia del tto con NSBB sobre la incidencia de PBE y el

impacto de la PBE sobre el efecto NSBB sobre la hospitalización y el tiempo de sobrevida libre de transplante. (ajustado a Child y Presencia de várices. Modelo de Cox.)

– Incidencia de SHR e IRA pos dx de PBE

Supervivencialibre de transplante,pacientes sin PBE

Ajust varices  y CPS

Supervivencialibre de transplante,pacientes pos PBE

Ajust varices  y CPS

Esto sugiere que, el desarrollo de PBE modula el efecto de los NSBB sobre la sobrevida libre de transplante, lo cual sustenta análisis de subgrupos adicionales

NSBB -> incremento en 58% de mortalidad posterior a desarrollo de PBE

Corrige el posible sesgo

• Pos Dx de PBE, la duracion de hospitalización fue mayor en el grupo NSBB vs no-NSBB

• NSBB se asoció a menor tasa de sobrevida libre de transplante pos PBE.

• La tasa de Síndrome Hepato-Renal fue mayor en NSBB vs no-NSBB

• Todo lo anterior soporta la hipótesis de la “ventana terapeútica” de Krag et al., que define a la PBE como el evento clínico que cierra esta ventana de tratamiento con NSBB