Todo lo que quiera preguntar sobre

los inhibidores de la SGLT2

Ernesto Bernal-Mizrachi, MDProfessor of Medicine

University of Miami Miller School of Medicine

Objectivos

• 1) Definición

• 2) Mecanismo de Acción

• 3) Efectos secundarios

Definicion

• SGLT es un cotransportador de Na+-D-glucosaque opera con una estequiometria de 1:1

• Hay dos tipos the transportadores SGLT1and SGLT2.

• SGLT1 media la absorcion de glucosa en el intestino delgado

• SGLT2 regula el reabsorcion de la glucosa filtradaen el riñon

Comparison SGLT1 Vs SGLT2

Picture . Sodium Glucose Co‐Transporter‐2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic and Clinical Pharmacology Sanjay Kalra. Diabetes Ther (2014) 5:355–366 DOI 10.1007/s13300‐014‐0089‐4

Mecanismo de acción

Co-transportadores sodio-glucosa y control de glucosuria por el riñon

Gerich, JE. Diabetic Medicine 2010;27:136‐142

Otras funciones de los Co-transportadores de sodio-glucose tipo 2 (SGLT2): Secrecion de

glucagón

Hattersley AT, Thorens B. N Engl J Med 2015;373:974‐976.

Definición

• Los inhibidores del co-transportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) sonuna nueva clase de medicamentos para diabetes

• SGLT2 es un transportador de glucosa de alta capacidad, bajaafinidad localizado en el túbulo proximal de los riñones.

• Es responsable del 90% de la reabsorción de glucosa.

• Funciona inhibiendo SGLT2 en el Túbulo contorneado proximal, paraprevenir la reabsorción de glucosa y facilitar su excreción en la orina.

Mecanismo de acción

Kanai Y. et al. J. Clin. Invest. 1994;93:397‐404; You G. et al. J. Biol Chem. 1995;270‐29365‐29371; Rothemberg PL et al. EASD: Abstract 876

Co-transportadores sodio-glucosa y control de glucosuria por el riñon

Abdul‐Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782‐790

Comparación SGLT1 Vs SGLT2

Picture . Sodium Glucose Co‐Transporter‐2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic and Clinical Pharmacology Sanjay Kalra. Diabetes Ther (2014) 5:355–366 DOI 10.1007/s13300‐014‐0089‐4

Reacciones Adversas

• Infecciones genitourinarias

• Hipotension, Deshidratacion, hypovolemia

• Hiperkalemia

• Cetoacidosis Diabetica

• Fracturas

Reacciones Adversas: InfeccionesGenitourinarias

• Las infecciones genitales son los acontecimientos adversos más frecuentes ensujetos con SGLT2i 1, especialmente en mujeres y en hombres no circuncidados.

• Es posible que las infecciones genitales sean causadas por una mayor carga deglucosa en el tracto urinario, lo que estimula el crecimiento de hongos.

• Los acontecimientos más comúnmente reportados en las mujeres fueron infecciónmicótica vulvovaginal, infección vaginal y candiasis vulvovaginal.

• En los hombres, la balanitis, la infección genital por hongos incluida balanitis porcándida fueron los más reportados.

• Estos pueden prevenirse manteniendo una higiene perineal adecuada y medianteel tratamiento con terapia antifúngica.3

• Los datos agrupados de 12 ensayos clínicos controlados con placebo dedapagliflozina revelan que cuando se usan en dosis de 2,5, 5 y 10 mg al día, laincidencia de infección uro-genital diagnosticada clínicamente fue de 4,1%, 5,7%y 4,8%, respectivamente, mientras que Fue del 0,9% en el grupo placebo 2

Placebo Dapagliflozin 5 mg Dapagliflozin 10 mgOverall number of patients, N 1393 1145 1193

Patients with diagnosis of genital infection, n (%)

12 (0.9) 65 (5.7) 57 (4.8)

Patients with history of recurrent genital infection, n (%)

10 (0.7) 13 (1.1) 12 (1.0)

Patients with a prior history of recurrent genital infection with clinical diagnoses of genital infection, n (%)

1/10 (10) 3/13 (23.1) 3/12 (25.0)

WomenN 677 581 598Women with diagnosed genital

infection, n (%)10 (1.5) 49 (8.4) 41 (6.9)

MenN 716 564 595

Men with diagnosed genital infection, n (%)

2 (0.3) 16 (2.8) 16 (2.7)

Diagnóstico de infecciones genitales en ensayos con dapagliflozina (hasta 24 semanas).

Genital and urinary tract infections in diabetes: Impact of pharmacologically‐induced glucosuria. Diabetes Research and Clinical Practice Volume 103, Issue 3, March 2014, Pages 373–381Suzanne Geerlingsa, , , Vivian Fonsecab, David Castro‐Diazc, James Listd, Shamik Parikhe

Reacciones adversas: Hipotensión, deshidratación debida a diuresis

osmótica• Tiene el potencial de causar hipovolemia e hipotensión ortostática.

• En ensayos controlados aleatorios, sin embargo, la incidencia deestos eventos adversos ha sido mínima (<3%) 5.

• Todos estos eventos han sido de leve a moderada en gravedad. Ladiuresis extra experimentada por día es de 350-450 ml .6

• Los pacientes mas susceptibles son aquellos que usan diureticos deasa, insuficiencia renal moderada, ancianos o pacientes con bajapresion sistolica

Reacciones Adversas: CetoacidosisDiabética euglicémica

• Los inhibidores de SGLT-2 pueden estar asociados con DKA y cetosiseuglicémicas tal vez como consecuencia de la eliminación de glucosadependiente de insulina, hiperglucagonemia e hipovolemia.

• Incidencia muy baja 0.5, 0.8, and 0.2 per 1,000 patient-years con canagliflozin100 mg, canagliflozin 300 mg, and comparator, respectively

• La Agencia Médica Europea afirmó que a partir de mayo de 2015 se han notificado un total de 101 casos de DKA en todo el mundo en EudraVigilance en pacientes con Diabetes Tipo 2 tratados con inhibidores de SGLT2, con una exposición estimada de más de 0,5 millones de pacientes-año. 14

Reacciones Adversas: CetoacidosisDiabética euglicémica

• Diabeticos tipo 1 (LADA) que fueron diagnosticados como

tipo 2.

• Diabeticos con niveles bajos de insulina

• Bajo consumo de calorias o liquidos

• Estados que requieren aumento de la demanda de insulina

– Uso de alcohol

– Infecciones concomitante

– Stress

Diabetes Care 2015 Jul; dc151251. http://dx.doi.org/10.2337/dc15‐1251

6 de los 12 casos tenian autoanticuerpos

Reacciones Adversas: CetoacidosisDiabética euglicémica

Meta-analysis of SGLT2 inhibitors on the risk of DKA.

Huilin Tang et al. Dia Care 2016;39:e123-e124

©2016 by American Diabetes Association

Meta-analysis of SGLT2 inhibitors on the risk of DKA.

Reacciones Adversas

• Cetoacidosis Diabética euglicémica esfisiopatológicamente similar a la CetoacidosisDiabética clásica excepto por la circunstancia -glucosuria inducida por SGLT2- que"artificialmente" disminuye los niveles de glucosaen plasma y predispone al aumento de lacetogénesis.

• La Cetoacidosis diabética euglicémica se desarrolla principalmente en individuos con diabetes tipo 1 y ocurren sólo raramente en aquellos con diabetes tipo 2.

Reacciones adversas: FracturasOseas

• Los inhibidores de SGLT2 aumentan la reabsorción de fosfato,

probablemente promoviendo la reabsorción de fosfato tubular renal9,

aumentando así los niveles de fosfato sérico 7,8 .

• Con el aumento de los niveles de fosfato sérico se prevé que aumente

la secreción de PTH por la glándula paratiroides. 10.

• Ya sea directa o indirectamente (por ejemplo, mediado por los efectos

de PTH), el aumento del fosfato sérico tiene el potencial de aumentar

FGF23 por osteocitos en el hueso 11,12, lo que disminuiría el nivel de 1,25-

dihidroxivitamina D.

• Sin embargo, los mecanismos por los que el fosfato regula FGF23 siguen

siendo controvertidos. 13

Mecanismos propuestos por los cuales los inhibidores de SGTL2 ejercen efectos adversos en el hueso

SGLT2‐inhibitors Trigger DownstreamMechanisms That May Exert Adverse Effects Upon Bone Simeon I. Taylor, M.D., Ph.D.1,2, Jenny E. Blau, M.D.1, and Kristina I. Rother, M.D., M.H.Sc. The Lancet Diabetes & Endocrinology ∙ December 2014

En general, la incidencia de fracturas fue mayor concanagliflozina vs no cangliflozina en la amplia población depacientes con DM2 expuestos a un tratamiento a largo plazo.

Este aumento del riesgo de fractura con canagliflozina fueimpulsado por la fractura en CANVAS comenzando dentro delas primeras semanas después de la iniciación del fármaco delestudio, con una tasa continua de aumento a partir deentonces

Sin embargo, no se observó un aumento en las fracturas en losestudios agrupados no-CANVAS durante 52 semanas. 16

Reacciones adversas

CANVAS: Canagliflozin cardioVascular Assessment Study 

Reacciones adversas: Fractures

CANA, canagliflozin; MET, metformin; PBO, placebo; SITA, sitagliptin; GLIM, glimepiride; SU, sulfonylurea; PIO, pioglitazone; NA, not assessed.

Published in: Nelson B. Watts; John P. Bilezikian; Keith Usiskin; Robert Edwards; Mehul Desai; Gordon Law; Gary Meininger; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2016, 101, 157‐166.DOI: 10.1210/jc.2015‐3167Copyright © 2016 

Canagliflozina y el riesgo de fractura

Effects of Canagliflozin on Fracture Risk in Patients With Type 2 Diabetes MellitusNelson B. Watts, John P. Bilezikian, Keith Usiskin, Robert Edwards, Mehul Desai, Gordon Law, and Gary MeiningerJ Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan; 101(1): 157–166..Published online 2015 Nov 18. doi:

aGE Lunar BMD values were converted to Hologic units. bData are LS mean % change ± SE from baseline.

Published in: John P. Bilezikian; Nelson B. Watts; Keith Usiskin; David Polidori; Albert Fung; Daniel Sullivan; Norm Rosenthal; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2016, 101, 44‐51.DOI: 10.1210/jc.2015‐1860Copyright © 2016 

Canagliflozina y el riesgo de fractura

aIncludes only women and excludes one patient with an abnormal measurement. bData are LS mean % change ± SE from baseline.

Published in: John P. Bilezikian; Nelson B. Watts; Keith Usiskin; David Polidori; Albert Fung; Daniel Sullivan; Norm Rosenthal; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2016, 101, 44‐51.DOI: 10.1210/jc.2015‐1860Copyright © 2016 

Canagliflozina y el riesgo de fractura

Reacciones adversas:• Canagliflozin fue asociada a una disminucion dela BMD total

en el cadera con aumento de los marcadores de resorpcionde hueso en pacientes de 55–80 años con T2DM,

• No esta claro si estos cambios tienen una relevancia clinicaparticularmente sin la presencia de camios de BMD en otrossitios.

• Los cambios en la BMD total en la cadera y los marcadoresde hueso pueden ser causados por la disminucion de de peso

Published in: John P. Bilezikian; Nelson B. Watts; Keith Usiskin; David Polidori; Albert Fung; Daniel Sullivan; Norm Rosenthal; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2016, 101, 44‐51.DOI: 10.1210/jc.2015‐1860Copyright © 2016 

Conclusions• SGLT1 y SGLT2 son important blancos farmacologicos para el

control de la glucosa

• Esta clase de farmacos proveen una contribucion importanteal armamentario theraputico de la diabetes

• Bien tolerados.

• Uso en ancianos con precaucion especialmente con disminucion de la funcion renal

• Contraindicado en insuficiencia renal severa (GFR <30ml/min)

• Reducen el riesgo de nephropatia diabetica y al menos un miembro de esta clase reduce el riesgo de falla cardiaca

• El effecto en fracturas es no claro y mas estudios se necesitaran para determinar este efecto

Referencias

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3. Sanjay Kalra. Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic and ClinicalPharmacology. Diabetes Ther. 2014 Dec; 5(2): 355–366..

4. Suzanne Geerlingsa,Vivian Fonsecab,David Castro-Diaz, James Listd, Shamik Parikhe,Genital and urinary tractinfections in diabetes: Impact of pharmacologically-induced glucosuria. Diabetes Research and ClinicalPractice, Volume 103, Issue 3 March 2014, Pages 373–381

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