AVANCES EN LA PATOLOGÍA PEDIÁTRICA EN...

AVANCES EN LA PATOLOGÍA PEDIÁTRICA EN MÉXICO

Dr. Daniel Carrasco DazaPatólogo Pediatra

Jefe de Patología del Instituto Nacional de Pediatría

Presidente de la Asociación Mexicana de Patología

AVANCES EN PATOLOGÍAIMAGINACIÓN

TRABAJO

CAPACIDAD PARAIDENTIFICAR PROBLEMASY RESOLVERLOS

SERENDIPIA

AVANCES EN PATOLOGÍA

LOS ALBORES DE LA HISTORIA


PREVALECEN LOS HUMORES

GALENO

Alcmeón de Crotona (Siglo VI a. de C) precursor de la transición en medicina, de la superstición a la ciencia. Afirmaba que la salud dependía del equilibrio entre las distintas funciones orgánicas. Fue el primero en realizar disecciones sistemáticas e investigaciones fisiológicas sensoriales con el fin de descubrir el proceso de las sensación: concluyóque los órganos sensoriales y el cerebro se comunican directamente por medio de canales o conductos (nervios), cuyo rompimiento o interrupción, a causa de una herida, acabaría la pérdida de la comunicación. El cerebro es el órgano sintetizador de las informaciones sensoriales y la sede del alma. El estado óptimo , la "crasia" ,era la armonía, o sea, la adecuada interacción entre las fuerzas internas y externas y, la "discrasia" era todo lo contrario, el resultado del conflicto o la desarmonía. de las fuerzas, originando un exceso de humor corporal, que había que remover con purgantes, entre los que destacaba el eléboro negro, baños y dietas especiales.

HIPÓCRATESLEONARDO

ABORDAJE PRÁCTICO DE LAS ALTERACIONES DEL PELO

ESTUDIO DEL PELOMATERIAL

EVALUACIÓN DEL PELO• Examen microscópico:

- Bulbo : Fase- Tallo : Fracturas, torsiones,

disminución del calibre, nodos y color

• Prueba de tracción : Normal = 2 a 4 cabellos

Anágeno

Anágena

80% de los folículos

3 a 5 años

Catágena

2 semanasTelógeno20% de folículos2 a 3 meses

FASES DEL BULBO PILAR

PELO NORMAL

TALLO PILAR

Tricorrexis invaginataS. Netherton

TricosquisisTricotiodistrofia

MonlietrixS. Moniletrix

Pili cannaliculiS. Del pelo impeinable

Pili tortiS. Menkes

I) CANTIDAD :- Por disminución- Por exceso

II) COLOR- Albinismo- Pelo rubio- Pelo plateado

III) ESTRUCTURA - Con o sin ruptura del tallo

ALTERACIÓN DEL DEL PELO EN EL NIÑO

ALOPECIA AREATAALOPECIA AREATA

- 1 - 2% - Autoinmune- 60 % placa única- 15 % varias placas - 20 % es total- 2-3 % es universal

• LOCALIZADA O DIFUSA

ALOPECIA AREATA





Anágeno

SÍNDROME DE WAARDENBURG

• A. Dominante• 1-2 % de pacientes con

sordera congénita• Poliosis• Heterocromia

de iris: 20 %• Sordera:10-40 %• Distopia cantorum

EL COLOR DEL PELOEL COLOR DEL PELOVariacionesVariaciones

Pelo Claro y Obscuro

Pelo Blanco :- Canicie- Albinismo- Vitiligo- Alopecia

Areata

Pelo PlateadoPelo Plateado

PELO HIPOPIGMENTADO TOTAL

• A) ALBINISMO- Tipo I: A y B- Tipo II

• B) PELO RUBIO- Fenilcetonuria- S. Menkes

• C) PELO PLATEADO- S.Chediak-Higashi- S. Griscelli- S. Elejalde- Sin alteraciones





Anágeno

SÍNDROME DE PELO PLATEADO

S. CHEDIAK-HIGASHI

S. GRISCELLI

S. ELEJALDE

SIN ALTERACIONES

S. DE PELO PLATEADO

S. CHEDIAK-HIGASHI :

- Defecto de fagocitosis:

S. GRISCELLI :

- Inmunodefiencia severa

S. ELEJALDE :

- Alteraciones neurológicas

• SIN ALTERACIONES :

SÍNDROME DE PELO PLATEADO

H/E Fontana-Massón

SÍNDROME DE PELO PLATEADOExamen microscópico de pelo

S. GRISCELLI Y ELEJALDE

GRÁNULOS DE MELANINA PEQUEÑOS Y REGULARES

GRÁNULOS DE MELANINA GRANDE Y PEQUEÑOS E IRREGULARES

S. CHEDIAK - HIGASHI

EXAMEN DE PELO

10 X 40 X

DIAGNÓSTICO

• S. CHEDIAK - HIGASHI

• Mutación en Cr 1 LYST(lysosomal trafficking)

• Defecto de fagocitosis• Gránulos gigantes en PMN• Infecciones recurrentes• “ Fase acelerada ”• Tx: Transplante de MO• Muerte temprana

Chediak MM. Rev Hematol 1952;7:362Higashi O. Tokai J Exp Clin Med 1954;59:315

SINDROME DE CHEDIAK HIGASHI

S. GRISCELLI• Mutación en Cr 15 q 21 • GTPasa (Rab 27a)• Inmunodeficiencia severa

( B y T )• Infecciones recurrentes• Hepatoesplenomegalia• No rechazo de injertos• Síndrome hemofagocítico• Muerte temprana• Tx: transplante

Griscelli C. Am J Med 1978 ; 65 : 69AniksterY. Am J Hum Genet 2002 ; 71 : 407

S. ELEJALDE

Enf. NeuroectodérmicaMelanolisosomalMutación en Cr 15 q 21 Miosina 5a (Myo 5a)Alteración neurológica severaAlteraciones oftalmológicasSin inmunodeficienciaNo hay tratamientoMuerte

Elejalde BR. Am J Med Genet 1979 ; 3:65

No. • S. CHEDIAK-HIGASHI = 9• S. GRISCELLI = 7• S. ELEJALDE = 10• SIN ALTERACIONES = 3

TOTAL : 29

S. PELO PLATEADOEXPERIENCIA EN EL INP

29 CASOS (1970-2006)

AVANCES EN PATOLOGÍACUANDO LOS FÍSICOS SE ASOMARON A LA BIOLOGÍA

Louis-Victor de Broglie

B-02-692 ( ME-02-64 )

Biopsia De Piel De Axila:Enfermedad De Lafora

CICLO CELULAR G1

S

G2

M

Cdk 4/6

Ciclina DCiclina H

Cdk 7

Ciclina ECdk 2

E 2 F RB

P15, p16, p18

p19, p21

p27

p21 / p16

TGF-β

EGF

FGF

PDGF

VEGF

MAP K

Cdc2- activadora de cinasas (CAK)

p27

Ciclina ACdk 2

Factores de transcripción

C-jun

C-mycC-fos

Desregulación de la cromatina

Acetilación de Histonas

REPLICACIÓN

CRECIMIENTO ?

NEOPLASIA ?

Ki-67 , p27, Cerb-2 ??

mRNADNA

RNA

Trad

ucci

ón

Transcripción

Proteína

Replicación

Nucleótidos púricos

Nucleótidos pirimidínicos

GUANINA

TIMINA

CITOSINA

ADENINA

PATOLOGIA INP

ARREGLO DE TEJIDOS

LINFOMA

¿¿¡¡!!??

LA MEJOR MANERA DEDESPRESTIGIARUNA TÉCNICA ES UTILIZÁNDOLAFUERADE SUS INDICACIONES

Distribución de neoplasias malignas comunes

Tejidos Blandos

7% Hueso5% T. de Wilms

6%

Linfoma14%

Neuroblastoma7%

T. Germinales3%Sistema

NerviosoCentral18%

Leucemia43%

Ojo3%

Otros7%

TUMORES DE CÉLULAS PEQUEÑAS

Grupo de neoplasias de apariencia embrionaria óprimitiva

Tumores de niños, adolescentes y adultos jóvenes

Constituyen el 20% de tumores sólidos en niños

Diagnóstico diferencial Inmunohistoquímica Análisis genético

Neoplasias incluidas en el diagnóstico diferencial de tumores de células pequeñas

• Sarcoma de Ewing y Tumor Neuroectodérmico Primitivo (ES/PNET)

• Neuroblastoma• Rabdomiosarcoma

….alveolar• Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas• Sarcoma sinovial poco diferenciado• Condrosarcoma mesenquimal• Linfoma no Hodgkin• No clasificables• Otros

– Carcinoma de células de Merckel

EVALUACIÓN DE TCP

• Características clínicas• Localización (sitio primario)• Patrón metastásico• Características microscópicas• Perfil de inmunohistoquímica • Hallazgos genéticos

DISTRIBUCIÓN POR EDAD Y GÉNERO

• Neuroblastoma– < 2 años 50%– < 5 años 90%– Congénitos 25%

• Adolescentes y adultos jóvenes– ES/PNET, RMSA, SS, TDCPR

• Adultos– Carcinoma de células de Merckel

• La mayoría de TCP son ligeramente más frecuentes en hombres– La frecuencia del TDCPR es mucho

mayor en hombres

Neuroblastoma 50% 90%

Rabdomiosarcoma70%

SE/PNET 60% 90%

EDAD

LOCALIZACIÓN• Neuroblastoma

– Distribución de ganglios simpáticos– Medial ó paramedial

• ES/PNET– Región paraespinal y extremidades

• Rabdomiosarcoma– Cabeza y cuello, sistema genitourinario y

extremidades

• Condrosarcoma mesenquimal– Extremidades y meninges

PATRÓN METASTÁSICO

Médula óseaGangliosHígadoOrbita Hueso

Pulmón Ganglios

Neuroblastoma

ES/PNET

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS

• Patrón de crecimiento

• Características morfológicas asociadas al tumor

ASOCIACIÓN ENTRE PATRÓN DE CRECIMIENTO Y SUBTIPOS TCP

SS, CSM, RMSEFusiforme/Fascicular

RMSAAlveolar

NB, TDCP, CCMInsular/Nidos

ES/PNETFiligrana

LNH, ES/PNET, CSM, CCMDifuso

Tipo de TCPPatrón de crecimiento

ASOCIACIÓN ENTRE CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS Y SUBTIPOS TCP

CCMDiseminación “Pagetoide”NBEstroma fibrilarNB, ES/PNETRosetas y seudo-rosetasTW, SS, TDCPNidos, túbulos y glándulasNBCélulas ganglionaresRMSACélulas gigantes multinucleadasLNH, NB“Cielo estrellado”TDCPDesmoplasiaRMSEEstroma mixoideSS, NB, CSMCalcificaciónNB, ES/PNETNecrosis extensaSubtipo de TCPRCaracterísticas histológicas

NEUROBLASTOMA, ES/PNET

TUMOR DESMOPLASICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS

NEUROBLASTOMA

ROSETASNB, ES/PNET

CELS. GIGANTESRABDOMIOSARCOMA

Características clínicasLocalización (sitio primario)

Patrón metastásicoCaracterísticas microscópicas

Inmunohistoquímica Hallazgos genéticos DIAGNÓSTICO

TUMORES DECÉLULAS

PEQUEÑAS

INMUNOHISTOQUÍMICA

• CD 99 (Gen MIC2)• Marcadores musculares• Marcadores epiteliales• Marcadores

neuroectodérmicos• Otros

CD 99 (Proteína del gen MIC2)

• Glicoproteína de membrana celular codificada por gen MIC2 (cr X y Y)

ES/PNET > 98%Sarcoma sinovial 60%Condrosarcoma mesenquimal 80%

Linfoma linfobástico > 90%

MARCADORES MUSCULARES

• Desmina– Filamento intermedio de 35kD de células

musculares lisas y estriadas– > 90% de RMSA– Positividad tipo “dot” en TDCP

• Actina músculo específica (HHF35)• Actina sarcomérica• Mioglobina• Miosina• Miogenina

Desmina

TUMOR DESMOPLASICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS

MARCADORES MUSCULARES

• Diferenciación temprana de células musculares estriadas.

• Familia de genes Myo D– Myo D1/MYF3– Miogenina/MYF4– MYF5– MRF-4

Miogenina

MARCADORES EPITELIALES

• Citoqueratinas(cocktail)

• HMWCK• LMWCK• AEM

– Mayor sensibilidad• CK 20

Sarcoma Sinovial

TDCP

CCM

ANTIGENO EPITELIAL DE MEMBRANA

MARCADORES NEUROECTODÉRMICOS

Sarcoma de Ewing PNET

SinaptofisinaP S-100

CromograninaLeu-7ENE

MARCADORES RECIENTEMENTE DESCRITOS

• Proteína WT1– Translocación EWS-WT1– Positivo en TDCP– Negativo en ES/PNET

• NB84– Neuroblastoma– ES/PNET 20%– TDCP 50%

INMUNOHISTOQUÍMICA DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

--90%< 1%--LCTLNH

-90%-> 95%> 95%--10%CCM

-------95%CSM

90%--50%---SS

95%5%-90%-80%-TDCP

-----> 90%95%5%RMSA

5%20%-20%---95%ES/PNET

AEMSYNCD 45LMWCKCK 20MiogeninaDesminaCD 99

ALTERACIONES GENÉTICAS

El análisis cromosómico, de citogenética y biología molecular; incrementan la sensibilidad y especificidad del diagnóstico.

ALTERACIONES GENÉTICASTumor Alteración Genes

Neuroblastoma Amplificación c-myc Cr. 1

SE/PNET

Rabdomiosarcoma alveolar

TDCP

Sarcoma sinovial

NEUROBLASTOMAAMPLIFICACION DE C-MYC

SARCOMA DE EWING / PNETt(11:22)

….entre más neoplasias son analizados a nivel molecular, las aberraciones cromosómicas son menos específicas para cada tumor….

Tumor Alteración Genes

SE/PNET

Rabdomiosarcoma alveolar

TDCP

CONCLUSIONES

• En el diagnóstico diferencial de TCP se deben incluir parámetros clínicos (edad, localización del tumor, etc..) y hallazgos histológicos que orienten la sospecha diagnóstica y, utilizar inmunohistoquímica y estudios genéticos para confirmar el mismo.

• Paciente femenina de 3 años

• Diarrea, vómito y distensión abdominal.

• Datos de sicca(xerosis)

• Talla 83.5 cm• Peso 10

PROBABLE NEM

• Hiperplasia del plexo submucoso con células ganglionares gigantes.

• Fibromatosis submucosa• Ectopia neuronal

HALLAZGOS HP

GANGLIONEUROMATOSIS

NEM 2B en pacientes pediátricos

• Sx. Hereditario autosómico dominante• CMT, FCT, EGITS, fascies marfanoide y

ganglioneuromas• El pronóstico depende del diagnóstico

temprano y tratamiento oportuno.

GEN RET• Mutaciones

– NEM tipo 2B (Pacientes asintomáticos)– NEM tipo 2A – CMT Familiar

Y

– Enfermedad de Hirschprung/ Ganglioneuromatosis

IMPORTANCIA DEL DIAGNIMPORTANCIA DEL DIAGNÓÓSTICO TEMPRANO DE LA NEOPLASIA STICO TEMPRANO DE LA NEOPLASIA ENDENDÓÓCRINA MCRINA MÚÚLTIPLE TIPO 2B:LTIPLE TIPO 2B:

A PROPA PROPÓÓSITO DE UN CASO.SITO DE UN CASO.

Arce GonzArce Gonzáález Marlez Maríía del Roca del Rocííoo1, Del Castillo 1, Del Castillo RuRuíízz Victoria1, De la Torre Victoria1, De la Torre MondragMondragóón Luis2, n Luis2, RuRuíízz Reyes Lucero3, Reyes Lucero3, CarrazcoCarrazco Daza Daniel4, Daza Daniel4, TusiTusiéé Luna Luna

MarMaríía Teresa5,Guerra Garca Teresa5,Guerra Garcíía Teresa5, Cabrera Va Teresa5, Cabrera Váázquez Siraam5, zquez Siraam5, LiebermanLiebermanHernHernáández Esther1. ndez Esther1.

Departamento de InvestigaciDepartamento de Investigacióón de Genn de Genéética Humana1, Departamento de tica Humana1, Departamento de CirugCirugíía General2, Departamento de Endocrinologa General2, Departamento de Endocrinologíía3, Departamento de a3, Departamento de

PatologPatologíía4, Instituto Nacional de Pediatra4, Instituto Nacional de Pediatríía. Unidad de Biologa. Unidad de Biologíía Molecular y a Molecular y Medicina Medicina GenGenóómicamica INCMNSZ. Instituto de Investigaciones BiomINCMNSZ. Instituto de Investigaciones Bioméédicas dicas

UNAM5, MUNAM5, Mééxico D.F.xico D.F.

VivoNoCMT

NEM2BF (14a)5

VivoNoCMT

NEM2BF (12a)4

VivoNoGanglioneuromatosisNEM2BM (2a 9m)3

VivoMutaciónCMT/ganglioneuromato

sisNEM2BF2

VivoMutación CMT/

ganglioneuromatosisintestinal

NEM2BF1

SobrevidaStatus RETDX HPDX CXEdad/Género

No. caso.

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