AUTOINMUNIDAD.pdf

7/17/2019 AUTOINMUNIDAD.pdf

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Tolerancia inmunolTolerancia inmunolóógicagica Y Y

AutoinmunidadAutoinmunidad

ASIGNATURA:ASIGNATURA: “ “ INMUNOLOG INMUNOLOG Í Í A A ” ” Lic. FarmaciaLic. Farmacia

TEMA 19 (I)TEMA 19 (I)



FUNCIONES DELFUNCIONES DELSISTEMA INMUNESISTEMA INMUNE

Respuesta frente aRespuesta frente aantantí í genos extragenos extrañ ñ osos

RESPUESTARESPUESTAINMUNEINMUNE

Tolerancia frente aTolerancia frente aantantí í genos propiosgenos propios

AUTOTOLERANCIAAUTOTOLERANCIA

MECANISMOS DE GENERACIÓN DETOLERANCIA INMUNOLÓGICA



MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLMECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLÓÓGICAGICA

LINFOCITOS TLINFOCITOS T

1.1.-- TOLERANCIA CENTRALTOLERANCIA CENTRAL

2.2.-- TOLERANCIA PERIFTOLERANCIA PERIFÉÉRICARICA

LINFOCITOS BLINFOCITOS B



Deleción clonalAnergia clonal

Ignorancia inmunológicaCélulas T reguladoras




GENERACIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LINFOCITOS T

HLA-IIpéptido

TCR

CD4

CD8

TIMOCITO CD4+/CD8+

CÉLULA EPITELIAL

TÍMICA

APOPTOSIS

A u s e n

c i a

d e

s e l e

c c

i ó n

p o s

i t i v

a

S e

l e c

c i ó

n

p o s i

t i v

a

S e l e

c c i ó

n

n e

g a t

i v a

TCR

HLA-IIpéptido

CD4

CÉLULA EPITELIAL TÍMICA

TIMOCITOCD4+/CD8+

CD8TIMOCITOCD4+/CD8lo

TCR

CD4 TIMOCITO

CD4+/CD8-

TCRHLA-Ipéptido

CD8TIMOCITO

CD8+/CD4-

CPA TÍMICA

APOPTOSIS

Interacción de BAJAafinidad/avidez

Interacción de ALTAafinidad/avidez



Mecanismos de inducciMecanismos de induccióón de tolerancia Tn de tolerancia T

perifperiféérica:rica:DELECIDELECIÓÓN ON O ELIMINACIELIMINACIÓÓNN CLONAL TCLONAL T

RESPUESTA TNORMAL

DELECIONCLONAL T

Célula T activada

CD80 CD28

TCR

HLA-IIpéptido

CD4

CPA

CD80 CD28

TCR

HLA-IIpéptido

CD4

Ligando de Fas Fas

Apoptosis

CPA

Célula T

Célula T

AutoAg presente en altas concentracioens



Mecanismos de inducciMecanismos de induccióón de tolerancia T perifn de tolerancia T periféérica:rica:

DELECIDELECIÓÓN O ELIMINACIN O ELIMINACIÓÓN CLONAL TN CLONAL T

La uniLa unióón den de FasLFasL (CD178) a(CD178) a FasFas (CD95) inicia el proceso de(CD95) inicia el proceso de apoptosisapoptosis de la cde la céélula que expresalula que expresa FasFas

LINFOCITO T AUTORREACTIVOLINFOCITO T AUTORREACTIVO



Muerte celular inducida por activaciMuerte celular inducida por activacióón (v n (v í í aa FasFas--FasLFasL))

PREVIENE LA ACTIVACI PREVIENE LA ACTIVACI Ó Ó N INCONTROLADA DEN INCONTROLADA DELOS LINFOCITOS POR ANT LOS LINFOCITOS POR ANT Í Í GENOS PROPIOSGENOS PROPIOS

ABUNDANTES Y PERSISTENTES ABUNDANTES Y PERSISTENTES

No representa un mecanismo especNo representa un mecanismo especí í fico de generacifico de generacióón den detoleranciatolerancia

Refleja un fenRefleja un fenóómeno, consecuencia de un estado de estimulacimeno, consecuencia de un estado de estimulacióónncrcróónica de las cnica de las céélulas T tras su diferenciacilulas T tras su diferenciacióón:n:

Infecciones bacterianas crInfecciones bacterianas cróónicasnicasVIHVIH

→ ↑ CD178 en macrCD178 en macróófagosfagos→ apoptosis capoptosis céélulas Tlulas T

¿¿Escape de las cEscape de las céélulas tumorales a la respuesta del SI?lulas tumorales a la respuesta del SI?

MecanismosMecanismos de induccide induccióón de tolerancia Tn de tolerancia T

perifperiféérica:rica:DELECIDELECIÓÓN O ELIMINACIN O ELIMINACIÓÓN CLONAL TN CLONAL T










Deleción clonalAnergia clonalIgnorancia inmunológicaCélulas T reguladoras




RESPUESTA TNORMAL

Célula T activada

CD80 CD28

TCR

HLA-IIpéptido

CD4

CPA

ANERGIACLONAL T

CD28

TCR

HLA-IIpéptido

CD4

CPA

Célula T anérgica


ANERGIA CLONAL TANERGIA CLONAL T

Célula T

Célula T



Linfocito TLinfocito T

AUTORREACTIVOAUTORREACTIVO

CCÉÉLULA DENDRLULA DENDRÍÍTICA TISULARTICA TISULAR

CCÉÉLULA TLULA T TOLERANCIATOLERANCIA





1.1.-- AusenciaAusencia de actividadde actividad coestimuladoracoestimuladora de lasde lasccéélulas que presentan protelulas que presentan proteí í nas especnas especí í ficas deficas detejidotejido

2.2.-- Tolerancia de las cTolerancia de las céélulas T CD8+:lulas T CD8+: ausencia deausencia de

ayudaayuda por parte de los linfocitos T CD4+por parte de los linfocitos T CD4+

CUESTIONES NO ACLARADASCUESTIONES NO ACLARADAS

¿Por qué no se eliminan del repertorio de linfocitos T?

¿Vuelven a formar parte del pool de linfocitos inmunocompetentes?





RESPUESTA TNORMAL

Célula T activada

CD80 CD28

TCR

HLA-IIpéptido

CD4

CPA

IGNORANCIAINMUNOLOGICA

CD80

HLA-IIpéptido

CPA

CD28

TCR

CD4

BarreraAnatómico/funcional

Célula T noactivada


IGNORANCIA INMUNOLIGNORANCIA INMUNOLÓÓGICAGICA

Célula T



A.- Separación física:

* Integridad del sistema linfoide* Órganos inmunoprivilegiados (SNC, globo ocular,

testículo)

B.- Concentración extremadamente baja de antígeno

CONTRAPARTIDA

Patógenos con tropismo exclusivo por tejidosperiféricos ( papilomavirus )Niveles muy bajos de antígenos extraños

↓

¡PUEDEN SER IGNORADOS POR EL SI!


IGNORANCIA INMUNOLIGNORANCIA INMUNOLÓÓGICAGICA



RESPUESTA TNORMAL

Célula T activada

CD80 CD28

TCR

HLA-II

péptido CD4

CPA

CD80 CD28

TCR

HLA-IIpéptido

CD4

CPA

Célula TreguladoraIL10

TGF-

Noactivación

CD80 CD152

TCR

HLA-II

péptidoCD4

CPA

Célula Treguladora

CD28

TCR

CD4

No activación

Cels. T CD4+reguladoras tipo I(Tr1) PERIFERIA

Cels. T reguladorasCD4+/CD25+/Foxp3+TIMO C

E L U L A S

T R

E G U L A D O R A S

Mecanismos de inducciMecanismos de induccióón de tolerancia T perifn de tolerancia T periféérica:rica:CCÉÉLULAS T REGULADORASLULAS T REGULADORAS

Célula T

Célula T



** SELECCISELECCIÓÓN NEGATIVAN NEGATIVA::

-- [[autoantautoantí í genogeno]]↑↑↑ (p.e.(p.e. AgAg multivalente)multivalente) APOPTOSISAPOPTOSIS

-- [[autoantautoantí í genogeno]] bajasbajas ANERGIAANERGIA

** EDICIEDICIÓÓN DEL RECEPTORN DEL RECEPTOR:: reordenamientos secundariosreordenamientos secundarios

Se reemplaza el receptorSe reemplaza el receptor autorreactivo autorreactivo por otro, producto de un por otro, producto de un

reordenamiento posterior reordenamiento posterior

Mecanismos de inducciMecanismos de induccióón den de

tolerancia central de las ctolerancia central de las céélulas Blulas BM M é é duladula ó ó sea sea



Apoptosis

DELECIDELECIÓÓN CLONALN CLONAL MIGRA A LA PERIFERIA MIGRA A LA PERIFERIA

μ

+μ

+μ

+

IgM IgM IgM

μ

bajo

normal

IgDCCéélula Blula B ananéérgicargica

μ

+

+

IgDCélula B madura

IgM

Molécula propiamultivalente

Molécula propia soluble No reacción a lo propio

Tolerancia B central: Selección negativa de las células B en la médula ósea



** SELECCISELECCIÓÓN NEGATIVAN NEGATIVA::

-- [[autoantautoantí í genogeno]]↑↑↑ (p.e.(p.e. AgAg multivalente)multivalente) APOPTOSISAPOPTOSIS

-- [[autoantautoantí í genogeno]] bajasbajas ANERGIAANERGIA

** EDICIEDICIÓÓN DEL RECEPTORN DEL RECEPTOR:: reordenamientos secundariosreordenamientos secundarios

Se reemplaza el receptorSe reemplaza el receptor autorreactivo autorreactivo por otro, producto de un por otro, producto de unreordenamiento posterior reordenamiento posterior


tolerancia central de las ctolerancia central de las céélulas Blulas BM M é é duladula ó ó sea sea




tolerancia central de las ctolerancia central de las céélulas Blulas BEDICI EDICI Ó Ó N DEL RECEPTOR N DEL RECEPTOR

Edición del receptor en el locus de la cadena pesada de la I



ParaPara AgAg comunes:comunes: Falta de ayuda de los linfocitos T CD4+ Falta de ayuda de los linfocitos T CD4+

--En OLS:En OLS: APOPTOSISAPOPTOSIS in situ in situ en la zona Ten la zona T

--ANERGIA tras exposiciANERGIA tras exposicióón an a AgAg solublessolubles→

** ParaPara AgAg TT--independientesindependientes → ¿¿APOPTOSIS?APOPTOSIS?


tolerancia periftolerancia perif

éérica de las crica de las c

éélulas B:lulas B:

DELECIDELECIÓÓN Y ANERGIA CLONAL BN Y ANERGIA CLONAL B

DELECIDELECIÓÓNN(apoptosis)(apoptosis)



RESULTADO DE LARESULTADO DE LA RUPTURARUPTURADE LOS MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIADE LOS MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA

AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD

Clones deClones delinfocitoslinfocitos

autorreactivosautorreactivos(Th)(Th)

REQUISITOSREQUISITOS

ACTIVACIACTIVACIÓÓNNFACTORES AMBIENTALES: INFECCIONESFACTORES AMBIENTALES: INFECCIONES

PREDISPOSICIPREDISPOSICIÓÓN GENN GENÉÉTICATICA



Factores que promueven activaciFactores que promueven activacióón de clones den de clones delinfocitoslinfocitos autorreactivosautorreactivos:: INFECCIONESINFECCIONES

MIMETISMO MOLECULARMIMETISMO MOLECULAR

Nucleoproteína(NP) de VCML

Promotor deinsulina derata

Se produce un gen hSe produce un gen hí í brido de labrido de laNP del virus de laNP del virus de la coriomeningitis coriomeningitis

linfoc linfoc í í tica tica

GeneraciGeneracióón de ratonesn de ratonestransgtransgéénicos quenicos que

expresan NPexpresan NP

Las cLas céélulas T CD8+lulas T CD8+especespecí í ficas de NP se activanficas de NP se activan

por infeccipor infeccióón con VCMLn con VCML

PPÁÁNCREASNCREAS

La NP se expresa solo en lasLa NP se expresa solo en lasccéélulas beta pancrelulas beta pancreááticas y noticas y noprovoca respuesta de cprovoca respuesta de céélulas Tlulas T

Las cLas céélulas Tlulas T

CD8+CD8+activadas seactivadas seinfiltran eninfiltran enlos islotes ylos islotes ydestruyen adestruyen alas clas céélulaslulasbeta NP+beta NP+

→

DIABETESDIABETES



Factores ambientales que promueven activaciFactores ambientales que promueven activacióónnde clones de linfocitosde clones de linfocitos autorreactivosautorreactivos::

INFECCIONESINFECCIONES

OftalmOftalmí í aasimpsimpááticatica

¿¿ArtritisArtritisreumatoide?reumatoide?

¿¿NefritisNefritisintersticial?intersticial?

Adyuvantes enAdyuvantes enla EAEla EAE

Fiebre reumFiebre reumááticatica¿¿Diabetes?Diabetes? ¿¿EM?EM?

LiberaciLiberacióón den deautoAgautoAg;;

activaciactivacióón den de

ccéélulas nolulas notolerizadastolerizadas

ActivaciActivacióónnpoliclonalpoliclonal dede

ccéélulas Tlulas Tautorreactivasautorreactivas

El patEl patóógeno actgeno actúúaacomocomo haptenohaptenopara permitirpara permitir

respuestas contrarespuestas contralo propiolo propio

InducciInduccióón den deactividadactividad

coestimuladoracoestimuladora enenlas CPAlas CPA

ProducciProduccióón den de AcAco co céélulas T conlulas T con

reactividadreactividadcruzadacruzada

Ruptura de laRuptura de labarrerabarrera

celular ocelular otisulartisularSuperantSuperantí í genosgenos

UniUnióón deln delpatpatóógeno ageno a

proteproteí í na/sna/spropia/spropia/s

InfecciInfeccióónn

intercurrenteintercurrente

MimetismoMimetismo

molecularmolecular M e c a n i s m o

M e c a n i s m o

E f e c t o

E

f e c t o

E J E M P L O

E J E M P L O

Proteína propia



44--5533DR5DR5Tiroiditis deTiroiditis de HashimotoHashimoto

~~111414DR4DR4PPéénfigo vulgarnfigo vulgar

3344DR4DR4Artritis reumatoideArtritis reumatoide~~112525

DR3/DR4DR3/DR4heterozigheterozigóóticoticoDMIDDMID

1010--202066DR3DR3LESLES

~~1133DR3DR3MiasteniaMiastenia gravisgravis 44--55

44

DR3DR3Enfermedad de GravesEnfermedad de Graves

101055DR2DR2Esclerosis mEsclerosis múúltipleltiple

~~111616DR2DR2SSí í ndrome dendrome de GoodpastureGoodpasture <0,5<0,5

1010

B27B27UveitisUveitis anterior agudaanterior aguda

0,30,38787B27B27EspondilitisEspondilitis anquilosanteanquilosante

SEXO ( SEXO ( M:V M:V ) )

ASOCIACIASOCIACIÓÓN ENTRE ALELO HLA Y SEXO Y SUSCEPTIBILIDAD AN ENTRE ALELO HLA Y SEXO Y SUSCEPTIBILIDAD APADECER ENFERMEDADES AUTOINMUNESPADECER ENFERMEDADES AUTOINMUNES

RIESGO RELATIVO RIESGO RELATIVO ALELO HLA ALELO HLA

LES: Lupus Eritematoso Sistémico; DMID: Diabetes Mellitus Insulín-Dependiente

Ó



Asociada a mayorAsociada a mayorsusceptibilidad desusceptibilidad depadecer DMIDpadecer DMID

No asociada a mayorNo asociada a mayorsusceptibilidad desusceptibilidad depadecer DMIDpadecer DMID

La posiciLa posicióón 57 de lan 57 de lacadenacadena DQDQ

afectaafectaa la susceptibilidada la susceptibilidadde padecer DMIDde padecer DMID ControlesControles

sanossanosDMIDDMID

Estudios poblacionalesEstudios poblacionales

ASOCIACIASOCIACIÓÓN ENTRE ALELO HLA Y SUSCEPTIBILIDAD A PADECERN ENTRE ALELO HLA Y SUSCEPTIBILIDAD A PADECERENFERMEDADES AUTOINMUNES: modelo de la DMIDENFERMEDADES AUTOINMUNES: modelo de la DMID

Estudios familiaresEstudios familiares



CLASIFICACICLASIFICACIÓÓN DE LAS ENFERMEDADESN DE LAS ENFERMEDADES

AUTOINMUNES DE ACUERDO ALAUTOINMUNES DE ACUERDO ALMECANISMO DE LESIMECANISMO DE LESIÓÓN TISULARN TISULAR(Clasificaci(Clasificacióónn inmunopatoginmunopatogéénicanica))

1.1.-- MEDIADAS PORMEDIADAS POR ANTICUERPOSANTICUERPOS (Reacciones(Reacciones Tipo IITipo II))

AcAc contracontra autoAgautoAg de la superficie celular o de la matrizde la superficie celular o de la matriz

extracelularextracelular

2.2.-- MEDIADAS PORMEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOSINMUNOCOMPLEJOS (Reacciones(Reacciones TipoTipoIIIIII))

3.3.-- MEDIADAS PORMEDIADAS POR CCÉÉLULAS TLULAS T (Reacciones(Reacciones Tipo IVTipo IV))



ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADASENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS

POR ANTICUERPOS (TIPO II)POR ANTICUERPOS (TIPO II)

CardiopatCardiopatí í a, artritisa, artritisVVáálvulas cardlvulas cardí í acasacasFiebre reumFiebre reumááticatica

VesVesí í culas cutculas cutááneasneasCadherinaCadherinaepidepidéérmicarmicaPPéénfigo vulgarnfigo vulgar

Fatiga muscularFatiga muscular

Receptor deReceptor de

acetilcolinaacetilcolinaMiasteniaMiastenia gravisgravis

HipertiroidismoHipertiroidismoReceptor de TSHReceptor de TSHEnfermedad de GravesEnfermedad de Graves

GlomerulonefritisGlomerulonefritisHemorragia pulmonarHemorragia pulmonar

ColColáágeno IV de lageno IV de lamembrana basalmembrana basalSSí í ndrome dendrome de GoodpastureGoodpasture

TrombopeniaTrombopeniaIntegrinaIntegrina plaquetariaplaquetaria((CD41aCD41a))

PPúúrpurarpura tromboptrombopéénicanicaautoinmuneautoinmune

AnemiaAnemiaAgAg eritrocitarioseritrocitarios

(Rh)(Rh)Anemia hemolAnemia hemolí í tica autoinmunetica autoinmune

CONSECUENCIA CONSECUENCIA AUTOANT AUTOANT Í Í GENO GENO




POR ANTICUERPOS (TIPO II)POR ANTICUERPOS (TIPO II)Anemia hemolítica autoinmune

Fagocitosis ydestrucción Activación C ylisis

Enfermedad de Graves

Hipertiroidismo





POR ANTICUERPOS (TIPO II)POR ANTICUERPOS (TIPO II)ContracciContraccióón muscularn muscular

normalnormal

MiasteniaMiastenia gravisgravis

SSí í ndrome dendrome de GoodpastureGoodpasture




POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)

VasculitisVasculitis sistsistéémicamicaComplejos de FactorComplejos de Factor

ReumatoideReumatoide IgGIgG(con o sin(con o sin AgAg de VHC)de VHC)

CrioglobulinemiaCrioglobulinemia mixta esencialmixta esencial

VasculitisVasculitis,,glomerulonefritisglomerulonefritis,,

artritisartritis

DNA,DNA, histonashistonas,,ribosomasribosomas snRNPsnRNP,,

scRNPscRNPLupus eritematoso sistLupus eritematoso sistéémicomico


a) Glomérulo renal en un paciente con LES:el depósito de complejos inmunes produceun engrosamiento de la membrana basal

glomerular (M.O.). b) Al M.E. loscomplejos se ven como depósitos densos de

proteínas entre la membrana basalglomerular y las células epiteliales renales

bb



* Mecanismo mixto

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADASENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADASPOR CPOR CÉÉLULAS T (TIPO IV)LULAS T (TIPO IV)


DDééficitficitsensitivo y/o motorsensitivo y/o motor

ProteProteí í na bna báásica de lasica de la

mielina, protemielina, proteí í nanaproteolipproteolipí í dicadica,,glucoproteglucoproteí í nana de mielinade mielina

dede oligodendrocitooligodendrocito

Esclerosis mEsclerosis múúltiple,ltiple,

encefalomielitisencefalomielitisautoinmune experimentalautoinmune experimental(EAE)(EAE)

Artritis yArtritis ydestruccidestruccióónnarticulararticular

AntAntí í genogenodesconocido de ladesconocido de lasinovial articularsinovial articular

Artritis reumatoide*Artritis reumatoide*

DestrucciDestruccióón de cn de céélulaslulasdel pdel pááncreasncreas

→ ↓

insulinainsulina

AntAntí í geno de cgeno de céélulaslulasdel pdel pááncreasncreas

DiabetesDiabetes mellitusmellitusinsulinsulí í nn--dependientedependiente(DMID)(DMID)





POR CPOR C

ÉÉLULAS T (TIPO IV)LULAS T (TIPO IV)

GlucagGlucagóónn InsulinInsulinaa

SomatostatinSomatostatinaa

ISLOTES DE LANGERHANSISLOTES DE LANGERHANSDEL PDEL PÁÁNCREASNCREAS DMIDDMID

EAEEAE

ParParáálisislisis ParParáálisislisis

EAE Ratónnormal

CLASIFICACICLASIFICACIÓÓN DE LASN DE LAS



CLASIFICACICLASIFICACIÓÓN DE LASN DE LASENFERMEDADES AUTOINMUNESENFERMEDADES AUTOINMUNES

DE ACUERDO A LA LOCALIZACIDE ACUERDO A LA LOCALIZACIÓÓN DELN DELAUTOANTAUTOANTÍÍGENOGENO

ÓÓRGANORGANO--ESPECESPECÍÍFICAS:FICAS:Sistema endocrino:Sistema endocrino:

Tiroiditis de HashimotoEnf. Graves

Enf. AddisonDMIDOrquitis autoinmune

Sist. neuromuscular:Sist. neuromuscular:Miastenia gravisEsclerosis múltiple

Piel:Piel:Pénfigo vulgarPenfigoide

Sist. hematopoySist. hematopoyéético:tico:

Anemia hemolíticaautoinmune

Púrpura trombopénica AINeutropenia idiopáticaAnemia perniciosa

NONO ÓÓRGANORGANO--ESPECESPECÍÍFICAS:FICAS:Lupus eritematoso sistémicoArtritis reumatoideDermatomiositisEsclerodermia



TRATAMIENTO DE LAS

ENFERMEDADES AUTOINMUNESIDEAL:IDEAL:

EliminaciEliminacióónn selectiva selectiva de los clones dede los clones delinfocitoslinfocitos autorreactivosautorreactivos oo

inducciinduccióón den de tolerancia ant tolerancia ant í í geno geno --espec espec í í fica fica

REALIDAD ACTUAL:REALIDAD ACTUAL:Supresi Supresi ó ó n inespec n inespec í í fica del sistema inmune fica del sistema inmune

-- FFáármacos inmunosupresores: CMF, AZTrmacos inmunosupresores: CMF, AZT-- Antiinflamatorios:Antiinflamatorios: AINEsAINEs, corticoides, corticoides-- InhibiciInhibicióón de las cn de las céélulas T activadas:lulas T activadas: CyACyA

TratamientoTratamiento “ “ sintom sintom á á tico tico ” ”



TercerTercer CursoCurso

InmunologInmunologí í aaTemaTema 19 (I).19 (I). AutoinmunidadAutoinmunidad

www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm

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